用于治疗视神经脊髓炎的肽和方法与流程

本发明涉及免疫原性肽。特别地，本发明涉及来源于水通道蛋白-4(aquaporin-4，aqp4)的包含与t细胞表位连接的氧化还原酶基序的免疫原性肽以及由这些肽产生的溶细胞性cd4+ t细胞，其用于治疗抗aqp4疾病或视神经脊髓炎谱系病症(neuromyelitisoptica spectrum disorder，nmosd)，更特别地视神经脊髓炎(neuromyelitis optica，nmo)。

背景技术：

1、已描述了数种策略来防止针对抗原的不希望免疫应答的产生。wo2008/017517描述了使用包含给定抗原蛋白mhc ii类t细胞表位和氧化还原酶基序的肽的新策略。这些肽将cd4+ t细胞转化成具有溶细胞特性的细胞类型，称为溶细胞性cd4+ t细胞。这些细胞能够通过触发凋亡杀伤那些抗原呈递细胞(antigen presenting cell，apc)，所述抗原呈递细胞呈递从中获得肽的抗原。wo2008/017517示出了用于变态反应和自身免疫病(例如i型糖尿病)的这一概念。

2、wo2009101207和carlier et al.(2012)plos one 7，10 e45366进一步更详细地描述了抗原特异性溶细胞性细胞。wo2016059236还公开了经修饰的肽，其中在氧化还原酶基序附近存在另外的组氨酸。wo2012069568还公开了包含抗原蛋白nkt细胞表位和氧化还原酶基序的肽。这些肽能够引发nkt细胞的活化，其代表用于治疗许多疾病例如感染性疾病和自身免疫病或癌症的有价值的方法。wo2017182528描述了包含mog表位的免疫原性肽用于治疗多发性硬化的用途。

3、视神经脊髓炎(nmo)是中枢神经系统(central nervous system，cns)的炎性疾病，其特征在于视神经炎(optic neuritis，on)和纵向广泛性(横贯性)脊髓炎(longitudinally extensive(transverse)myelitis，le(t)m)的严重发作，在一些情况下，其在临床症状中与(某些)ms亚型具有显著重叠，也称为视神经脊髓炎谱系病症(nmosd)(参见例如，wingerchuk et al.，2007-lancet neurol 6：805-815；kim et al.，2012-neurology 78：1179-1185)。最近的发展使得发现了疾病特异性自身抗体，nmo-免疫球蛋白g(nmo-igg)，并随后鉴定了主要靶标自身抗原，水通道蛋白-4(aqp4)。这有助于在近年来将nmo与多发性硬化(multiple sclerosis，ms)区分为不同的疾病。nmosd原则上涵盖患有局限型或起始型nmo和患有特定脑异常(specific brain abnormality)的所有抗aqp4抗体血清阳性患者。因此，其还包括患有其他自身免疫病症(例如系统性红斑狼疮和舍格伦综合征(syndrome))的抗aqp4抗体血清阳性患者。

4、因此，需要用于aqp4自身抗原诱导的或抗aqp4抗体诱导的疾病(例如nmosd和nmo)的新的和/或改进的治疗策略。

技术实现思路

1、本发明提供了包含来源于水通道蛋白-4(aqp4)抗原的表位的新的肽，其用于治疗脱髓鞘病症，一般例如但不限于视神经脊髓炎(nmo)、视神经脊髓炎谱系病症(nmosd)或抗aqp4疾病。本发明的肽具有这样的优势：它们与hla-drb1*03：01和/或hla-dpb1*05：01结合；最优选与hla-drb1*03：01结合。用本发明的肽刺激nmo患者细胞可以诱导针对呈递aqp4表位的apc的具有裂解特性的特异性cd4+ t细胞，从而允许停止靶向aqp4的自身免疫应答。

