视网膜血管病的治疗方法与流程

本发明涉及治疗某些视网膜血管病的方法，所述视网膜血管病诸如糖尿病黄斑水肿、糖尿病视网膜病变和年龄相关性黄斑变性。

背景技术：

1、病理性血管生成仍然是治疗某些视网膜血管病的主要挑战之一，所述视网膜血管病诸如糖尿病黄斑水肿(dme)、糖尿病视网膜病变(dr)和年龄相关性黄斑变性(amd)，这些都是经常导致视力丧失和失明的严重疾病。

2、dme是糖尿病视网膜病变(dr)继慢性和控制不佳的糖尿病后的并发症，并且是糖尿病患者中最常见的威胁视力的视网膜病变形式(tan等人，2016,idf 2019)。大约每14名糖尿病患者中就有一人患有某种程度的dme(coney 2019)。使用视网膜图像的糖尿病患者dr的总体患病率估计为35％，其中有视力威胁的dr患病率为12％(who 2015)。患病率取决于糖尿病的类型和疾病的持续时间。对于1型糖尿病(t1d)和2型糖尿病(t2d)这两种类型的糖尿病，经过25年后，患病率约为30％(browning等人，2018)。

3、以前稳定此类眼病患者视力的护理标准涵盖激光光凝疗法、手术玻璃体切割术和维替泊芬光动力疗法。目前，自2006年(雷珠单抗)和2011年(阿柏西普)获得批准以来，抗血管内皮生长因子(抗vegf)疗法及其恢复此类眼部血管疾病患者视力的能力已经得到了广泛的应用。最近抑制vegf功能的治疗的成功表明，特异性靶向负责血管通透性和生长的生长因子是治疗dr相关的血管功能障碍、水肿和血管生成的有效手段。

4、然而，这种抗vegf治疗通常会对健康血管产生脱靶效应。因此，识别健康血管和患病血管之间的分子差异将允许有针对性的治疗，选择性地消除病理性血管系统，同时保留对生理组织功能至关重要的血管。

5、抗vegf治疗标准的另一个缺点是需要频繁的(例如，每月甚至每两个月一次的玻璃体内注射)和长期施用来维持视力获得(heier等人，《眼科学(ophthalmology)》2012；119:2537-48；年龄相关性黄斑变性治疗试验比较[catt]研究组2016(the comparison ofage-related macular degeneration treatment trials research group 2016)《眼科学(ophthalmology)》2016；123:1751-61)。这导致了患者对这种频繁治疗方案的依从性较差。

6、也有证据表明，一些患者对抗vegf治疗的反应不理想，也有一些患者对反vegf治疗根本没有反应。参见brown dm等人，《眼科学》2013；120:2013-2022和nguyen khoa ba等人，《bmc眼科(bmc ophthalmol.)》2012；12:11。

7、最近，个体中衰老细胞的存在和积累可能导致衰老和衰老相关的功能障碍和疾病，诸如例如青光眼、白内障、糖尿病胰腺和骨关节炎等(参见van deursen jm.,《自然(nature)》2014年5月22日；509(7501):439-446；childs，b.等人，《自然医学(nat med.)》2015年12月；21(12):1424-1435)。正常情况下，有丝分裂细胞可以永久性地退出细胞周期，以应对细胞应激，包括端粒功能失调、dna损伤、强有丝分裂信号和染色质断裂。这种反应被称为细胞衰老，并且已被证明对于抑制功能失调或受损细胞的增殖，特别是对于抑制癌症恶性机制的发展是重要的(参见campisi j.,《细胞(cell)》120:513-22(2005)；campisij.,《当代遗传学与发育观点(curr.opin.genet.dev.)》21:107-12(2011))。衰老细胞具有多种细胞表型，包括对有丝分裂刺激不敏感、形态扁平、衰老相关的β-半乳糖苷酶活性(sa-β-gal)增加、p16表达升高、端粒缩短、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂表达升高、染色质结构变化、普遍的dna损伤灶以及对细胞凋亡的抗性和促炎性衰老相关分泌表型(sasp)的激活(见coppe,j-p等人，《病理学年评(annu rev pathol.)》2010；5:99-118)。

