炎性疾病的治疗的制作方法

发明领域本发明涉及治疗炎性疾病和/或与ifnα和/或干扰素(“干扰素病”，特别是i型干扰素病)、il-12和/或il-23分泌过多相关的疾病的新的且改善的方法，以及其中使用的包含化合物1的药物单位剂量组合物。发明背景janus激酶(jak)为将细胞因子信号自膜受体转导至stat转录因子的细胞质酪氨酸激酶。描述了四种jak家族成员，jak1、jak2、jak3和tyk2。在细胞因子与其受体结合后，jak家族成员自体磷酸化和/或彼此转磷酸化，随后stat磷酸化，其随后迁移至细胞核以调节转录。jak-stat胞内信号转导服务于干扰素、大部分白介素以及多种细胞因子和内分泌因子例如epo、tpo、gh、osm、lif、cntf、gm-csf和prl(vainchenker等人，2008)。遗传模型和小分子jak抑制剂研究共同揭示了jak抑制剂(jakinib)的治疗潜能(babon等人，2014)。在过去的十年见证了jakinib的发展，其对于jak家族成员具有不同程度的选择性特征。特别的是，尽管靶向多种jak可能不是有害的(broekman等人，2011)，但开发选择性jakinib对于开发针对患者需求而定制的治疗过程将极其需要，不管其代表的挑战如何(fabian等人，2005)。例如，尽管已证实jak2抑制可用于治疗红细胞增多症和骨髓纤维化，但观察到与jak2抑制相关的不期望的作用(o’shea和plenge，2012)，因此使得具有jak2抑制组分的化合物不适用于治疗非jak2介导的疾病。使用tyk2基因敲除小鼠，已显示il-6、il-10、il-11、il12、il-13、il-19、il-20、il-22、il-23、il-27、il-28、il-29、il-31、il-35和/或1型干扰素信号传导取决于tyk2(schwartz等人，2016)。然而，近年来已显示，尽管jak1是ifnα、il6、il10和il22信号传导中的关键驱动者，但tyk2也参与i型干扰素(包括ifnα、infβ)、il23和il12信号传导(gillooly等人，2016；sohn等人，2013)。由于il12和il23的活性在患有自身免疫疾病(o’shea和plenge，2012)(例如银屑病和/或炎性肠病)的患者中特别增加，选择性tyk2抑制可以特别有利于治疗这些疾病，同时避免jak2依赖性红细胞生成素(epo)和血小板生成素(tpo)信号传导(neubauer等人，1998；parganas等人，1998)。此外，tyk2已报导作为多种自体免疫障碍的靶标，提供对于炎性疾病和2型糖尿病的保护，对免疫系统具有有限影响(dendrou等人，2016)。化合物1是jak(酪氨酸激酶家族)、更特别是tyk2的小分子抑制剂，并且目前正在研究作为治疗炎性疾病和/或与ifnα和/或干扰素(“干扰素病”，特别是i型干扰素病)、il-12和/或il-23分泌过多相关的疾病的药物。化合物1的鉴定和合成先前已在wo 2019/076716中描述。在治疗炎性疾病和/或与ifnα和/或干扰素(“干扰素病”，特别是i型干扰素病)、il-12和/或il-23分泌过多相关的疾病方面，开发新的和改善的疗法的医疗需求一直未得到满足，特别是疾病例如系统性红斑狼疮、皮肤红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肌炎、多发性肌炎、舍格伦综合征、银屑病、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、多发性硬化、第21号染色体三体症、溃疡性结肠炎和/或克罗恩病。细胞色素p450(cyp)酶对许多药物和内源性化合物的代谢至关重要(danielson2002)。细胞色素p450 3a家族是肝脏中cyp亚型中最丰富的亚家族。至少有三种亚型：成人中的3a4、3a5和3a7，其中认为3a4是肝脏中所有cyp酶中最重要的(ince等人，2013)。可以通过药物抑制或诱导cyp酶，这可能导致具有临床意义的药物-药物相互作用，可能导致预料不到的不良反应或治疗失败(lynch和price，2007)。因此，至关重要的是了解哪些药物组合是禁止的或避免其共施用。已知多种细胞色素p450 3a4(cyp3a4)抑制剂(https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers)，并且伊曲康唑具有强烈的cyp3a抑制作用，已成为评估临床药物-药物相互作用(ddi)研究的探针(liu等人，2016)。在(hu等人，2020)的研究中，已经显示，fda-批准的小分子药物(2005-2016年)中，64％由cyp3a4代谢，因此，如果药物的预期临床特征有保证，减轻cyp3a4介导的患者-药物-药物相互作用风险很重要。药物的暴露量可能受到cyp3a4抑制剂共施用的影响(teo，ho，and chan，2015)，导致所述药物给药不足或过量；因此，必须确保稳定的剂量和暴露量，以避免不良副作用或毒性。p-糖蛋白(p-gp)，也称为“多药耐药蛋白(mdr1)”，其基因名为“abcb1”，是一类称为“atp结合盒”转运体或“abc”转运体的转运分子成员，位于人体多种组织的细胞膜中，例如肠、肾、肝和血脑屏障。p-糖蛋白在将药物输送到细胞外(外排)、影响其从体内清除方面发挥着重要作用。与cyp酶一样，p-糖蛋白也是药物-药物相互作用的重要介质。当与抑制或诱导p-糖蛋白的化合物共施用时，药物的药代动力学可能会发生改变(müller和fromm，2013)。因此，了解哪些药物组合应是禁止的或避免其共施用至关重要。fda已认识到并且将多种药物列为潜在的p-gp抑制剂(https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers)。此外，用作p-gp抑制剂的物质(也可以用作cyp抑制剂)的共施用可能由于双重效应而导致治疗效果降低。一方面，p-gp抑制介导的、增强的母体药物的细胞内积累；另一方面，cyp抑制介导的，可能导致母体药物的过度药物积累并且增加其毒性，导致需要减少治疗剂的剂量。