2、因此，本发明提供了以下方面：

3、方面1.分离的免疫原性肽，其包含：

4、-具有序列zm-[cst]-xn-c-或zm-c-xn-[cst]-的氧化还原酶基序，其中n是选自0至6，优选0、1、2或3的整数；其中m是选自0至3的整数，其中x是任意氨基酸，其中z是任意氨基酸，其中c代表半胱氨酸，s代表丝氨酸，t代表苏氨酸；和

5、-水通道蛋白-4(aqp4)的t细胞表位，所述水通道蛋白-4(aqp4)优选人水通道蛋白-4，更优选由如seq id no：136限定的氨基酸序列所限定的水通道蛋白-4；

6、其中所述氧化还原酶基序和所述表位由0至7个氨基酸的接头序列隔开，并且任选地包含0至7个氨基酸的c端侧翼序列。

7、在一个实施方案中，所述表位不是小鼠水通道蛋白-4表位，更特别地，所述表位不是小鼠aqp4表位simvafkgvwtqafwkav(seq id no：400)，并且所述免疫原性肽不是hcpycsimvafkgvwtqafwkav(seq id no：401)。

8、在所述氧化还原酶基序的通式中，连字符(-)指示氧化还原酶基序与接头或表位的n端末端、或者与接头或t细胞表位的c端末端的连接点。

9、在一些优选实施方案中，所述氧化还原酶基序序列不存在于aqp4的天然(野生型)氨基酸序列中。一般而言，这意味着选择这样的表位：使得在aqp4的天然(野生型)序列中与所述表位n端或c端相邻的11个氨基酸内不存在如本文中所述的氧化还原酶基序。

10、aqp4的t细胞表位可包含以下序列中的任一者或更多者，或者由以下序列中的任一者或更多者组成(基于seq id no：136中的aqp4氨基酸位置)：

11、aqp4区19至33：

12、

13、aqp4区64至77：

14、

15、aqp4区101至114：

16、

17、aqp4区107至121：

18、

19、aqp4区161至174：

20、

21、aqp4区171至185：

22、

23、aqp4区202至216：

24、

25、aqp4区249至263：

26、

27、aqp4区284至298：

28、

29、其中，当存在于这些表位序列的任一者中时，残基[cs]代表单个半胱氨酸(c)或单个丝氨酸(s)残基。

30、方面2.根据方面1所述的肽，其中接头-表位序列选自：

31、

32、方面3.根据方面1所述的肽，其中表位-侧翼序列选自：

33、

34、

35、方面4.根据方面1所述的肽，其中接头-表位-侧翼序列选自：

36、

37、

38、在方面4的一个优选实施方案中，所述接头-表位-侧翼选自：trkisiaksvfyiaa、trkisiaksvfyiaakk和trkisiaksvfyiaakkk。

39、在方面4的另一个优选实施方案中，所述接头-表位选自：eyvfspdvefkrrfk和eyvfcpdvefkrrfk。

40、方面5.根据方面1至4中任一项所述的肽，其中所述氧化还原酶基序选自以下氨基酸基序：

41、(a)zm-[cst]-xn-c-或zm-c-xn-[cst]-，

42、其中n是0，并且其中m是选自0、1或2的整数，

43、其中z是任意氨基酸，优选是碱性氨基酸，所述碱性氨基酸优选选自：h、k、r和如本文中所限定的非天然碱性氨基酸例如l-鸟氨酸，更优选k或h，最优选k；

44、(b)zm-[cst]-xn-c-或zm-c-xn-[cst]-，

45、其中n是1，其中x是任意氨基酸，优选是选自以下的碱性氨基酸：h、k、r和非天然碱性氨基酸例如l-鸟氨酸，更优选k或r，

46、其中m是选自0、1或2的整数，

47、其中z是任意氨基酸，优选是碱性氨基酸，所述碱性氨基酸优选选自：h、k、r和如本文中所限定的非天然碱性氨基酸例如l-鸟氨酸，更优选k或h，最优选k；

48、(c)zm-[cst]-xn-c-或zm-c-xn-[cst]-，其中n是2，从而在氧化还原酶基序内产生内部x1x2氨基酸偶联物，其中x是任意氨基酸，优选地其中至少一个x是选自以下的碱性氨基酸：h、k、r和非天然碱性氨基酸例如l-鸟氨酸，更优选k或r，