8、最近研究表明，视网膜中的病理性血管系统选择性地参与细胞衰老(参见crespo-garcia等人，《细胞代谢(cell metabolism)》2021,33,1-15)。鉴于衰老细胞与年龄相关的健康衰退的某些方面有因果关系，并且可能导致某些年龄相关的疾病，包括癌症，目前正在研究和开发有效的治疗方法。在某些情况下，已经鉴定出小分子化合物可以选择性地清除感染区域中及周围积累的衰老细胞，减轻由此产生的疾病的不良迹象和症状。在衰老细胞中具有活性的几种细胞内通路已被证明适合靶向，诸如mdm2通路、bcl通路、akt通路和蛋白酶体通路等(参见wo/2015/171591:zhou等人；wo/2015/116740:laberge等人；wo/2019/133904:hudson等人)。

9、除了靶向视网膜中的衰老细胞，或除此之外，视网膜血管病中vegf表达增加的另一种机制涉及内质网(er)应激和激活转录因子4(atf4)。atf4是作为对应激的未折叠蛋白反应(upr)的一部分而被激活的几种转录因子之一。atf4 mrna向atf4蛋白的翻译是响应于几种应激而诱导的，这些应激通过真核翻译起始因子2(eif2)的磷酸化导致抑制一般蛋白质合成(参见baird td等人，《营养学进展(adv nutr.)》2012；3:307-321)。这些应激包括营养缺乏、er应激、氧化应激和缺氧(参见abcouwer、steven f.、j clin《细胞免疫学(cellimmunol)》；增刊1(11):1-12,2013)。随着年龄的增长，这种压力的适应性反应和兴奋性下降，为这种机制的治疗提供了机会。

10、因此，需要开发治疗视网膜血管病的替代方法。

技术实现思路

1、本发明提供了治疗视网膜血管病的新方法。作为所公开的发明的一部分，具体设想为：

2、实施方案1.一种抑制患病眼睛中致病性新生血管形成的方法，所述方法包括施用药剂，其中所述药剂选自由以下组成的群组：gpx4抑制剂、gls1抑制剂、papp-a抑制剂、cgas抑制剂、sting抑制剂、mtor抑制剂或gcn2激动剂。

3、实施方案2.一种抑制患病眼睛中血管渗漏的方法，所述方法包括施用药剂，其中所述药剂选自由以下组成的群组：gpx4抑制剂、gls1抑制剂、papp-a抑制剂、cgas抑制剂、sting抑制剂、mtor抑制剂或gcn2激动剂。

4、实施方案3.根据实施方案1或2所述的方法，其中所述患病眼睛是衰老内皮细胞的结果。

5、实施方案4.根据实施方案1或2所述的方法，其中所述患病眼睛是衰老周细胞的结果。

6、实施方案5.根据实施方案1或2所述的方法，其中所述患病眼睛是糖尿病黄斑水肿(dme)、糖尿病视网膜病变(dr)、增殖性糖尿病视网膜病变(pdr)、干性年龄相关性黄斑变性(damd)和新生血管性年龄相关性黄斑变性(nvamd)的结果。

7、实施方案6.一种消除衰老内皮细胞的方法，所述方法包括使所述细胞与gpx4抑制剂、gls1抑制剂、papp-a抑制剂、cgas抑制剂、sting抑制剂、mtor抑制剂或gcn2激动剂接触。

8、实施方案7.一种消除衰老周细胞的方法，所述方法包括使所述细胞与gpx4抑制剂、gls1抑制剂、papp-a抑制剂、cgas抑制剂、sting抑制剂、mtor抑制剂或gcn2激动剂接触。

9、实施方案8.一种治疗患有视网膜血管病患者的方法，所述方法包括向所述患者施用药剂，其中所述药剂选自由以下组成的群组：gpx4抑制剂、gls1抑制剂、papp-a抑制剂、cgas抑制剂、sting抑制剂、mtor抑制剂或gcn2激动剂。

10、实施方案9.根据实施方案8所述的方法，其中所述视网膜血管病是糖尿病黄斑水肿(dme)、糖尿病视网膜病变(dr)、增殖性糖尿病视网膜病变(pdr)、干性年龄相关性黄斑变性(damd)和新生血管性年龄相关性黄斑变性(nvamd)。