因此，了解哪些药物组合应是禁止的或避免其共施用至关重要(wandel等人，1999)。发明概述本文所述的本发明基于以下发现，即本发明化合物：i.当以特定剂量施用时，在治疗炎性疾病和/或与ifnα和/或干扰素(“干扰素病”，特别是i型干扰素病)、il-12和/或il-23分泌过多相关的疾病方面，提供预料不到的优势；和ii.由cyp3a4代谢和/或由p-gp转运，当与一种或多种化合物组合施用时，这可能导致不希望的药物-药物相互作用，所述化合物是cyp抑制剂和/或p-gp抑制剂，特别是cyp3a4抑制剂和/或p-gp抑制剂，并且更特别是强cyp3a4抑制剂和/或强p-gp抑制剂。因此，在第一方面，本发明提供了本发明化合物，其用于治疗炎性疾病和/或与ifnα和/或干扰素(“干扰素病”，特别是i型干扰素病)、il-12和/或il-23的分泌过多相关的疾病，特别是选自以下的疾病：系统性红斑狼疮、皮肤红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肌炎、多发性肌炎、舍格伦综合征、银屑病、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、多发性硬化、第21号染色体三体症、溃疡性结肠炎和/或克罗恩病，其中将化合物1以至少每天80mg至每天200mg的总日剂量施用。在第二方面，本发明提供了本发明化合物，其用于治疗需要本发明化合物治疗的患者，其特征在于，所述治疗包括避免、禁止或停止一种或多种化合物的伴随使用或共施用，所述化合物是cyp抑制剂和/或p-gp抑制剂，特别是cyp3a4抑制剂和/或p-gp抑制剂，并且更特别是强cyp3a4抑制剂和/或强p-gp抑制剂。在另一方面，本发明还提供了本发明化合物在制备用于治疗炎性疾病和/或与ifnα和/或干扰素(“干扰素病”，特别是i型干扰素病)、il-12和/或il-23分泌过多相关的疾病的药物中的用途，特别是选自系统性红斑狼疮、皮肤红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肌炎、多发性肌炎、舍格伦综合征、银屑病、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、多发性硬化、第21号染色体三体症、溃疡性结肠炎和/或克罗恩病的疾病，其中将化合物1以至少每天80mg至每天200mg的总日剂量施用。在另一方面，本发明提供了治疗炎性疾病和/或与ifnα和/或干扰素(“干扰素病”，特别是i型干扰素病)、il-12和/或il-23分泌过多相关的疾病的方法，特别是选自系统性红斑狼疮、皮肤红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肌炎、多发性肌炎、舍格伦综合征、银屑病、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、多发性硬化、第21号染色体三体症、溃疡性结肠炎和/或克罗恩病的疾病，所述方法包括以至少每天80mg至每天200mg的总日剂量给患者施用本发明化合物。在另一方面，本发明提供了包含80mg-200mg本发明化合物的药物单位剂量组合物，其中单位剂型适于口服施用，最大总剂量为每天200mg。在另一方面，本发明还提供了本发明化合物在制备用于治疗需要使用本发明化合物治疗的患者的药物中的用途，其特征在于，所述治疗包括避免、禁止或停止一种或多种化合物的伴随使用或共施用，所述化合物是cyp抑制剂和/或p-gp抑制剂，特别是cyp3a4抑制剂和/或p-gp抑制剂，并且更特别是强cyp3a4抑制剂和/或强p-gp抑制剂。在另一方面，本发明提供了将使用本发明化合物的治疗施用于需要使用本发明化合物治疗的患者的方法，所述方法包括给患者施用治疗有效量的本发明化合物，以及避免、禁止或停止一种或多种化合物的伴随使用或共施用，所述化合物是cyp抑制剂和/或p-gp抑制剂，特别是cyp3a4抑制剂和/或p-gp抑制剂，并且更特别是强cyp3a4抑制剂和/或强p-gp抑制剂。在特别的实施方案中，需要治疗的患者是患有炎性疾病和/或与ifnα和/或干扰素(“干扰素病”，特别是i型干扰素病)、il-12和/或il-23分泌过多相关的疾病的患者。特别的是，疾病例如系统性红斑狼疮、皮肤红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肌炎、多发性肌炎、舍格伦综合征、银屑病、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、多发性硬化、第21号染色体三体症、溃疡性结肠炎和/或克罗恩病。在特别的实施方案中，当与本发明化合物共施用时，可能产生潜在严重副作用或毒性或表现出不良药物相互作用的一种或多种化合物是cyp抑制剂和/或p-gp抑制剂，更特别是cyp3a4抑制剂和/或p-gp抑制剂，甚至更特别是强cyp3a4抑制剂和/或强p-gp抑制剂。在特别的实施方案中，待治疗的疾病或治疗是针对选自系统性红斑狼疮、皮肤红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肌炎、多发性肌炎、舍格伦综合征、银屑病、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、溃疡性结肠炎和/或克罗恩病的疾病。化合物1是指根据下述式i的化合物：化合物1的化学名称是“4-甲基-5-[3-甲基-7-[(6-吗啉-4-基哒嗪-3-基)氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-腈”。此外，可用于本文公开的药物组合物和治疗方法的化合物1在制备和使用时是药学上可接受的。通过考虑随后的详细描述，其他方面、实施方案、目的和优点对于本领域技术人员将变得显而易见。附图简述图1.显示化合物1血浆浓度平均值(±sd)对时间的曲线-第1部分-(sad)-pk分析组(线性-线性标度)。图2.显示化合物1血浆浓度平均值(±sd)对时间的曲线-第1部分-(sad)-pk分析组(对数-线性标度)。