49、其中m是选自0、1或2的整数，

50、其中z是任意氨基酸，优选是碱性氨基酸，所述碱性氨基酸优选选自：h、k、r和如本文中所限定的非天然碱性氨基酸例如l-鸟氨酸，更优选k或h，最优选h；

51、(d)zm-[cst]-xn-c-或zm-c-xn-[cst]-，其中n是3，从而在氧化还原酶基序内产生内部x1x2x3氨基酸段，其中x是任意氨基酸，优选地其中至少一个x是选自以下的碱性氨基酸：h、k、r和非天然碱性氨基酸例如l-鸟氨酸，更优选k或r，

52、其中m是选自0、1或2的整数，

53、其中z是任意氨基酸，优选是碱性氨基酸，所述碱性氨基酸优选选自：h、k、r和如本文中所限定的非天然碱性氨基酸例如l-鸟氨酸，更优选k或h，最优选k；

54、(e)zm-[cst]-xn-c-或zm-c-xn-[cst]-，其中n是4，从而在氧化还原酶基序内产生内部x1x2x3x4氨基酸段，其中m是选自0、1或2的整数，其中z是任意氨基酸，优选是选自以下的碱性氨基酸：h、k、r和如本文中所限定的非天然碱性氨基酸例如l-鸟氨酸，优选k或h，最优选k；

55、(f)zm-[cst]-xn-c-或zm-c-xn-[cst]-，其中n是5，从而在氧化还原酶基序内产生内部x1x2x3x4x5氨基酸段，其中m是选自0、1或2的整数，其中z是任意氨基酸，优选是选自以下的碱性氨基酸：h、k、r和如本文中所限定的非天然碱性氨基酸例如l-鸟氨酸，优选k或h，最优选k；

56、(g)zm-[cst]-xn-c-或zm-c-xn-[cst]-，其中n是6，从而在氧化还原酶基序内产生内部x1x2x3x4x5x6氨基酸段，其中m是选自0、1或2的整数，其中z是任意氨基酸，优选是选自以下的碱性氨基酸：h、k、r和如本文中所限定的非天然碱性氨基酸例如l-鸟氨酸，优选k或h，最优选k；或者

57、(h)zm-[cst]-xn-c-或zm-c-xn-[cst]-，其中n是0至6并且其中m是0，并且其中c或[cst]残基之一已被修饰以在基序的氨基酸残基的n端酰胺上或在c端羧基上携带乙酰基、甲基、乙基或丙酰基。

58、方面6.根据方面1至5中任一项所述的肽，其中氧化还原酶基序具有以下通用序列式：

59、zm-[cst]-xx-c-或zm-c-xx-[cst]-。

60、方面7.根据方面1至6中任一项所述的肽，其中所述氧化还原酶基序的xn或xx部分包含序列py或gh。

61、方面8.根据方面1至7中任一项所述的肽，其中所述氧化还原酶基序的氨基酸z是碱性氨基酸，优选是选自由以下组成的氨基酸的组的碱性氨基酸：h、k、r和任意非天然碱性氨基酸，更优选是选自以下的碱性氨基酸：h、k和r，最优选地其中z是h或k。

62、方面9.根据方面1至8中任一项所述的肽，其中氧化还原酶基序由以下序列中的任一者标识：

63、cpyc(seq id no：157)，hcpyc(seq id no：158)，khcpyc(seq id no：159)，kcpyc(seq id no：160)，rcpyc(seq id no：161)，kkcpyc(seq id no：162)，krcpyc(seq id no：163)，chgc(seq id no：164)，hcghc(seq id no：165)，kcghc(seq id no：166)，khcghc(seqid no：167)，rcghc(seq id no：168)，kkcghc(seq id no：169)，和krcghc(seq id no：170)，更优选hcpyc(seq id no：158)或khcpyc(seq id no：159)。

