分布微粒的制作方法

本发明涉及分布微粒，并且在一些方面涉及通过分布包括放射性同位素的微粒来治疗实体瘤。

背景技术：

1、诸如微球的微粒被用于许多应用中。例如，其可以用作医疗检测中的诊断工具，或者用于改变塑料的密度以提供额外的浮力。放射性微粒，即包括至少一种放射性同位素的微粒可以用于成像或用于操纵介质内部的物质。它们广泛用于医学成像和各种疾病的诊断。在许多这样的用途中，将微粒定位在其预期位置可能很困难。

2、放射性微粒的一个特别的应用是治疗肿瘤。近距离放射治疗及其现代演变的选择性体内放射治疗(sirt)涉及将为散装固体(例如，碘晶体)或胶态悬浮液(例如，柠檬酸钇悬浮液)的放射性核植入液体介质中。sirt被开发以延长和提高具有不可切除的肝细胞癌(hcc)的患者的生活质量，由于肝脏对辐射的耐受性较差，因此外照射放射治疗(ebrt)对于这些患者来说是不适合的。

3、目前用于sirt的方法使用已知等级的高纯度同位素，以使用永久性生物相容性微球来定位辐射，其具有计算出的发射能量和治疗持续时间，以用于特定的适应症。与近距离放射治疗一样，sirt允许对放射敏感的器官和组织进行精确、受控的放射治疗，否则这些对放射敏感的器官和组织将无法耐受大剂量的非聚焦的漫射辐射。治疗是经由股骨或桡骨入路进行的微创治疗，从而使得能够通过门诊护理进行输送并且使其成为ebrt的有吸引力的替代方案。尽管最初的治疗概念是在1950年代开发的，但直到2000年代批准当前的sirt产品，作为姑息技术的sirt的采用和实践才得到广泛应用。sirt仍然是一种非治愈性治疗，获得了全球若干卫生机构的推荐。

4、sirt的治疗效果受到放射性微球的末端分布的阻碍。由于源于商用放射性栓塞剂的β发射所产生的辐射穿透深度有限，治疗效力与微球在肿瘤组织内的分布直接相关。治疗较大面积需要更多数量的微球或相同数量的球的更大分布，同时降低了辐射强度。

5、微球的分布最终受到输送其的导管的放置的限制。在低氧实体瘤中，由于癌症的脉管系统主要存在于实体病灶的外围，阻止了放射性微球至实体肿块的中心的输送，因此肿瘤的大面积可能仍未得到治疗。因此，照射能量及其随后的照射深度对于手术的可行性来说至关重要。如果延伸了辐射的穿透深度，以使得能够治疗更大比例的肿瘤，预计患者的预后也将得到改善。

技术实现思路

1、根据本发明的第一方面，提供了一种分布微粒的方法，该方法包括：在介质中的插入部位处提供多个微粒；以及将超声施加到插入部位，超声通过在位于插入部位处的空化核处的空化生成气泡并且驱动气泡的移动，使得气泡驱动微粒在介质中移动至期望的空间分布。

2、令人惊讶的是，已经发现微米级颗粒可以被泡驱动，特别是由超声诱导的空化生成的微泡。微泡的超声诱导空化已被用于将纳米级颗粒夹带在介质液体中，但出乎意料的是，微泡的超声诱导空化也可能驱动大得多(和重得多)的微米级颗粒的移动。在纳米级范围内使用的夹带机制在微米级颗粒的非常不同的尺寸和质量范围中将是不可能的。然而，本发明人发现，由超声诱导空化生成的气体微泡能够直接将动能赋予微米级颗粒，从而驱动微粒的移动。如本文所使用的，空化是指各种尺寸的泡从空化核发生的演变(即，生长)和随后的振荡。在施加超声期间，泡可能会或可能不会随后塌缩。

3、所施加的超声执行两个功能，即生成适合于通过空化核的空化来驱动微粒的气泡；以及驱动泡的移动。空化泡继而驱动微粒的移动，从而将微粒分布成期望的空间分布。特别地，微泡可以使微粒在介质内分散和/或使微粒在介质内平移。

4、以这种方式，微粒可以从它们的初始位置非侵入性地扩散，从而避免上面所讨论的微粒的有限分布，诸如在有限的毛细管尺寸防止了进一步扩散的情况下。特别地，当方法用于将微粒分布在肿瘤中时，即使在脉管系统仅限于肿瘤中心的情况下，微球也可以扩散到肿瘤中。