图3.显示化合物1血浆浓度平均值(±sd)对时间的曲线-第2部分(mad)-pk分析组(线性-线性标度)。图4.显示化合物1血浆浓度平均值(±sd)对时间的曲线-第2部分(mad)-pk分析组(对数-线性标度)。图5.显示第11天化合物1施用和ifn-α激发后，ifn-α诱导的新喋呤释放随时间的抑制-第2部分(mad)-pd分析组。图6.显示体内ifn-α激发后，口服施用化合物1对志愿者全血中ifn-应答基因的作用的二维热图。图7.显示1b期临床研究中第4周，与基线相比，pasi累积分布的百分比变化(％cfb)。图8.显示每次就诊时，pasi 50应答率，为pasi 50应答的个体数目的百分比。图9.显示每次就诊时，pasi 75应答率，为pasi 75应答的个体数目的百分比。发明详述定义以下术语旨在具有下文提供的含义并且可用于理解本发明的描述和目标范围。当描述本发明时，其可以包括式i化合物、含有所述化合物的药物组合物和使用所述化合物和组合物的方法，除非另外指明，否则以下术语若存在则具有以下含义。应当理解，当在本文中描述时，下文定义的任何部分可以被多种取代基取代，并且各个定义旨在将此类取代的部分包括在其下文所述的范围内。除非另外陈述，否则术语“取代的”应如下文所述定义。应当进一步理解，术语“基团”和“基”在本文中使用时被视为可互换的。冠词“一种”在本文中用于指代一种或多于一种(即至少一种)该冠词的语法对象。例如，“类似物”意指一种类似物或多于一种类似物。“本发明化合物”是指式i化合物或化合物1，在上下文允许的情况下，该表述包括药学上可接受的盐/共晶、以及溶剂化物，例如水合物和药学上可接受的盐/共晶的溶剂化物。类似地，在上下文允许的情况下，提及中间体，无论是否要求保护它们本身，都意味着包括它们的盐/共晶和溶剂化物。“药学上可接受的”意指由联邦政府或州政府的管理机构或除美国之外的国家的相应机构批准的或可由其批准的，或列于用于动物并且更特别用于人的美国药典或其它通常公认的药典中。“药学上可接受的盐/共晶”是指化合物1的盐和/或共晶，其是药学上可接受的并且具有所需的母体化合物的药理学活性。特别的是，此类盐或共晶是无毒的，可以是无机或有机酸加成盐和碱加成盐。“药学上可接受的媒介物”是指与本发明化合物一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或载体。“溶剂化物”是指通常通过溶剂分解反应与溶剂缔合的化合物的形式。此物理缔合包括氢键合。常规溶剂包括水、etoh、乙酸等。本发明化合物可以例如以结晶形式制备并且可以溶剂化或水化。适合的溶剂化物包括药学上可接受的溶剂化物，例如水合物，并且进一步包括化学计量的溶剂化物与非化学计量的溶剂化物两者。在某些情况下，溶剂化物将能够分离，例如当一个或多个溶剂分子被掺入结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物两者。代表性溶剂化物包括水合物、乙醇合物和甲醇合物。“共晶”是指由化合物1和同一晶格中的共晶形成物(“共形成物”)组成的结晶物质。术语“共晶”和“共-晶体”在本文中可互换使用。提及本发明化合物的一定“剂量”是指所施用的游离碱化合物的当量重量，即不包括任何盐、溶剂化物或共晶对应物或组分的重量。“个体”包括人。术语“人”、“患者”和“个体”在本文中可互换使用。“有效量”意指当向个体施用用于治疗疾病时，足以实现对疾病的此类治疗的本发明化合物的量。“有效量”可以取决于疾病及其严重程度，和待治疗的个体的年龄、体重等而不同。“预防”是指减小获得或发展疾病或障碍的风险(即在疾病发作前，使疾病的临床症状中的至少一种不在可能暴露于致病剂或易患疾病的个体中发展)。术语“预防性”与“预防”相关，并且是指目的为预防而非治疗或治愈疾病的手段或方法。预防性手段的非限制性实例可以包括施用疫苗；在由于例如不移动所致血栓的风险下的住院患者施用低分子量肝素；和在访视疟疾流行或感染疟疾风险较高的地理区域前施用抗疟疾剂，例如氯喹。在一个实施方案中，“治疗”任何疾病或障碍是指改善疾病或障碍(即遏制疾病或降低其至少一个临床症状的表现、程度或严重性)。在另外的实施方案中，“治疗”是指改善至少一个不可由个体辨别的身体参数。在又一个实施方案中，“治疗”是指以物理方式(例如稳定可辨别的症状)、以生理方式(例如稳定身体参数)或以两种方式调节疾病或障碍。在另外的实施方案中，“治疗”涉及减缓疾病进展。如本文所用，术语“炎性疾病”是指包括以下的病状群组：类风湿性关节炎、骨关节炎、幼年型特发性关节炎、银屑病、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、过敏性气道疾病(例如哮喘、鼻炎)、慢性阻塞性肺病(copd)、炎性肝病(例如原发性胆汁性胆管炎(pbc)和/或原发性硬化性胆管炎(psc))、炎性肠病(例如克罗恩病、溃疡性结肠炎)、内毒素驱动的疾病状态(例如旁路手术后的并发症或促成例如慢性心力衰竭的慢性内毒素状态)和涉及软骨的相关疾病，例如关节的那些。特别地，该术语是指类风湿性关节炎、骨关节炎、过敏性气道疾病(例如哮喘)、慢性阻塞性肺病(copd)和炎性肠病。更特别地，该术语是指类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病(copd)、原发性胆汁性胆管炎(pbc)、原发性硬化性胆管炎(psc)和炎性肠病。最特别地，该术语是指类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病(copd)和炎性肠病。如本文所用，术语“与ifnα和/或干扰素(“干扰素病”，特别是i型干扰素病)、il-12和/或il-23分泌过多相关的疾病”包括病症例如系统性和皮肤红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肌炎、舍格伦综合征、银屑病、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、多发性硬化、第21号染色体三体症，溃疡性结肠炎和/或克罗恩病。