64、这样的基序的一些替代实例是：

65、kcc，kkcc(seq id no：231)，rcc，rrcc (seq id no：232)，rkcc(seq id no：233)，或krcc(seq id no：234)，kcxc(seq id no：235)，kkcxc(seq id no：242)，rcxc(seq idno：237)，rrcxc(seq id no：238)，rkcxc(seq id no：247)，krcxc(seq id no：248)，kckc(seq id no：235)，kkckc(seq id no：242)，kcrc(seq id no：243)，kkcrc(seq id no：244)，rcrc(seq id no：245)，rrcrc(seq id no：246)，rkckc(seq id no：247)，krckc(seqid no：248)，或rckc(seq id no：249)，更优选kcrc(seq id no：243)。

66、这样的基序的另一些替代实例是：

67、crpyc(seq id no：250)，kcrpyc(seq id no：251)，khcrpyc(seq id no：252)，rcrpyc(seq id no：253)，hcrpyc(seq id no：254)，cpryc(seq id no：255)，kcpryc(seqid no：256)，rcpryc(seq id no：257)，hcpryc(seq id no：258)，cpyrc(seq id no：259)，kcpyrc(seq id no：260)，rcpyrc(seq id no：261)，hcpyrc(seq id no：262)，ckpyc(seqid no：263)，kckpyc(seq id no：264)，rckpyc(seq id no：265)，hckpyc(seq id no：266)，cpkyc(seq id no：267)，kcpkyc(seq id no：268)，rcpkyc(seq id no：269)，hcpkyc(seqid no：270)，cpykc(seq id no：271)，kcpykc(seq id no：272)，rcpykc(seq id no：273)，和hcpykc(seq id no：274)，更优选kcrpyc(seq id no：251)。

68、在方面9的一个具体实施方案中，所述基序选自：hcpyc和khcpyc。

69、在方面9的另一个具体实施方案中，所述基序选自：kcrc和kcrpyc。

70、方面10.根据方面1至9中任一项所述的肽，其中所述肽包含seq id no 137至156中描述的氨基序列或由seq id no 137至156中描述的氨基序列组成：

71、

72、在一个具体实施方案中，所述免疫原性肽具有以下序列：hcpyctrkisiaksvfyiaakkk(也称为p12)或hcpyceyvfspdvefkrrfk(也称为p20)。

73、方面11.根据方面1至10中任一项所述的免疫原性肽，其中所述t细胞表位是nkt细胞表位，并且所述肽的长度为12至50个氨基酸，优选12至30个氨基酸；或者

74、其中所述t细胞表位是mhc ii类t细胞表位，并且所述肽的长度为12至50个氨基酸，优选12至30个氨基酸。

75、方面12.多核苷酸(核酸分子)，其编码根据方面1至11中任一项所述的免疫原性肽，所述多核苷酸优选选自分离的脱氧核糖核酸(desoxyribonucleic acid，dna)、质粒dna(plasmid dna，pdna)、编码dna(coding dna，cdna)、核糖核酸(ribonucleic acid，rna)、信使rna(messenger rna，mrna)或其经修饰形式，例如包含n(1)-甲基-假尿苷(m1ψ)的非免疫原性mrna。在一些实施方案中，所述核酸可以是表达盒的一部分，其任选地并入到可用于基因治疗的(病毒)载体或质粒中，或者可以以根据药物和基因治疗领域中已知的技术待施用的经包封的或裸dna或rna的形式存在。

76、方面13.根据方面1至11中任一项所述的肽、或根据方面12所述的多核苷酸，其用作药物。

77、方面14.根据方面13所述的肽或多核苷酸，其用于治疗抗aqp4疾病或视神经脊髓炎谱系病症、改善抗aqp4疾病或视神经脊髓炎谱系病症的症状、或者预防抗aqp4疾病或视神经脊髓炎谱系病症。优选的是由aqp4自身抗原和/或抗aqp4抗体引起或加重的疾病或病症。这样的疾病或病症包括但不限于：nmo；视神经炎；德维克病(devic’s disease)；aqp4阳性视脊髓ms(optic-spinal ms，osms)；纵向广泛性(横贯性)脊髓炎；aqp4阳性脊髓炎，其优选与特定脑区域(例如下丘脑、室周核和脑干)中的病变相关；和肿瘤样脱髓鞘或病变。

