治疗和预防病毒感染相关的神经系统并发症的新的化合物的制作方法

本发明涉及一种式(i)的化合物:以及式(i)化合物的代谢物、包含式(i)化合物或其代谢物的药物组合物和/或瓶尔小草，用于治疗、预防和/或减轻病毒感染相关的神经系统并发症。本发明的化合物、代谢物、药物组合物和瓶尔小草特别适用于治疗、预防和/或减轻由sars-cov-2引起的病毒感染性疾病相关的神经系统并发症状。

背景技术：

1、神经系统疾病的发病与病毒感染有关，病毒感染可能会引起神经系统症状或导致引发这些病理症状的免疫反应。目前，这种关系主要基于感染的流行病学数据和神经系统疾病患者的血清流行率。包括癫痫发作、癫痫状态、脑炎、重症神经肌病、急性播散性脑脊髓炎、急性坏死性脑炎、吉兰-巴雷综合征、横贯性脊髓炎和急性弛缓性脊髓炎在内的神经系统表现均与严重的病毒性呼吸道感染有关。

2、尤其值得关注的是由sars-cov-2病毒引起的病毒感染性疾病，它正在引发一场全球性的医疗紧急事件，每天都有大量的人因此而丧生。虽然由sars-cov-2病毒引起的2019年冠状病毒病(covid-19)的主要并发症是呼吸衰竭，但也有相当多的患者出现神经系统症状的报道，这些症状既影响外周神经系统，也影响中枢神经系统。据推测，从长远来看，sars-cov-2感染会导致幸存者包括大脑在内的一系列组织加速老化。据推测，sars-cov-2感染对中枢神经系统造成的慢性和长期后果应受到密切监测，在大流行结束后也是如此。值得注意的是，除sars-cov-2病毒外，其他几种病毒也与阿尔茨海默氏症、帕金森氏症和多发性硬化症等重大脑部疾病有关。

3、迄今为止，还没有治疗、预防和/或减轻病毒感染性疾病(尤其是由sars-cov-2引起的病毒感染性疾病)相关的神经系统并发症症状的疗法。

技术实现思路

1、本发明要解决的一个客观技术问题是提供用于治疗病毒感染性疾病相关的神经系统并发症的新的化合物，特别是在病毒感染性疾病是由sars-cov-2引起的情况下。

2、本文提出的实施方案和权利要求书的特征解决了客观存在的技术问题。

3、本发明者惊奇地发现，在冠状病毒感染的小鼠模型中，与使用载体治疗相比，使用式(i)化合物治疗可改善临床评分，并减少动物体重下降(详见例1和图1)。式(i)化合物还进一步显示出令人惊讶的能力，能够挽救n-亚硝基-n-甲基脲诱导的小鼠模型中神经细胞的损失(例2，图2)。本发明者还进一步将式(i)化合物的处理与诱导神经元细胞中神经球蛋白表达的增加联系起来，这被认为是一个意想不到的结果(实施例4，图4)。值得注意的是，式(i)化合物可以调节受试者神经元细胞中神经球蛋白的表达，这一出乎意料的观察结果允许使用式(i)化合物以治疗、预防和/或减轻本发明所包含的病毒感染疾病的神经系统并发症状。

4、本发明概括为以下几个实施例。

5、在第一个实施方案中，本发明涉及一种式(i)的化合物

6、

7、其中r1、r2和r3独立选自h或-c(o)-c14-烷基，但r1、r2和r3中至少有一个是-c(o)-c14-烷基，用于治疗、预防和/或减轻病毒感染疾病的神经系统并发症状。

8、在一个特定的实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r1、r2或r3是-c(o)-c14-烷基。

9、在另一个特定的实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r1、r2和r3中的任意两个是-c(o)-c14-烷基。

10、在另一个特定的实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r1、r2和r3是-c(o)-c14-烷基。

11、在另一个特定的实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中化合物中是十五烷酸甘油三酯。

12、在另一个实施方案中，本发明涉及式(i)化合物的代谢物，其中代谢物为ho-c(o)-c14-烷基或其药学上可接受的盐，用于治疗、预防和/或减轻病毒感染疾病的神经系统并发症状。