如本文所用，术语“不良事件(ae)”是指施用药物产品的患者或临床研究个体发生的任何不良医疗事件，并且不一定与该治疗有因果关系。因此，不良事件(ae)可以是与药物产品使用暂时相关的任何不利和/或意外迹象(例如，包括异常实验室发现)、症状或疾病，无论是否认为与药物产品有关。ae还可以包括治疗前或治疗后并发症，这些并发症是由于方案规定的程序、缺乏疗效、过量用药或药物滥用/误用报告而发生的。也将在参与临床研究期间或由于参与临床研究而导致严重程度增加或性质变化的预先存在的事件视为ae。如本文所用，术语“治疗突发不良事件(teae)”是指任何不良事件(ae)(或任何不良事件的恶化)，其发作日期为相应治疗开始日期当天或之后，并且不迟于相应治疗最后一次施用后30天。如本文所用，术语“严重不良事件(sae)”是指导致以下情况之一的不良事件：死亡、危及生命的事件(个体在事件发生时有死亡风险的事件；它不指假设更严重可能导致死亡的事件)、个体住院或现有住院时间延长、持续或严重残疾/丧失能力、先天性异常/出生缺陷或重大医学事件(在决定是否应将其它情况视为严重情况时，应进行医学和科学判断，例如可能不会立即危及生命或导致死亡或住院，但可能危及个体或可能需要干预以防止上述定义中列出的其它结果之一的重要医疗事件)。如本文所用，将术语“避免”及其形式认为具有术语弃权、停止、容忍和克制及其形式作为替代。如本文所用，术语“各药物”、“所述药物”或“禁忌药物”是指当与本发明化合物共施用时，可能产生潜在严重副作用或毒性或表现出不良药物相互作用的药物或者一种或多种化合物。如本文所用，术语“避免伴随使用或共施用”包括或涉及通过寻找各药物的替代品，避免将禁忌药物用于需要用各药物治疗的患者。如本文所用，将术语“停止”及其形式理解为具有术语“停止”、“终止”、“暂停”和“退出”及其形式作为替代。如本文所用，术语“禁忌”及其形式，例如“禁忌证”，旨在包括禁止进入禁忌活动的指示。如本文所用，术语“cyp抑制剂”是指增加给定cyp的底物的auc的一种或多种化合物。cyp抑制剂可以是弱、中等或强抑制剂。特别地，该术语指cyp3a4抑制剂。cyp3a4抑制剂的实例包括阿扎那韦、博赛泼维、克拉霉素、可比司他、考尼伐坦、丹诺普韦、达芦那韦、地拉韦定、地尔硫卓、埃替拉韦、葡萄柚汁、艾德拉尼、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、洛那法尼、洛匹那韦、奈法唑酮、奈非那韦、尼洛替尼、泊沙康唑、利托那韦、沙奎那韦、司替戊醇、替利霉素、替普那韦、醋竹桃霉素、伏立康唑、阿瑞匹坦、环丙沙星、克里唑替尼、环孢菌素、决奈达隆、红霉素、氟康唑、氟伏沙明、伊马替尼、维拉帕米、氯唑沙宗、西洛他唑、西咪替丁、福沙匹坦、伊曲茶碱、依伐卡托、洛美他派、雷尼替丁、雷诺嗪、替格瑞洛、(s)-奥美拉唑(埃索美拉唑)-高剂量、act-178882、act-539313、阿莫伦特、amd070、ans-6637、阿帕利酮、asp8477、阿托伐他汀、azd2327、阿奇霉素、小檗碱、贝罗司他、比卡鲁胺、布罗达单抗、卡索匹坦、色瑞替尼、克霉唑、蔓越莓汁、度维利塞、恩曲替尼、依塞曲匹、依维莫司、法达瑞韦、菲达替尼、非尼布替尼、fk1706、福坦替尼、银杏(二裂银杏)、格卡瑞韦/哌仑他韦、白毛茛(北美黄连)、格佐匹韦(择必达的成分)、gsk2248761、艾沙康唑、拉帕替尼、拉罗替尼、lcl161、来法莫林、莱特莫韦、卢美哌隆、鲁拉西酮、m100240、米贝地尔、奈妥吡坦、奥贝胆酸、奥拉帕尼、奥西卓司他、帕博西尼、帕唑帕尼、泊沙康唑、丙哌唯林、雷夫康唑、瑞博西尼、瑞美吉泮、罗红霉素、鲁卡帕尼、华中五味子、野黄芩苷(灯盏花素)、塞尔帕替尼、司美匹韦、苏沃雷生、他莫瑞林、他克莫司、特拉匹韦、特立氟胺、托非索泮、图卡替尼、维拉帕米和沃塞洛托。更特别地，该术语是指阿扎那韦、博赛泼维、克拉霉素、可比司他、考尼伐坦、丹诺普韦、达芦那韦、地拉韦定、地尔硫卓、埃替拉韦、葡萄柚汁、艾德拉尼、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、洛那法尼、洛匹那韦、奈法唑酮、奈非那韦、尼洛替尼、泊沙康唑、瑞博西尼、利托那韦、沙奎那韦、司替戊醇、特拉匹韦、替利霉素、替普那韦、醋竹桃霉素、伏立康唑、阿瑞匹坦、环丙沙星、克里唑替尼、环孢菌素、地尔硫卓、决奈达隆、红霉素、氟康唑、氟伏沙明、伊马替尼、托非索泮、维拉帕米、氯唑沙宗、西洛他唑、西咪替丁、克霉唑、福沙匹坦、伊曲茶碱、依伐卡托、洛美他派、雷尼替丁、雷诺嗪和替格瑞洛。如本文所用，术语“弱cyp3a4抑制剂”是指使口服咪达唑仑或其它特异性3a4底物的auc增加1.25-2倍或导致其清除率降低20-50％的一种或多种化合物。弱cyp3a4抑制剂的实例包括氯唑沙宗、西洛他唑、克霉唑、环孢菌素、福沙匹坦、氟伏沙明、伊曲茶碱、依伐卡托、洛美他派、雷尼替丁、雷诺嗪、替格瑞洛(https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-tabl e-substrates-inhibitors-and-inducers)。如本文所用，术语“中度cyp3a4抑制剂”是指使口服咪达唑仑或其它特异性3a4底物的auc增加≥2倍至<5倍或导致其清除率降低50-80％的一种或多种化合物。中度cyp3a4抑制剂的实例包括阿瑞匹坦、西咪替丁、环丙沙星、克里唑替尼、地尔硫卓、决奈达隆、红霉素、氟康唑、伊马替尼、托非索泮和维拉帕米(https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-tabl e-substrates-inhibitors-and-inducers)。如本文所用，术语“强cyp3a4抑制剂”是指使口服咪达唑仑或其它特异性3a4底物的auc增加≥5倍或导致其清除率降低≥80％的一种或多种化合物。