柠檬酸铁的儿科调配物的制作方法

背景技术：

1、柠檬酸铁可对各种疾病和病症具有治疗效益，包括控制磷酸盐代谢和预防患者的代谢性酸中毒，以及治疗或预防铁质缺乏和/或贫血。例如，柠檬酸铁化合物可向患有肾脏疾病或肾衰竭的患者施用，包括用于治疗或预防诸如高磷血症、铁质缺乏和/或贫血的病症。然而，在开发适合儿童群体例如年龄≤约18岁(例如，约6-18岁)的对象的调配物中，出现相当大的挑战(例如，由于金属味导致的适口性问题，以及可能的牙齿染色)。因此，目前仍有对适用于儿童患者的柠檬酸铁调配物的未满足需求。

技术实现思路

1、部分而言，本发明提供含柠檬酸铁的医药组成物(例如，固体口服剂型，诸如片剂)，其可向有需要对象施用。具体地，本文所述的医药组成物可施用≤约18岁(例如，约6-18岁)的对象。

2、例如，本文描述含柠檬酸铁的医药组成物(例如固体口服剂型)，其包含颗粒内组分(例如，柠檬酸铁、粘结剂、崩解剂、填充剂或润滑剂)和颗粒外组分(例如，助滑剂或润滑剂)。还提供将其用于治疗和/或预防疾病或病症的方法及其制备方法。

3、具体地，本文所述的医药组成物可向有需要对象施用(例如用于预防或治疗高磷血症或用于治疗缺铁性贫血)。例如，所描述的医药组成物可向≤约18岁的对象施用。

4、示例性含柠檬酸铁的医药组成物及示例性方法描述于本文中。

5、在一方面中，本发明提供一种以固体口服剂型调配的医药组成物，包含：

6、颗粒内组分，包含：

7、以约60-80重量％的量存在的柠檬酸铁；

8、以约1-10重量％的总量存在的一种或多种粘结剂；

9、以约1-5重量％的总量存在的一种或多种崩解剂；

10、以约10-30重量％的总量存在的一种或多种填充剂；以及

11、以约0.1-2重量％的总量存在的一种或多种润滑剂；

12、以及

13、颗粒外组分，包含

14、以约0.1-2重量％的总量存在的一种或多种助滑剂；以及

15、以约0.1-2重量％的总量存在的一种或多种润滑剂；

16、其中该重量％基于该片剂的总重量来确定。

17、在实施方式中，该颗粒内组分的一种或多种粘结剂以总量约3-10、3-9、3-8、3-7、3-6、3-5、4-10、4-9、4-8、4-7或4-6重量％的量存在。

18、在实施方式中，该颗粒内组分的一种或多种粘结剂选自由以下组成的组：羟丙基纤维素(hpc)、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、海藻酸钠、海藻酸、瓜尔胶、阿拉伯胶、黄原胶、卡波酚(carbolpol)、纤维素胶(羧甲基纤维素)、乙基纤维素、麦芽糖糊精、pvp/va、聚维酮、微晶纤维素、淀粉(部分或完全预糊化淀粉)、甲基纤维素和共聚维酮。

19、在实施方式中，颗粒内组分包含粘结剂，其为共聚维酮。

20、在实施方式中，颗粒内组分包含粘结剂，其为羟丙基甲基纤维素(hpmc)。

21、在实施方式中，该颗粒内组分的该一种或多种崩解剂以总量约1-2、2-3、3-4或4-5重量％的量存在。

22、在实施方式中，该颗粒内组分的该一种或多种崩解剂选自由以下组成的组：交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、淀粉和微晶纤维素。

23、在实施方式中，该颗粒内组分的该一种或多种填充剂以总量约10-25、10-20、15-25、15-30、20-30或20-25重量％的量存在。

24、在实施方式中，该颗粒内组分的该一种或多种填充剂选自：微晶纤维素、淀粉、部分预糊化淀粉、山梨糖醇粉末、甘露醇粉末、乳糖、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、麦芽糖糊精、高浓度葡萄糖浆、以及单醣和无水右旋糖。

25、在实施方式中，该颗粒内组分的该一种或多种润滑剂以约0.1-1重量％的总量存在；以及/或者该颗粒外组分的该一种或多种润滑剂以约0.1-1重量％的总量存在。

26、在实施方式中，该颗粒内和/或颗粒外组分的该一种或多种润滑剂选自由以下组成的组：硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、滑石粉、矿物油、白胺酸和泊洛沙姆(poloxamer)。

