治疗肝病的组合疗法的制作方法

本技术一般涉及药物组合物和药物治疗，并且具体而言涉及肝脏疾病如非酒精性脂肪性肝病(nafld)和非酒精性脂肪性肝炎(nash)的药物组合物和药物治疗。

背景技术：

1、非酒精性脂肪肝(nafld)是非酒精引起的肝细胞中多余脂肪的堆积。肝脏中含有一些脂肪是正常的。然而，如果肝脏重量的5％-10％以上是脂肪，则称为脂肪肝(肝脂肪变性)。非酒精性脂肪肝病(nafld)在组织学上能够分为非酒精性脂肪性肝或非酒精性脂肪性肝炎(nash)。nafld在全球的患病率约为25％，而nash的患病率为1.5％-6.45％。非酒精性脂肪性肝病(nafld)是一个临床病理学术语，其涵盖了从肝细胞中简单甘油三酯积聚到炎性肝脂肪变性(非酒精性脂肪性肝炎，nash)再到肝纤维化和肝硬化的疾病谱。肝胰岛素抗性与肝脂肪变性有关。

2、更严重的nafld形式被称为非酒精性脂肪性肝炎(nash)。nash会导致肝脏肿胀并受损。肝脏中甘油三酯的增加会导致肝细胞中氧化应激的增加，并导致肝脏中的脂肪变性发展为nash。氧化应激是由促氧化剂和抗氧化化学物种之间的不平衡引起，这种不平衡会导致氧化性损伤。脂肪酸的氧化是反应活性氧(ros)的重要来源。ros增加的一些后果是atp耗竭、脂质过氧化性膜损毁和促炎细胞因子释放。肝脏中甘油三酯的增加可能导致肝细胞氧化应激增加，并导致肝脂肪变性发展为nash。患nash的人的肝脏会增加脂质过氧化，并损害线粒体功能。这可能会导致细胞死亡、肝星状细胞活化和纤维化与发炎。所有这些因素都可能导致nafld患者有患nash的风险，而nash是具有更高肝硬化和肝细胞癌风险的更严重的疾病。

3、对于有效治疗nafld，特别是nash，仍存在持续性需要。本文所述的组合物、方法和试剂盒就解决了这一需求。

技术实现思路

1、本技术的一个方面涉及包含式(i)化合物或其盐的药物组合物

2、

3、以及一种或多种另外的治疗药物。

4、在一些实施方式中，该药物组合物包含协同有效量的具有式(i)所示的化合物和上述的一种或多种另外的治疗药物。在一些实施方式中，该药物组合物包含药用载体。

5、在一些实施方式中，上述一种或多种另外的治疗药物包括具有式(ii)所示的化合物：

6、

7、在一些实施方式中，上述一种或多种另外的治疗药物包括具有式(iii)的化合物：

8、

9、本技术的另一方面涉及一种治疗受试者疾病的方法。该方法包括向受试者给药(1)具有式(i)化合物和(2)一种或多种另外的治疗药物的步骤。

10、在一些实施方式中，式(i)化合物和所述一种或多种另外的治疗药物以协同有效量进行给药。在一些实施方式中，所述一种或多种另外的治疗药物包括式(ii)的化合物。

11、本技术的一个具体实施方式是给药式(i)化合物和一种另外的治疗药物的组合疗法，其中所述另外的治疗药物是式(ii)的化合物。

12、在一些实施方式中，式(i)和式(ii)的化合物在固定剂量的片剂或胶囊中一起给药。在一些实施方式中，所述固定剂量的片剂或胶囊含有2-150mg式(i)所示化合物和1-25mg式(ii)所示化合物。在一些实施方式中，所述固定剂量的片剂或胶囊含有5-60mg式(i)所示化合物和2-15mg式(ii)所示化合物。

13、在一些实施方式中，该固定剂量的片剂或胶囊含有10mg式(i)所示化合物和2.5、5或7.5mg式(ii)所示化合物。在一些实施方式中，该固定剂量的片剂或胶囊含有20mg式(i)所示化合物和2.5、5或7.5mg式(ii)所示化合物。在一些实施方式中，该固定剂量的片剂或胶囊含有30mg式(i)所示化合物和2.5、5或7.5mg式(ii)所示化合物。

14、本技术的一个具体实施方式是给药式(i)的化合物和一种另外的治疗药物的组合疗法，其中所述另外的治疗药物是式(iii)的化合物。

15、在一些实施方式中，式(i)和式(iii)的化合物在固定剂量的片剂或胶囊中一起给药。在一些实施方式中，该固定剂量的片剂或胶囊含有2-150mg式(i)化合物和10-300mg式(iii)化合物。在一些实施方式中，该固定剂量的片剂或胶囊含有5-60mg式(i)化合物和25-150mg式(iii)化合物。