强cyp3a4抑制剂的实例包括博赛泼维、克拉霉素、可比司他、考尼伐坦、丹诺普韦、埃替拉韦、艾德拉尼、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、洛那法尼、洛匹那韦、奈法唑酮、奈非那韦、泊沙康唑、瑞博西尼、利托那韦、沙奎那韦、特拉匹韦、替利霉素、替普那韦、醋竹桃霉素、伏立康唑、色瑞替尼、葡萄柚汁、lcl161、米贝地尔和图卡替尼(https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-tabl e-substrates-inhibitors-and-inducers)。如本文所用，术语“p-gp抑制剂”是指增加p-gp底物的auc的一种或多种化合物，例如咪达唑仑和哌唑嗪。此外，p-pg抑制剂的实例包括胺碘酮、阿奇霉素、大麻二酚、卡马替尼、卡维地洛、克拉霉素、可比司他、环孢菌素、达拉他韦、地奥司明、决奈达隆、噁拉戈利、噁拉戈利-雌二醇-炔诺酮、依利格鲁司、依来卡托-替扎卡托-依伐卡托、红霉素、氟班色林、福坦替尼、格卡瑞韦-哌仑他韦、酮康唑、伊曲康唑、依伐卡托、酮康唑、拉帕替尼、雷迪帕韦、左旋酮康唑、来那替尼、奥比他韦-帕利普韦-利托那韦、奥希替尼、普罗帕酮、奎尼丁、奎宁、雷诺嗪、利托那韦、罗拉吡坦、罗红霉素、司美匹韦、他莫昔芬、替利霉素、特泊替尼、替扎卡托-依伐卡托、替格瑞洛、图卡替尼、维帕他韦、维莫非尼、维拉帕米和伏环孢素(https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-tabl e-substrates-inhibitors-and-inducers)。术语“强p-gp抑制剂”是指使口服p-gp底物的auc增加≥5倍的一种或多种化合物，例如咪达唑仑和哌唑嗪。此外，强p-gp抑制剂的实例包括胺碘酮、阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、罗红霉素、替利霉素、环孢菌素、伊曲康唑、酮康唑、他莫昔芬和维拉帕米(https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers)。组合cyp3a4/p-gp抑制剂是在施用至个体时，降低cyp3a4和p-gp介导的活性的物质。在特别的实施方案中，cyp3a4/p-gp抑制剂是伊曲康唑。本公开包括本文中所提供本发明化合物的所有同位素形式，无论是形式(i)其中具有给定原子数的所有原子具有在自然界中占主导的质量数(或质量数的混合)(在本文中被称作“天然同位素形式”)或是形式(ii)，其中一或多个原子被具有相同原子数但质量数不同于在自然界中占主导的原子的质量数的原子替换(在本文中被称作“非天然变体同位素形式”)。应当了解，原子可以以质量数的混合物形式天然地存在。术语“非天然变体同位素形式”也包括实施方案，其中具有自然界中不常见质量数的给定原子数的原子(在本文中被称作“不常见同位素”)的比例相对于天然存在原子已增加至例如具有该原子数的原子数量的>20％、>50％、>75％、>90％、>95％或>99％的水平(后一实施方案称作“同位素富集变体形式”)。术语“非天然变体同位素形式”也包括实施方案，其中不常见同位素的比例相对于天然存在的同位素已减少。同位素形式可以包括放射性形式(即其掺入放射性同位素)和非放射性形式。放射性形式将通常为同位素富集的变体形式。化合物的非天然变体同位素形式可由此在一个或多个原子中含有一个或多个人造或不常见同位素，例如氘(2h或d)、碳-11(11c)、碳-13(13c)、碳-14(14c)、氮-13(13n)、氮-15(15n)、氧-15(15o)、氧-17(17o)、氧-18(18o)、磷-32(32p)、硫-35(35s)、氯-36(36cl)、氯-37(37cl)、氟-18(18f)、碘-123(123i)、碘-125(125i)或者可以在一个或多个原子中含有与在自然界中占主导的比例相比较增加比例的所述同位素。包含放射性同位素的非天然变体同位素形式可以例如用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚即3h和碳-14即14c由于其容易掺入和现成的检测手段而特别适用于此目的。掺入氘即2h或d的非天然变体同位素形式可以提供由更大代谢稳定性产生的特定治疗优势，例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求，因此在一些情况下可以是优选的。此外，可以制备掺入正电子发射同位素例如11c、18f、15o和13n的非天然变体同位素形式，并且该非天然变体同位素形式将可用于正电子发射断层扫描法(pet)研究以检查底物受体占据。还应当理解，具有相同分子式但在其原子的键的性质或顺序或其原子的空间排列存在不同的化合物称为“异构体”。原子空间排列不同的异构体称为“立体异构体”。“互变异构体”是指特定化合物结构的可互换形式并且在氢原子和电子的位移方面存在变化的化合物。因此，两种结构可以通过π电子和原子(通常h)的移动保持平衡。例如，烯醇与酮为互变异构体，因为它们通过用酸或碱处理而快速互相转化。互变异构的另一个实例为同样通过酸或碱处理形成的苯基硝基甲烷的酸式形式和硝基形式。互变异构形式可以与所关注化合物的最佳化学反应性和生物活性的达成有关。本文、上下文中提到的任何范围，包括该范围的最低和最高限之间的所有值和子值，包括限值。用于治疗的化合物和治疗方法在一个实施方案中，本发明提供了本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于治疗炎性疾病和/或与ifnα和/或干扰素(“干扰素病”，特别是i型干扰素病)、il-12和/或il-23分泌过多相关的疾病，特别是疾病选自系统性红斑狼疮、皮肤红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肌炎、多发性肌炎、舍格伦综合征、银屑病、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、多发性硬化、第21号染色体三体症、溃疡性结肠炎和/或克罗恩病，其中将化合物1以至少每天80mg至每天200mg的总日剂量施用。