13、在另一个实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，该药物组合物包含式(i)化合物或式(i)化合物的代谢产物和药学上可接受的载体，用于治疗、预防和/或减轻病毒感染疾病的神经系统并发症状。

14、在另一个实施方案中，本发明还涉及瓶尔小草用于治疗、预防和/或减轻病毒感染疾病的神经系统并发症状。

15、在一个特定的实施方案中，本发明涉及用于本发明的化合物、用于本发明的代谢物、用于本发明的药物组合物或用于本发明的瓶尔小草，其中病毒感染疾病是由sars-cov-2、sars-cov-1、mers、流感病毒、人类免疫缺陷病毒(hiv)、水痘-带状疱疹病毒(vzv)、单纯疱疹病毒(hsv)、脊髓灰质炎病毒、epstein-barr病毒(ebv)、巨细胞病毒(cmv)、日本脑炎病毒、委内瑞拉马脑炎病毒、加利福尼亚脑炎病毒、或寨卡病毒引起。

16、在另一个特定的实施方案中，本发明涉及用于本发明的化合物、用于本发明的代谢物、用于本发明的药物组合物或用于本发明的瓶尔小草，其中病毒感染疾病是由sars-cov-2、sars-cov-1或mers引起的。

17、在另一个特定的实施方案中，本发明又涉及本发明的化合物、本发明的代谢物、本发明的药物组合物或本发明的瓶尔小草，其中病毒感染疾病是由sars-cov-2引起的。

18、在另一个特定的实施方案中，本发明涉及本发明的化合物、本发明的代谢物、本发明的药物组合物或本发明的瓶尔小草，其中病毒感染疾病的神经并发症是中枢神经系统，特别是脑干的损伤。

19、在另一个特定的实施方案中，本发明涉及本发明的化合物、本发明的代谢物、本发明的药物组合物或本发明的瓶尔小草，其中中枢神经系统，特别是脑干受损的症状是呼吸困难和/或心跳困难。

20、在另一个特定的实施方案中，本发明涉及本发明的化合物、本发明的代谢物、本发明的药物组合物或本发明的瓶尔小草，其中病毒感染疾病的神经并发症包括外周神经系统的损伤。

21、在另一个特定的实施方案中，本发明涉及本发明的化合物、本发明的代谢物、本发明的药物组合物或本发明的瓶尔小草，其中外周神经系统损伤的症状是肌肉无力、味觉和/或嗅觉丧失、肢体疼痛和/或乏力。

22、在另一个特定的实施方案中，本发明又涉及本发明的化合物、本发明的代谢物、本发明的药物组合物或本发明的瓶尔小草，其中病毒感染性疾病的神经系统并发症的症状是头痛和/或癫痫发作。

23、在另一个特定的实施方案中，本发明又涉及本发明的化合物、本发明的代谢物、本发明的药物组合物或本发明的瓶尔小草，其中预防病毒感染疾病的神经系统并发症就是预防神经退行性疾病如阿尔茨海默病或帕金森病的发病。

24、在另一个特定的实施方案中，本发明又涉及本发明的化合物、本发明的代谢物、本发明的药物组合物或本发明的瓶尔小草，其中预防病毒感染疾病的神经系统并发症构成了预防心肺功能衰竭。

25、在另一个特定的实施方案中，本发明涉及本发明的化合物、本发明的代谢物、本发明的药物组合物或本发明的瓶尔小草，其中病毒感染疾病的神经系统并发症包括血管周围脑炎、间质性脑炎、神经细胞缺失和/或轴突变性。

26、在另一个特定的实施方案中，本发明涉及用于本发明的化合物、用于本发明的代谢物、用于本发明的药物组合物或用于本发明的瓶尔小草，其中式(i)化合物在给受试者施用后可上调神经球蛋白的表达，优选在神经元细胞中。

27、在另一个特定的实施方案中，本发明又涉及本发明的化合物、本发明的代谢物、本发明的药物组合物或本发明的瓶尔小草，其中神经球蛋白的上调表达可抑制神经元细胞的凋亡。

28、在另一个特定的实施方案中，本发明涉及本发明的化合物、本发明的代谢物、本发明的药物组合物或本发明的瓶尔小草，其中式(i)化合物的用量为1毫克/天至1000毫克/天。