27、在实施方式中，该颗粒内和/或颗粒外组分包含润滑剂，其为硬脂酸镁。

28、在实施方式中，该颗粒内组分和颗粒外组分包含润滑剂，其为硬脂酸钙。

29、在实施方式中，该颗粒外组分的该一种或多种助滑剂以约0.1-1重量％的总量存在。

30、在实施方式中，该颗粒外组分的该一种或多种助滑剂选自由以下组成的组：亲水性熏制二氧化硅、胶体二氧化硅、淀粉、滑石粉和硬脂酸镁。

31、在实施方式中，该颗粒外组分包含助滑剂，其为亲水性熏制二氧化硅。

32、在实施方式中，该颗粒外组分包含助滑剂，其为胶体二氧化硅。

33、在另一方面中，本发明提供一种医药组成物，包含：

34、颗粒内组分，包含：

35、以约60-80重量％的量存在的柠檬酸铁；

36、两种或更多种赋形剂，选自由以下组成的组：共聚维酮、微晶纤维素和交联聚维酮，其中该赋形剂以总量约20-35重量％的量存在；以及

37、含量约0.1-2重量％的硬脂酸镁或硬脂酸钙；

38、以及

39、颗粒外组分，包含

40、含量约0.1-2重量％的亲水性熏制二氧化硅或胶体二氧化硅；以及

41、含量约0.1-2重量％的硬脂酸镁或硬脂酸钙；

42、其中该重量％基于该片剂的总重量来确定。

43、在实施方式中，颗粒内组分包含共聚维酮、微晶纤维素和交联聚维酮。

44、在实施方式中，柠檬酸铁以约60-75、65-80、65-75、70-80或70-75重量％的量存在。

45、在实施方式中，柠檬酸铁以约65-75或70-75重量％的量存在。

46、在实施方式中，医药组成物包含约100-1000mg柠檬酸铁。

47、在实施方式中，医药组成物包含约100-900、100-800、100-700、100-600、100-500、100-400、100-300、100-200、200-900、200-800、200-700、200-600、200-500、200-400、200-300、300-900、400-800、400-700、400-600、400-500、500-900、500-800、500-700、或500-600mg的柠檬酸铁。

48、在实施方式中，医药组成物包含约100-500、200-500或300-500mg柠檬酸铁，或约50、100、150、200、250、300、350、400、450或500mg柠檬酸铁。