在特别的实施方案中，疾病是系统性红斑狼疮、皮肤红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肌炎、多发性肌炎、舍格伦综合征、银屑病、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、溃疡性结肠炎或克罗恩病。在最特别的实施方案中，疾病是银屑病关节炎。在另外的最特别的实施方案中，疾病是溃疡性结肠炎。在另外的最特别的实施方案中，疾病是银屑病。在另外的最特别的实施方案中，疾病是克罗恩病。在另外的最特别的实施方案中，疾病是系统性红斑狼疮。在另外的最特别的实施方案中，疾病是皮肤红斑狼疮。在另外的最特别的实施方案中，疾病是狼疮性肾炎。在另外的最特别的实施方案中，疾病是皮肌炎。在另外的最特别的实施方案中，疾病是多发性肌炎。在另外的实施方案中，本发明提供了本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于制备用于治疗炎性疾病和/或与ifnα和/或干扰素(“干扰素病”，特别是i型干扰素病)、il-12和/或il-23分泌过多相关的疾病的药物，特别是疾病选自系统性红斑狼疮、皮肤红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肌炎、多发性肌炎、舍格伦综合征、银屑病、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、多发性硬化、第21号染色体三体症、溃疡性结肠炎和/或克罗恩病，其中将化合物1以至少每天80mg至每天200mg的总日剂量施用。在特别的实施方案中，疾病是系统性红斑狼疮、皮肤红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肌炎、多发性肌炎、舍格伦综合征、银屑病、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、溃疡性结肠炎或克罗恩病。在最特别的实施方案中，疾病是银屑病关节炎。在另外的最特别的实施方案中，疾病是溃疡性结肠炎。在另外的最特别的实施方案中，疾病是银屑病。在另外的最特别的实施方案中，疾病是克罗恩病。在另外的最特别的实施方案中，疾病是系统性红斑狼疮。在另外的最特别的实施方案中，疾病是皮肤红斑狼疮。在另外的最特别的实施方案中，疾病是狼疮性肾炎。在另外的最特别的实施方案中，疾病是皮肌炎。在另外的最特别的实施方案中，疾病是多发性肌炎。在另外的治疗方法方面，本发明提供了治疗炎性疾病和/或与ifnα和/或干扰素(“干扰素病”，特别是i型干扰素病)、il-12和/或il-23分泌过多相关的疾病的方法，特别是疾病选自系统性红斑狼疮、皮肤红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肌炎、多发性肌炎、舍格伦综合征、银屑病、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、多发性硬化、第21号染色体三体症、溃疡性结肠炎和/或克罗恩病，该方法包括向患者施用化合物1或其药学上可接受的盐/共晶，或其溶剂化物或盐/共晶的溶剂化物，其中将化合物1以至少每天80mg至每天200mg的总日剂量施用。在特别的实施方案中，疾病是系统性红斑狼疮、皮肤红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肌炎、多发性肌炎、舍格伦综合征、银屑病、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、溃疡性结肠炎或克罗恩病。在最特别的实施方案中，疾病是银屑病关节炎。在另外的最特别的实施方案中，疾病是溃疡性结肠炎。在另外的最特别的实施方案中，疾病是银屑病。在另外的最特别的实施方案中，疾病是克罗恩病。在另外的最特别的实施方案中，疾病是系统性红斑狼疮。在另外的最特别的实施方案中，疾病是皮肤红斑狼疮。在另外的最特别的实施方案中，疾病是狼疮性肾炎。在另外的最特别的实施方案中，疾病是皮肌炎。在另外的最特别的实施方案中，疾病是多发性肌炎。根据本发明的方法，可以将本发明化合物作为仅有的活性剂施用，或者可以将其与其它治疗剂组合施用，所述其它治疗剂可以表现出相同或相似的治疗活性，并且确定其对于此类组合施用是安全和有效的。在特别的实施方案中，两种(或多种)活性剂的共施用允许使用每种活性剂的较低剂量，从而减少任一药物的任何潜在副作用。在一个实施方案中，将本发明化合物口服施用。在特定的实施方案中，将本发明化合物口服施用于处于进食状态的患者。在一个实施方案中，将本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物作为药物施用。在特别的实施方案中，所述药物组合物还包含另外的活性成分。在一个实施方案中，本发明化合物不是同位素变体。在一个方面，根据本文所述的任一实施方案的本发明化合物作为游离碱存在。在一个方面，根据本文所述的任一实施方案的本发明化合物是药学上可接受的盐或共晶。在一个方面，根据本文所述的任一实施方案的本发明化合物是化合物的溶剂化物。在一个方面，根据本文所述的任一实施方案的本发明化合物是本发明化合物的药学上可接受的盐或共晶的溶剂化物。可选择的是，本发明还考虑将一个或多个指定变量从基团或实施方案或其组合中排除。药物组合物当用作药物时，本发明化合物通常以药物组合物的形式施用。此类组合物可以以药学领域熟知的方式制备，并且包含至少一种根据式i的本发明活性化合物。通常，将本发明化合物以药学有效量施用。实际施用的本发明化合物的量通常由医生根据相关情况来确定，包括待治疗的病症、所选择的施用途径、施用的实际本发明化合物、个体患者的年龄、体重和反应、患者症状的严重程度等。可以将本发明的药物组合物通过多种途径施用，包括口服、直肠、透皮、皮下、关节内、静脉内、肌内和鼻内。取决于预期的递送途径，优选将本发明化合物配制成可注射或口服组合物，或配制成药膏、洗剂或贴剂，所有这些都用于透皮施用。用于口服施用的组合物可以采取大体积液体溶液剂或混悬剂或大体积散剂的形式。然而，更常见的是，组合物以单位剂型存在，以便于精确给药。