78、在一个优选实施方案中，所述治疗与如本文中所限定的抗体耗竭治疗组合，例如同时、顺序或分开。在一个优选实施方案中，这样的抗体耗竭治疗先于免疫原性肽治疗。

79、方面15.用于产生针对呈递aqp4表位的apc的溶细胞性cd4+ t细胞群的体外方法，其包括以下步骤：

80、-提供外周血细胞；

81、-使所述细胞在体外与方面1至11中任一项所述的肽或根据方面12所述的多核苷酸接触；以及

82、-在存在il-2的情况下扩增所述细胞。

83、方面16.用于产生针对呈递aqp4表位的apc的溶细胞性cd4+ t细胞群的方法，其包括以下步骤：

84、-向对象施用有效量的方面1至11中任一项所述的肽，或根据方面12所述的多核苷酸；

85、-从所述对象的外周血细胞群中获得所述溶细胞性cd4+ t细胞。

86、方面17.用于产生针对呈递aqp4表位的apc的nkt细胞群的方法，其包括以下步骤：

87、-向对象施用有效量的方面1至11中任一项所述的肽，或根据方面12所述的多核苷酸；

88、-从所述对象的外周血细胞群中获得所述nkt细胞。

89、方面18.针对呈递aqp4表位的apc的溶细胞性cd4+ t细胞群或nkt细胞群，其可通过方面15、16或17所述的方法获得。

90、方面19.可通过方面15、16或17所述的方法获得的针对呈递aqp4表位的apc的溶细胞性cd4+ t细胞群或nkt细胞群，其用作药物。

91、方面20.根据方面19所述应用的溶细胞性cd4+ t细胞群或nkt细胞群，其用于治疗抗aqp4疾病或视神经脊髓炎谱系病症、改善抗aqp4疾病或视神经脊髓炎谱系病症的症状、和/或者预防抗aqp4疾病或视神经脊髓炎谱系病症。优选的病症包括但不限于：nmo；视神经炎；德维克病；aqp4阳性视脊髓ms(osms)；纵向广泛性(横贯性)脊髓炎；aqp4阳性脊髓炎，其优选与特定脑区域(例如下丘脑、室周核和脑干)中的病变相关；和肿瘤样脱髓鞘或病变。

92、在一个优选实施方案中，所述治疗与如本文中所限定的抗体耗竭治疗组合，例如同时、顺序或分开。在一个优选实施方案中，这样的抗体耗竭治疗先于免疫原性肽治疗。

93、方面21.药物组合物，其包含方面1至11中任一项所述的肽、根据方面12所述的多核苷酸、或方面18至20中任一项所述的cd4+ t细胞或nkt细胞，或者其任意混合物。

94、方面22.方面21所述的药物组合物，其任选地还包含可药用载体，并且任选地还包含适于治疗抗aqp4疾病或视神经脊髓炎谱系病症、改善抗aqp4疾病或视神经脊髓炎谱系病症的症状、或者预防抗aqp4疾病或视神经脊髓炎谱系病症的另外的活性成分。优选的是由aqp4自身抗原和/或抗aqp4抗体引起或加重的疾病或病症。这样的疾病或病症包括但不限于：nmo；视神经炎；德维克病；aqp4阳性视脊髓ms(osms)；纵向广泛性(横贯性)脊髓炎；aqp4阳性脊髓炎，其优选与特定脑区域(例如下丘脑、室周核和脑干)中的病变相关；和肿瘤样脱髓鞘或病变。