49、在实施方式中，医药组成物包含约250mg柠檬酸铁。

50、在实施方式中，医药组成物调配为片剂。

51、在实施方式中，片剂进一步包含包衣。

52、在实施方式中，包衣包含作为粘结剂的羟丙基甲基纤维素(hpmc)。

53、在实施方式中，包衣为purple。

54、在实施方式中，包衣不包含作为粘结剂的聚乙烯醇(pva)或聚乙烯吡咯烷酮(pvp)。在实施方式中，片剂包含：

55、颗粒内组分，包含：

56、约67-75重量％的量的柠檬酸铁；

57、约3-8重量％的量的粘结剂；

58、约15-25重量％的量的填充剂；

59、约1-3重量％的量的崩解剂；以及

60、约0.1-0.5重量％的量的润滑剂；

61、以及

62、颗粒外组分，包含

63、约0.1-0.5重量％的总量的一种或多种助滑剂；以及

64、约0.3-0.8重量％的总量的一种或多种润滑剂；以及

65、约1-5重量％的量的任选的包衣，其中该包衣包含非聚乙烯醇粘结剂；并且其中该重量％基于该片剂的总重量来确定。

66、在实施方式中，片剂包含：

67、颗粒内组分，包含：

68、约67-75重量％的量的柠檬酸铁；

69、约3-8重量％的量的共聚维酮；

70、约15-25重量％的量的微晶纤维素；

71、约1-3重量％的量的交联聚维酮；以及

72、含量为约0.1-0.5重量％的硬脂酸镁；

73、以及

74、颗粒外组分，包含

75、约0.1-0.5重量％的总量的胶体二氧化硅；以及

76、约0.3-0.8重量％的总量的硬脂酸镁；以及

77、约1-5重量％的量的任选的包衣，其中该包衣包含非聚乙烯醇粘结剂；并且其中该重量％基于该片剂的总重量来确定。

78、在实施方式中，片剂包含：

79、颗粒内组分，包含：

80、约250mg(±10％或±5％)柠檬酸铁；

81、约17.9mg(±10％或±5％)共聚维酮；

82、约71.6mg(±10％或±5％)微晶纤维素；

83、约7.1mg(±10％或±5％)交联聚维酮；以及

84、约0.9mg(±10％或±5％)硬脂酸镁；

85、以及

86、颗粒外组分，包含

87、约0.7mg(±10％或±5％)胶体二氧化硅；以及

88、约1.8mg(±10％或±5％)硬脂酸镁；以及

89、约14.0g(±10％或±5％)的包衣，其中该包衣包含非聚乙烯醇粘结剂。

90、在实施方式中，片剂包衣包含作为粘结剂的羟丙基甲基纤维素(hpmc)。

91、在实施方式中，片剂包衣为purple。

92、在实施方式中，片剂经调配用于立即释放柠檬酸铁。

93、在实施方式中，片剂的总重量为约200-500mg、250-450mg或300-400mg。

94、在实施方式中，片剂的硬度为约10-20或12-18kp。

95、在实施方式中，片剂的脆度为≤约1％。

96、在实施方式中，片剂的崩解时间≤约20或15分钟。

97、在实施方式中，片剂具有大于5m2/g的bet比表面积。

98、在实施方式中，片剂具有大于10m2/g的bet比表面积。

99、在实施方式中，片剂具有大于20m2/g的bet比表面积。

100、在实施方式中，bet比表面积的范围自20m2/g至40m2/g、25m2/g至35m2/g、或25m2/g至30m2/g。

101、在实施方式中，医药组成物经调配用于以颗粒或粉末形式施用。

102、在另一方面中，本发明提供一种用于预防或治疗有需要对象的高磷血症的方法，包括向该对象施用有效量的柠檬酸铁，其中该对象为≤约18岁，并且其中该对象患有慢性肾病。

103、在实施方式中，对象正在接受透析。

104、在实施方式中，对象为约6至18岁。

105、在实施方式中，对象为约6至<18岁。

106、在实施方式中，对象接受基于体重的柠檬酸铁剂量。

107、在实施方式中，

108、约12至<20kg的对象接受初始每日剂量约1000mg的柠檬酸铁；

109、约20至<40kg的对象接受初始每日剂量约2000mg的柠檬酸铁；

110、约40至<60kg的对象接受初始每日剂量约3000mg的柠檬酸铁；或

111、约≥60kg的对象接受初始每日剂量约6000mg的柠檬酸铁。

112、在实施方式中，

113、约12至<20kg的对象接受最大每日剂量约1000mg的柠檬酸铁，其中该每日剂量视情况以约250mg或约1000mg的增量调整；

114、约20至<40kg的对象接受约5000mg的最大日剂量柠檬酸铁，其中该每日剂量视情况以约500mg或约2000mg的增量调整；

115、约40至<60kg的对象接受最大每日剂量约9000mg的柠檬酸铁，其中该每日剂量视情况以约1000mg或约3000mg的增量调整；或

116、约≥60kg的对象接受最大每日剂量约12000mg的柠檬酸铁，其中该每日剂量视情况以约1000mg或约6000mg的增量调整。

117、在另一方面中，本发明提供一种治疗有需要对象的缺铁性贫血的方法，包括向该对象施用有效量的柠檬酸铁，其中对象年龄≤约18岁，并且其中该对象患有慢性肾脏疾病。

118、在实施方式中，该对象并未正在接受透析。

119、在实施方式中，对象为约6至<18岁或约12至17岁。在实施方式中，对象为约6至<18岁。在实施方式中，对象为约12至17岁。

120、在实施方式中，对象接受基于体重的柠檬酸铁剂量。

121、在实施方式中，

122、约12至<40kg的对象接受初始每日剂量约750mg的柠檬酸铁；

123、约40至<60kg的对象接受初始每日剂量约1500mg的柠檬酸铁；或

124、约≥60kg的对象接受初始每日剂量约3000mg的柠檬酸铁。

125、在实施方式中，

126、约12至<40kg的对象接受最大每日剂量约2250mg的柠檬酸铁，其中该每日剂量视情况以增量约750mg调整；

127、约40至<60kg的对象接受最大每日剂量约4500mg的柠檬酸铁，其中该每日剂量视情况以增量约1500mg调整；或

128、约≥60kg的对象接受最大每日剂量约9000mg的柠檬酸铁，其中该每日剂量视情况以增量约3000mg调整。

129、在实施方式中，对象为约12至17岁和/或约≥40kg。

130、在实施方式中，柠檬酸铁以医药组成物形式施用。

131、在实施方式中，对象为约6-18岁或约12至17岁。

132、在实施方式中，该医药组成物以片剂施用。

133、在实施方式中，施用本文所述的医药组成物。

134、在实施方式中，本文提供制备如本文所述的医药调配物的方法，包括第一步骤：将颗粒内相的柠檬酸铁、该一种或多种粘结剂、该一种或多种填充剂、以及该一种或多种崩解剂掺合以形成第一预掺合物，并且其中这些组分在掺合之前视情况过筛。

135、在实施方式中，该方法包括将颗粒内相的该一种或多种润滑剂与该第一预掺合物掺合，以形成该第二预掺合物，其中该一种或多种润滑剂在掺合之前视情况过筛。

136、在实施方式中，该经掺合材料通过干法制粒工艺制粒，以形成具有适当粒径分布的颗粒。

137、在实施方式中，该方法包括第二步骤：将这些颗粒与该颗粒外组分的该一种或多种助滑剂和该一种或多种润滑剂掺合，以形成掺合物，视情况其中该一种或多种助滑剂和该一种或多种润滑剂在掺合之前过筛。

138、在实施方式中，该掺合物经压制以形成片剂。

139、在实施方式中，该压制片剂涂覆有由纤维素产物组成的适当包衣材料。

140、在实施方式中，片剂包含包衣，其中该包衣包含羟丙基甲基纤维素(hpmc)(例如，作为粘结剂)。