术语“单位剂型”是指适合作为人个体和其它哺乳动物的单位剂量的物理离散单位，每个单位含有预定量的活性物质，该活性物质与适合的药用赋形剂、媒介物或载体组合，经计算可产生所需的治疗效果。典型的单位剂型包括液体组合物的预填充、预测量的安瓿或注射器，或者在固体组合物的情况下，为丸剂、片剂、胶囊剂等。在此类组合物中，根据式i的本发明化合物通常是次要组分(约0.1重量％至约50重量％，或优选约1重量％至约40重量％)，其余为多种媒介物或载体和加工助剂，有助于形成所需的剂型。适合口服施用的液体形式可以包括含有缓冲剂、助悬剂和分散剂、着色剂、矫味剂等的适合的水性或非水性媒介物。固体形式可以包含例如任何以下成分，或具有类似性质的本发明化合物：粘合剂，例如微晶纤维素、黄原胶或明胶；赋形剂，例如淀粉或乳糖，崩解剂，例如海藻酸、primogel或玉米淀粉；润滑剂，例如硬脂酸镁；助流剂，例如胶体二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或糖精；或矫味剂，例如薄荷或桔子矫味剂。用于口服施用组合物的上述组分仅仅是代表性的。其它材料以及加工技术等阐述于remington’s pharmaceutical sciences的第8部分中，第17版，1985，mack publishingcompany，easton，pennsylvania，将其引入本文作为参考。本发明化合物也可以以缓释形式或从缓释药物递送系统施用。代表性的缓释材料的描述可以在remington’s pharmaceutical sciences中找到。以下制剂实例说明可以根据本发明制备的代表性药物组合物。然而，本发明不限于以下药物组合物。制剂1-片剂本发明化合物可以以干燥粉末与干明胶粘合剂以约1:2重量比混合。可以添加少量硬脂酸镁作为润滑剂。混合物可以在压片机中形成为270mg片剂(每片90mg根据式i的本发明活性化合物)。制剂2-胶囊剂本发明化合物可以以干燥粉末与淀粉稀释剂以约1:1重量比混合。可以将混合物填充至250mg胶囊(每粒胶囊125mg根据式i的本发明活性化合物)。制剂3-液体剂本发明化合物(125mg)可以与蔗糖(1.75g)和黄原胶(4mg)混合，并且所得混合物可以通过10号目u.s.筛来掺合，随后与先前制得的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠(11:89，50mg)在水中的溶液混合。苯甲酸钠(10mg)、矫味剂和着色剂可以用水稀释并且在搅拌下添加。接着可以在搅拌下添加足够的水。随后可以添加更多足够水以产生5ml的总体积。制剂4-片剂本发明化合物可以以干燥粉末与干明胶粘合剂以约1:2重量比混合。可以添加少量硬脂酸镁作为润滑剂。混合物可以在压片机中形成为450mg片剂(150mg根据式i的本发明活性化合物)。药物单位剂量组合物本发明进一步提供了药物单位剂量组合物。在一个实施方案中，本发明提供了包含80mg-200mg本发明化合物的药物单位剂量组合物。在特别的实施方案中，单位剂量为选自液体、片剂、胶囊剂或明胶胶囊剂的形式。在最特别的实施方案中，单位剂量是片剂的形式。在另外的最特别的实施方案中，单位剂量是胶囊剂的形式。治疗方法在一个实施方案中，本发明提供了本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于治疗需要用本发明化合物治疗的患者，特征在于，治疗包括避免、禁止或停止一种或多种化合物的伴随使用或共施用，所述化合物是cyp抑制剂和/或p-gp抑制剂，特别是cyp3a4抑制剂和/或p-gp抑制剂，并且更特别是强cyp3a4抑制剂和/或强p-gp抑制剂。在特别的实施方案中，需要治疗的患者患有一种或多种炎性疾病和/或与infα和/或干扰素(“干扰素病”，特别是i型干扰素病)、il-12和/或il-23分泌过多相关的疾病。在更特别的实施方案中，疾病是系统性红斑狼疮、皮肤红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肌炎、多发性肌炎、舍格伦综合征、银屑病、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、多发性硬化、第21号染色体三体症、溃疡性结肠炎或克罗恩病。在另外的实施方案中，本发明提供了本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于制备用于治疗需要用本发明化合物治疗的患者的药物，特征在于，治疗包括避免、禁止或停止一种或多种化合物的伴随使用或共施用，所述化合物是cyp抑制剂和/或p-gp抑制剂，特别是cyp3a4抑制剂和/或p-gp抑制剂，并且更特别是强cyp3a4抑制剂和/或强p-gp抑制剂。在更特别的实施方案中，需要治疗的患者患有一种或多种炎性疾病和/或与infα和/或干扰素(“干扰素病”，特别是i型干扰素病)、il-12和/或il-23分泌过多相关的疾病。在更特别的实施方案中，疾病是系统性红斑狼疮、皮肤红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肌炎、多发性肌炎、舍格伦综合征、银屑病、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、多发性硬化、第21号染色体三体症、溃疡性结肠炎或克罗恩病。在另外的治疗方法方面，本发明提供了治疗需要其治疗的患者的方法，所述方法包括施用有效量的本文所述的本发明化合物或者一种或多种药物组合物，其中治疗还包括避免、禁止或停止一种或多种化合物的伴随使用或共施用，所述化合物是cyp抑制剂和/或p-gp抑制剂，特别是cyp3a4抑制剂和/或p-gp抑制剂，并且更特别是强cyp3a4抑制剂和/或强p-gp抑制剂。在特别的实施方案中，需要治疗的患者患有一种或多种炎性疾病和/或与infα和/或干扰素(“干扰素病”，特别是i型干扰素病)、il-12和/或il-23分泌过多相关的疾病。