BAK激活剂、药物组合物和在治疗癌症中的用途

背景技术：

1、肺癌通常被分类为非小细胞肺癌或小细胞肺癌。非小细胞肺癌占肺癌的绝大多数。晚期小细胞肺癌和非小细胞肺癌癌症的护理标准包括放射和化疗。肺癌是一个全球性的健康问题。例如，在美国，死于肺癌的患者比死于前列腺癌、乳腺癌和结肠癌的患者加起来还要多。因此，有必要找到改进的治疗方法。

2、iyer等人报道了bak而非bax对细胞凋亡的强大自激活，强调bak是一个重要的治疗靶点。cell death and disease,2020,11:268。

3、kalirajan等人报道了恶嗪取代的9-苯胺基吖啶(9-anilinoacridine)衍生物及其抗氧化和抗癌活性的评价。european journal of medicinal chemistry,2012，56217-224。

4、gellerman等人报道了9-氨基吖啶衍生物作为癌症治疗的潜在候选物。wo 2011/0519550。

5、park等人报道了小分子bak激活剂用于癌症治疗的发现。theranostics,2021,11(17):8500-8516。

6、本文对参考文献的引用不是对现有技术的承认。

技术实现思路

1、本公开涉及bak的激活剂、药物组合物以及在治疗癌症中的用途。在某些实施方案中，本公开涉及治疗癌症的方法，包括施用有效量的bak激活剂，其为1-((2-((2-甲氧基吖啶-9-基)氨基)乙基)氨基)丙-2-醇(bka-073)、其衍生物、前药、酯或盐。在某些实施方案中，本公开涉及治疗癌症的方法，包括将有效量的如本文所公开的bak激活剂施用于有需要的人类受试者，任选地与其他化疗剂或治疗方法组合施用。

2、在某些实施方案中，所述受试者是人类患者。

3、在某些实施方案中，所述癌症是转移性癌、实体癌或血液癌。在某些实施方案中，所述受试者被诊断患有肺癌、小细胞肺癌或非小细胞肺癌(nsclc)。在某些实施方案中，所述受试者被诊断患有选自乳腺癌、结肠癌、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、胰腺癌(panc-1)和骨肉瘤的癌症。

4、在某些实施方案中，本文公开的bak激活剂与另外的化疗剂联合给药。在某些实施方案中，所述化疗剂是bcl-2抑制剂，例如维奈妥拉(venetoclax)、navitoclax、奥巴克拉(obatoclax)或sabutoclax。在某些实施方案中，所述化疗剂为顺铂、卡铂、紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、长春瑞滨、依托泊苷、培美曲塞或其组合。

5、在某些实施方案中，所述化疗剂是顺铂或卡铂加依托泊苷、紫杉醇、或吉西他滨与长春瑞滨的组合。

6、在某些实施方案中，本公开涉及诊断和治疗患有癌症的受试者的方法，包括测量来自受试者样品的bak水平；将测量的bak水平与参考值或正常值进行比较；其中，如果所测量的水平高于所述参考值或正常值，则向所述受试者施用有效量的bak激活剂、替代的化疗治疗、联合化疗治疗或积极的化疗治疗。

7、在某些实施方案中，所述受试者被诊断为患有引起kras突变的癌症，例如kras(g12c、g12d和g12r)。

8、在某些实施方案中，本公开涉及制备用于治疗癌症的、包含如本文所公开的bak激活剂的药物，所述bak激活剂如1-((2-((2-甲氧基吖啶-9-基)氨基)乙基)氨基)丙-2-醇、其衍生物、酯、前药或盐。

9、在某些实施方案中，本公开涉及药物组合物，包含本文所公开的bak激活剂或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，所述药物是药丸、胶囊或片剂的形式。在某些实施方案中，所述药物组合物是等渗或非等渗ph缓冲水溶液的形式。

技术特征：

1.一种治疗癌症的方法，包括向需要的人类受试者施用有效量的bak激活剂。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述bak激活剂是1-((2-((2-甲氧基吖啶-9-基)氨基)乙基)氨基)丙-2-醇(bka-073)、其衍生物、酯或盐。

3.根据权利要求1所述的方法，其中bak激活剂是式i或ii的化合物，

4.根据权利要求3所述的方法，其中r1是氢。

5.根据权利要求3所述的方法，其中r2是烷基。

6.根据权利要求3所述的方法，其中r3是氢。

7.根据权利要求3所述的方法，其中r4是氢。

8.根据权利要求3所述的方法，其中r5是烷基。

9.根据权利要求3所述的方法，其中r6、r7、r8、r9和r10是氢。

10.根据权利要求3所述的方法，其中q是o。

11.根据权利要求3所述的方法，其中u是nh。

12.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者是人。

13.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者被诊断患有非小细胞肺癌。

14.根据权利要求1所述的方法，其中所述bak激活剂与额外的化疗剂联合施用。

15.根据权利要求14所述的方法，其中所述化疗剂是bcl-2抑制剂。

16.根据权利要求15所述的方法，其中所述bcl-2抑制剂是维奈妥拉、navitoclax、奥巴克拉和sabutoclax。

17.一种药物组合物，包含本文公开的bak激活剂或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。

18.根据权利要求17所述的药物组合物，其为药丸、胶囊或片剂的形式。

19.根据权利要求17所述的药物组合物，其为含水等渗或非等渗ph缓冲溶液的形式。

20.根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的赋形剂选自糖、二糖、蔗糖、乳糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、多糖、淀粉、纤维素、微晶纤维素、纤维素醚、羟丙基纤维素(hpc)、木糖醇、麦芽糖醇、明胶、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、聚乙二醇(peg)、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、交联羧甲基纤维素钠、磷酸二钙、碳酸钙、硬脂酸、硬脂酸镁、滑石、碳酸镁、二氧化硅、维生素a、维生素e、维生素c、棕榈酸视黄酯、硒、半胱氨酸、蛋氨酸、柠檬酸和柠檬酸钠、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯及其组合。

技术总结
本公开涉及Bak激活剂、药物组合物以及在治疗癌症中的用途。在某些实施方案中，本公开涉及治疗癌症的方法，包括向需要的人类受试者施用有效量的如本文所公开的Bak激活剂。在某些实施方案中，本公开涉及包含Bak激活剂和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，所述Bak激活剂为1‑((2‑((2‑甲氧基吖啶‑9‑基)氨基)乙基)氨基)丙‑2‑醇(BKA‑073)、其衍生物、酯或盐。

技术研发人员：邓星明
受保护的技术使用者：埃默里大学
技术研发日：
技术公布日：2024/3/27