16、在一些实施方式中，该固定剂量的片剂或胶囊含有7.5mg式(i)化合物和25、50、75或100mg式(iii)化合物。在一些实施方式中，该固定剂量的片剂或胶囊含有15mg式(i)化合物和25、50、75或100mg式(iii)化合物。在一些实施方式中，该固定剂量的片剂或胶囊含有30mg式(i)化合物和25、50、75或100mg式(iii)化合物。在一些实施方式中，该固定剂量的片剂或胶囊含有45mg式(i)化合物和25、50、75或100mg式(iii)化合物。

17、本技术的一个具体实施方式是给药式(i)化合物和一种另外的治疗药物的组合疗法，其中所述另外的治疗药物是过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisomeproliferator-activated receptor)(ppar)激动剂。

18、在一个具体实施方式中，该固定剂量的片剂或胶囊含有5、10、15、20、25、30或45mg式(i)化合物和拉尼兰诺(lanifibranor)。

19、在某些实施方式中，该ppar激动剂选自一种或多种由噻唑烷二酮(thiazolidinediones)、格列酮类(glitazones)、罗格列酮(rosiglitazone)、曲格列酮(troglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、恩格列酮(englitazone)、巴格列酮(balaglitazone)、利格列酮(rivoglitazone)、西格列酮(ciglitazone)、洛贝格列酮(lobeglitazone)、奈格列酮(netoglitazone)、gw 9578、gw 7647、gw 590735、gft505、ppar-α(ppar-α)激动剂、ppar-γ(ppar-γ)激动剂、ppar-ε(ppar-δ)激动剂、双ppar-α/γ激动剂、双ppar-α/δ激动剂、靶向所有三种ppar-同工酶(即α/β/γ)的pan-ppar、苯扎贝特(bezafibrate)、非诺贝特(fenofibrate)、培马贝特(pemafibrate)、吉非罗齐(gemfibrozil)、氯贝特(clofibrate)和ω-3多不饱和脂肪酸(ω-pufas)、欧马可(omacor)、int131、msdc-0602k、gw501516、斯拉德帕(seladelpar)、沙罗格列扎(saroglitazar)、依拉兰诺(elafibranor)、拉尼兰诺(lanifibranor)、奈格列酮(netoglitazone)、gw677964、drl-605和gw25019，以及上述ppar激动剂的类似物、聚乙二醇化变体和组合。

20、在一些实施方式中，协同有效量的联合给药提供了选自由以下组成的组中的至少一种效果：(a)更低剂量的至少一种式(i)化合物和至少一种另外的治疗药物；(b)更短的治疗计划；和(c)与给药包含式(i)化合物和至少一种另外的治疗药物的复合物而不存在另一化合物的情况下所获得的效果相比的副作用发生率或严重程度降低。

21、在本文方法的一些实施方式中，联合给药包括同时给药、按序给药、重叠给药、伴随给药、间隔给药、连续给药、同时给药或其任何组合中的任何一种。在该方法的一些这样的实施方式中，以任何顺序进行按序联合给药。

22、在该方法的一些实施方式中，式(i)化合物进行口服给药，并且至少一种另外的治疗药物口服或非肠道给药如，例如，通过静脉给药、动脉内给药、肌内给药、皮下给药、骨内给药(intraosseous administration)，鞘内给药(intrahecal administration)或其组合。

23、在一些实施方式中，给药包含式(i)化合物和所述另外的治疗药物的药物组合导致预防、治疗或改善与受试者的脂肪性肝病相关的一种或多种症状。用于治疗的示例性脂肪性肝疾病包括，但不限于，单纯性肝脂肪变性、非酒精性脂肪性肝病(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)及其任何组合。

24、在其他实施方式中，给药包含式(i)化合物和所述另外的治疗药物的药物组合会导致一个或多个反映与脂肪性肝疾病的治疗相关的变化的特性。例如，在一些实施方式中，给药式(i)化合物和所述另外的治疗药物会导致脂肪肝病患者的一个或多个组织中存在的细胞外基质蛋白的量减少。

25、在其他实施方式中，给药式(i)化合物和所述另外的治疗药物会导致患有脂肪肝病的受试者的一个或多个组织中存在的胶原的量减少。

26、在一些实施方式中，给药式(i)化合物和所述另外的治疗药物会导致患有脂肪肝病的受试者的一个或多个组织中存在的i型、la型或iii型胶原的量减少。

27、本技术的另一个方面是包含式(i)化合物和至少一种另外的治疗药物的药物组合物在生产用于治疗脂肪肝病如，例如，但不限于，单纯性肝脂肪变性、非酒精性脂肪性肝病(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)及其任何组合的药物中的用途。