11、实施方案10.根据实施方案1至5、8至9中任一项所述的方法，其中所述药剂是小分子、抗体、多肽、反义寡核苷酸和小干扰核糖核酸。

12、实施方案11.根据实施方案6或7所述的方法，其中所述抑制剂或激动剂是小分子、抗体、多肽、反义寡核苷酸和小干扰核糖核酸。

13、实施方案12.根据实施方案1至11中任一项所述的方法，其中所述gpx4抑制剂选自由以下组成的群组：rsl3、ml210、ml162、jke-1674、dpi-7、丁硫氨酸亚砜胺(bso)、fin56、金诺芬(auranofin)、埃拉斯汀(erastin)、青蒿素、柳氮磺胺吡啶、青蒿琥酯、二氢青蒿素、化合物#19、化合物#25、索拉非尼(sorafenib)、六甲蜜胺、烯丙哌三嗪(almitrine)、蒿甲醚、青蒿酮(artemisone)和兰吡立松(lanperisone)。

14、实施方案13.根据实施方案1至11中任一项所述的方法，其中所述gls1抑制剂是6-重氮-5-氧代-l-正亮氨酸、gk921、upgl00004、替拉格司他(telaglenastat)、jhu395、乙基2-(2-氨基-4-甲基戊酰胺基)-don、ipn60090和bptes。

15、实施方案14.根据实施方案1至11中任一项所述的方法，其中所述papp-a抑制剂是抗体。

16、实施方案15.根据实施方案14所述的方法，其中所述抗体是pac-1scfv、pac-1-d8scfv、pac-2scfv、pac-5scfv和mab-pa 1/41。

17、实施方案16.根据实施方案1至11中任一项所述的方法，其中所述papp-a抑制剂是多肽。

18、实施方案17.根据实施方案16所述的方法，其中所述多肽是pro-mbp、斯钙素-1(stc1)、斯钙素-2(stc2)和双库尼茨抑制剂。

19、实施方案18.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述papp-a抑制剂是反义寡核苷酸。

20、实施方案19.根据实施方案1至11中任一项所述的方法，其中所述cgas抑制剂是3-(1-(6,7-二氯-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-5-羟基-3-甲基-1h-吡唑-4-基)异苯并呋喃-1(3h)-酮、1-(6,7-二氯-9-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)-1,3,4,5-四氢-2h-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-基)-2-羟基乙烷-1-酮、1-[9-(6-氨基-3-吡啶基)-6,7-二氯-1,3,4,5-四氢-2h-吡啶并[4,3b]吲哚-2-基]-2-羟基乙酮或(1r,2s)-2-(7-氧代-5-苯基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺)环己烷-1-甲酸。

21、实施方案20.根据实施方案1至11中任一项所述的方法，其中所述sting抑制剂是h-151、c-178、c-176和化合物18。

22、实施方案21.根据实施方案1至11中任一项所述的方法，其中所述mtor抑制剂是雷帕霉素(rapamycin)、palomid 529、西罗莫司(sirolimus)、依维莫司(everolimus)、替西罗莫司(temsirolimus)、地磷莫司(ridaforolimus)、乌米莫司(umirolimus)、佐他莫司(zotarolimus)和atp竞争性mtor激酶抑制剂。

23、实施方案22.根据实施方案1至11中任一项所述的方法，其中所述gcn2激动剂是4-(2-氨基-4-甲基-3-(2-甲基喹啉-6-基)苯甲酰基)-1-甲基-2,5-二苯基-1h-吡唑-3(2h)-酮、1-(5-(4-氨基-2,7-二甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)吲哚-1-基)-2-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-乙酮、4-(2-氨基-4-甲基-3-(2-(甲氨基)苯并[d]噻唑-6-基)苯甲酰基)-1-甲基-2,5-二苯基-1h-吡唑-3(2h)-酮、含羞草酸(leucenol)、组氨醇、苏氨醇、sb-203207、sb-219383、多韦替尼(dovitinib)、奈拉替尼(neratinib)、舒尼替尼(sunitinib)和埃罗替尼(erlotinib)。