95、方面23.方面21或22所述的药物组合物，其用作药物。

96、方面24.根据方面23所述应用的药物组合物，其用于治疗抗aqp4疾病或视神经脊髓炎谱系病症、改善抗aqp4疾病或视神经脊髓炎谱系病症的症状、或者预防抗aqp4疾病或视神经脊髓炎谱系病症。优选的是由aqp4自身抗原和/或抗aqp4抗体引起或加重的疾病或病症。这样的疾病或病症包括但不限于：nmo；视神经炎；德维克病；aqp4阳性视脊髓ms(osms)；纵向广泛性(横贯性)脊髓炎；aqp4阳性脊髓炎，其优选与特定脑区域(例如下丘脑、室周核和脑干)中的病变相关；和肿瘤样脱髓鞘或病变。

97、在一个优选实施方案中，所述治疗与如本文中所限定的抗体耗竭治疗组合，例如同时、顺序或分开。在一个优选实施方案中，这样的抗体耗竭治疗先于免疫原性肽治疗。

98、方面25.根据前述方面中任一项所述的肽、多核苷酸、cd4+ t细胞、nkt细胞或药物组合物，其用于治疗视神经脊髓炎(nmo)、改善视神经脊髓炎(nmo)的症状和/或预防视神经脊髓炎(nmo)

99、在一个优选实施方案中，所述治疗与如本文中所限定的抗体耗竭治疗组合，例如同时、顺序或分开。在一个优选实施方案中，这样的抗体耗竭治疗先于免疫原性肽治疗。

100、方面26.根据前述方面中任一项所述的用于治疗nmo、改善nmo的症状和/或预防nmo的肽、多核苷酸、cd4+ t细胞、nkt细胞或药物组合物，其中对象具有选自以下的hla类型：hla-drb1*03：01和hla-dpb1*05：01，优选hla-drb1*03：01。

101、方面27.根据方面1至11中任一项所述的免疫原性肽、根据方面12所述的多核苷酸、或方面18至20中任一项所述的cd4+ t细胞或nkt细胞、或者其任意混合物用于制备用于治疗视神经脊髓炎谱系病症、改善视神经脊髓炎谱系病症的症状和/或预防视神经脊髓炎谱系病症的药物的用途，所述视神经脊髓炎谱系病症优选是由aqp4自身抗原和/或抗aqp4抗体引起或加重的病症，最优选是视神经脊髓炎(nmo)。

102、在一个优选实施方案中，所述治疗与如本文中所限定的抗体耗竭治疗组合，例如同时、顺序或分开。在一个优选实施方案中，这样的抗体耗竭治疗先于免疫原性肽治疗。

103、方面28.用于在对象中治疗视神经脊髓炎谱系病症、改善视神经脊髓炎谱系病症的症状和/或预防视神经脊髓炎谱系病症的方法，其包括以下步骤：向对象施用治疗有效量的根据方面1至11所述的肽、根据方面12所述的多核苷酸、或方面18至20中任一项所述的cd4+ t细胞或nkt细胞、或者其任意混合物。

104、在一个优选实施方案中，所述治疗与如本文中所限定的抗体耗竭治疗组合，例如同时、顺序或分开。在一个优选实施方案中，这样的抗体耗竭治疗先于免疫原性肽治疗。

105、方面29.根据方面28所述的方法，其中所述抗aqp4疾病或视神经脊髓炎谱系病症是由aqp4自身抗原和/或抗aqp4抗体引起或加重的疾病或病症。这样的疾病或病症包括但不限于：nmo；视神经炎；德维克病；aqp4阳性视脊髓ms(osms)；纵向广泛性(横贯性)脊髓炎；aqp4阳性脊髓炎，其优选与特定脑区域(例如下丘脑、室周核和脑干)中的病变相关；和肿瘤样脱髓鞘或病变。