5、在一些实施例中，在插入部位提供多个微粒可以包括在空化核所处的位置提供多个微粒。例如，空化核对于插入部位来说可以是内源性的。在其他实施例中，微粒和空化核可以作为组合物一起或单独地提供至插入部位。生成微泡的空化核可以包括已经位于插入部位的内源性核，以及被提供至插入部位的外源性核。

6、一般来说，外源空化核可能是优选的，这是因为可能需要高超声能量以从内源性空化核生成泡。这可能是由于当从内源性空化核生成泡时，内源性空化核的数量较少或效率低下或活化能量高。源于内源性核的空化所需的高超声能量可能会损坏周围介质。

7、空化核可以包括以下中的至少一种：微泡、纳米泡、纳米液滴和气体稳定纳米颗粒，诸如纳米杯或纳米锥，即具有充当空化核的空隙的纳米级气体稳定壳。

8、在一些实施例中，每个微粒可以包括放射性同位素，诸如发射β或γ的放射性同位素。放射性同位素可以是以下的一种或多种：钇90、碘125、铜64、钪44、镥176或钬166。已经发现，驱动微粒的超声方法提供了一种用于将放射性微粒分布在介质中或介质周围的高效且有效的方法。

9、在一些实施例中，微粒可以包括治疗剂。如上所述，治疗剂可以包括一种或多种放射性同位素。

10、在一些实施例中，介质可以是组织，诸如人体组织。该组织可能位于患者体内或可能已从患者体内移除。该组织可能是肿瘤或肿瘤的一部分。

11、在特别的实施例中，该方法可以是通过分布包括放射性同位素的微粒来治疗肿瘤的方法。肿瘤可以是肝、脑、胰腺、肾、肺、咽喉、颈部或肠的肿瘤，并且特别地可以是神经胶质瘤、胶质母细胞瘤或脑膜瘤。

12、根据本发明的第二方面，提供了一种用于治疗实体瘤的方法，该方法包括：在患者组织中的插入部位处提供多个微粒，其中多个微粒包括至少一种放射性同位素；将超声施加到注射插入部位，超声从位于插入部位的空化核生成气泡，并且驱动气泡的移动，使得气泡驱动微粒移动至空间分布中，以用于提供辐射以治疗肿瘤。插入部位可以在肿瘤内，或在肿瘤外，例如，邻近肿瘤。空间分布可以是穿过肿瘤的分布。

13、本发明的第一方面的任何实施例可以与第二方面组合，特别是涉及超声、空化核和/或微粒的性质的实施例。

14、根据本发明的第三方面，提供了多个微粒，微粒包括放射性同位素，微粒用于通过根据本发明第二方面的任何实施例或第一方面的任何实施例的方法来治疗肿瘤，其中该方法是一种治疗实体瘤的方法。

15、根据本发明的第四方面，提供了多个空化核，空化核用于通过根据本发明的第二方面的任何实施例或第一方面的任何实施例的方法来治疗肿瘤，其中该方法是一种治疗实体瘤的方法。

16、根据本发明的第五方面，提供了一种包括多个空化核和多个微粒的组合物，微粒包括放射性同位素，该组合物用于通过根据本发明第二方面的任何实施例或第一方面的任何实施例的方法来治疗肿瘤，其中该方法是一种治疗实体瘤的方法。

17、根据本发明的第六方面，提供了包括多个空化核和多个微粒的产品，微粒包括放射性同位素，该产品作为组合的制剂以同时、单独或相继地通过根据本发明第二方面的任何实施例或第一方面的任何实施例的方法来治疗肿瘤，其中该方法是一种治疗实体瘤的方法。因此，空化核和微粒可以被单独地供应和插入体内，但却通过施加超声一起用于治疗肿瘤。

18、根据本发明的第七方面，提供了多个微粒在制造用于通过根据本发明第二方面的任何实施例或第一方面的任何实施例的方法来治疗肿瘤的药物中的用途，微粒包括放射性同位素，其中该方法是一种治疗肿瘤的方法。

19、根据本发明的第八方面，提供了多个空化核在制造用于通过根据本发明第二方面的任何实施例或第一方面的任何实施例的方法来治疗肿瘤的药物中的用途，其中该方法是一种治疗肿瘤的方法。

20、根据本发明的第九方面，提供了一种包括多个空化核和多个微粒的组合物在制造用于通过根据本发明第二方面的任何实施例或第一方面的任何实施例的方法来治疗肿瘤的药物中的用途，微粒包括放射性同位素，其中该方法是一种治疗实体瘤的方法。