106、在一个优选实施方案中，所述治疗与如本文中所限定的抗体耗竭治疗组合，例如同时、顺序或分开。在一个优选实施方案中，这样的抗体耗竭治疗先于免疫原性肽治疗。

107、方面30.用于在样品中检测对aqp4抗原具有特异性的mhc ii类限制性cd4+ t细胞的体外方法，其包括以下步骤：

108、-使对象的样品与分离的mhc ii类分子和根据方面1至11所述的肽的复合物接触；

109、-通过测量所述复合物与所述样品中细胞的结合来检测cd4+ t细胞，其中复合物与细胞的结合指示所述样品中存在对aqp4具有特异性的cd4+ t细胞。

110、方面31.用于在对象中治疗视神经脊髓炎谱系病症、改善视神经脊髓炎谱系病症的症状和/或预防视神经脊髓炎谱系病症的方法，其包括以下步骤：向对象施用治疗有效量的根据方面1至11中任一项所述的肽、根据方面12所述的多核苷酸、或方面18至20中任一项所述的cd4+ t细胞或nkt细胞以及具有b细胞耗竭活性的抗体，其中所述抗体与所述免疫原性肽、多核苷酸或细胞同时、顺序或分开施用。

111、方面32.根据方面31所述的方法，其中所述具有b细胞耗竭活性的抗体在所述免疫原性肽、多核苷酸或细胞之前施用。

112、方面33.根据方面31或32所述的方法，其中所述具有b细胞耗竭活性的抗体选自结合这样的抗原的抗体，所述抗原选自：

113、cd10，cd19，cd20，cd21，cd22，cd23，cd24，cd37，cd53，cd72，cd73，cd74，cdw75，cdw76，cd77，cdw78，cd79a，cd79b，cd80(b7.1)，cd81，cd82，cd83，cdw84，cd85和cd86(b7.2)。

114、在一个优选实施方案中，所述具有b细胞耗竭活性的抗体选自结合cd19的抗体，例如伊奈利珠单抗(inebilizumab)(medi-551)。

115、在另一个优选实施方案中，所述具有b细胞耗竭活性的抗体选自结合cd20的抗体，例如利妥昔单抗(rituximab)或优利妥昔单抗(ublituximab)(lfb-r603、tgt-1101、tgtx-1101)。

116、方面34.药物制剂(组合或药物组合物或药盒)，其包含根据方面1至11所述的肽、根据方面12所述的多核苷酸、或方面18至20中任一项所述的cd4+ t细胞或nkt细胞，和具有b细胞耗竭活性的抗体。

117、方面35.根据方面34所述的药物制剂，其中所述具有b细胞耗竭活性的抗体选自结合这样的抗原的抗体，所述抗原选自：

118、cd10，cd19，cd20，cd21，cd22，cd23，cd24，cd37，cd53，cd72，cd73，cd74，cdw75，cdw76，cd77，cdw78，cd79a，cd79b，cd80(b7.1)，cd81，cd82，cd83，cdw84，cd85和cd86(b7.2)。

119、在一个优选实施方案中，所述具有b细胞耗竭活性的抗体选自结合cd19的抗体，例如伊奈利珠单抗(medi-551)。

120、在另一个优选实施方案中，所述具有b细胞耗竭活性的抗体选自结合cd20的抗体，例如利妥昔单抗或优利妥昔单抗(lfb-r603、tgt-1101、tgtx-1101)。

121、方面36.根据方面34至35中任一项所述的药物制剂，其用作药物。

122、方面37.根据方面34至35中任一项所述的药物制剂，其用于治疗视神经脊髓炎谱系病症、改善视神经脊髓炎谱系病症的症状和/或预防视神经脊髓炎谱系病症。

123、方面38.根据方面36或37所述应用的药物制剂，其中所述抗体与所述免疫原性肽、多核苷酸或细胞同时、顺序或分开施用。

124、方面39.根据方面38所述应用的药物制剂，其中所述具有b细胞耗竭活性的抗体在所述免疫原性肽、多核苷酸或细胞之前施用。

125、本发明的上述和另一些方面以及一些优选实施方案在以下部分中和所附权利要求书中描述。所附权利要求书的主题在此特别地并入本说明书中。