在更特别的实施方案中，疾病是系统性红斑狼疮、皮肤红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肌炎、多发性肌炎、舍格伦综合征、银屑病、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、多发性硬化、第21号染色体三体症、溃疡性结肠炎或克罗恩病。在一个实施方案中，本发明提供了将本发明化合物施用于需要其治疗的患者的方法，包括向患者施用治疗有效量的本发明化合物，并且避免一种或多种化合物的(伴随)使用或(共)施用，所述化合物是cyp抑制剂和/或p-gp抑制剂，特别是cyp3a4抑制剂和/或p-gp抑制剂，并且更特别是强cyp3a4抑制剂和/或强p-gp抑制剂。在另外的实施方案中，本发明提供了将本发明化合物施用至需要其治疗的患者的方法，包括停止一种或多种化合物的施用，所述化合物是cyp抑制剂和/或p-gp抑制剂，特别是cyp3a4抑制剂和/或p-gp抑制剂，并且更特别是强cyp3a4抑制剂和/或强p-gp抑制剂，然后施用治疗有效量的本发明化合物。在一个实施方案中，开始施用本发明化合物，同时停止药物或一种或多种化合物，所述药物或化合物是cyp抑制剂和/或p-gp抑制剂，特别是cyp3a4抑制剂和/或p-gp抑制剂，并且更特别是强cyp3a4抑制剂和/或强p-gp抑制剂。在另外的实施方案中，在开始本发明化合物治疗之前或之后至少12小时至1周，停止药物或一种或多种化合物，所述药物或化合物是cyp抑制剂和/或p-gp抑制剂，特别是cyp3a4抑制剂和/或p-gp抑制剂，并且更特别是强cyp3a4抑制剂和/或强p-gp抑制剂。例如，这段时间可以允许有足够的时间进行减量和戒断，而不会产生不利影响。在另外的实施方案中，停止药物或一种或多种化合物，以避免不良药物相互作用或避免不良事件，所述药物或化合物是cyp抑制剂和/或p-gp抑制剂，特别是cyp3a4抑制剂和/或p-gp抑制剂，并且更特别是强cyp3a4抑制剂和/或强p-gp抑制剂；特别是治疗-突发不良事件(teae)，禁忌症药物优选在开始本发明化合物治疗前至少3天内停止。在多种实施方案中，在开始本发明化合物治疗之前至少4天、或至少5天、或至少6天、或至少7天(或一周)、或至少8天、或至少9天、或至少10天、或至少11天、或至少12天、或至少13天、或至少14天(或两周)、或至少15天、或至少16天、或至少17天、或至少18天、或至少19天、或至少20天、或至少21天(或三周)、或至少22天、或至少23天、或至少24天、或至少25天、或至少26天、或至少27天、或至少28天(或四周)、或至少29天、或至少30天、或至少一个月内，停止药物或一种或多种化合物，所述药物或化合物是cyp抑制剂和/或p-gp抑制剂，特别是cyp3a4抑制剂和/或p-gp抑制剂，并且更特别是强cyp3a4抑制剂和/或强p-gp抑制剂。在另外的多种实施方案中，在开始本发明化合物治疗之前至少2个半衰期、或者至少3个半衰期、或者至少4个半衰期、或者至少5个半衰期、或者至少6个半衰期、或者至少7个半衰期、或者至少8个半衰期、或者至少9个半衰期、或者至少10个半衰期停止药物或一种或多种化合物，所述药物或化合物是cyp抑制剂和/或p-gp抑制剂，特别是cyp3a4抑制剂和/或p-gp抑制剂，并且更特别是强cyp3a4抑制剂和/或强p-gp抑制剂。在一个实施方案中，在开始本发明化合物治疗之前不早于1个月、3周、2周或1周，停止药物或一种或多种化合物，所述药物或化合物是cyp抑制剂和/或p-gp抑制剂，特别是cyp3a4抑制剂和/或p-gp抑制剂，并且更特别是强cyp3a4抑制剂和/或强p-gp抑制剂。优选地，允许足够的时间，以便逐渐减少和/或戒断禁忌药物。在开始本发明化合物治疗之前不能停止或没有停止药物或一种或多种化合物的实施方案中，所述药物或化合物是cyp抑制剂和/或p-gp抑制剂，特别是cyp3a4抑制剂和/或p-gp抑制剂，并且更特别是强cyp3a4抑制剂和/或强p-gp抑制剂，禁忌药物优选在开始化合物1治疗后至少3天内停止。患者优选避免使用药物或一种或多种化合物，所述药物或化合物是cyp抑制剂和/或p-gp抑制剂，特别是cyp3a4抑制剂和/或p-gp抑制剂，并且更特别是强cyp3a4抑制剂和/或强p-gp抑制剂，以允许足够的时间，避免开始本发明化合物治疗后的不良药物相互作用或不良事件。在一些方面，本发明提供了将本发明化合物治疗施用于需要其治疗并且需要用另外的药物治疗的患者的方法，当与cyp3a4抑制剂和/或p-gp抑制剂一起或同时施用时，所述另外的药物可能产生严重的副作用或毒性，或者可能表现出不良药物相互作用，该方法包括向患者施用治疗有效量的本发明化合物，以及用一种或多种化合物的药物施用替代疗法，所述化合物是cyp抑制剂和/或p-gp抑制剂，特别是cyp3a4抑制剂和/或p-gp抑制剂，并且更特别是强cyp3a4抑制剂和/或强p-gp抑制剂。在根据这些方面的一个实施方案中，该方法包括来自相同类别或作用机制的药物或已知是用于相应治疗的适合的替代药物，以及不是cyp抑制剂和/或p-gp抑制剂，特别不是cyp3a4抑制剂和/或p-gp抑制剂，并且更特别不是强cyp3a4抑制剂和/或强p-gp抑制剂的药物的伴随使用或共施用。在根据所述方面的另外的实施方案中，所述方法包括停止与cyp3a4抑制剂和/或p-gp抑制剂一起或同时施用时可产生严重副作用或毒性或可表现出不良药物相互作用的药物的治疗，并且开始用具有相同类别或作用机制的药物或已知为相应治疗的适合的替代药物的药物，以及不是cyp抑制剂和/或p-gp抑制剂、特别不是cyp3a4抑制剂和/或p-gp抑制剂，并且更特别不是强cyp3a4抑制剂和/或强p-gp抑制剂的药物或一种或多种化合物进行治疗。可以改善向需要其治疗的患者施用治疗有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，建议患者将本发明的化合物与药物或一种或多种化合物共施用，可以改变本发明化合物和/或相应药物的治疗效果或不良反应特征，所述药物或化合物是cyp抑制剂和/或p-gp抑制剂，特别是cyp3a4抑制剂和/或p-gp抑制剂，并且更特别是强cyp3a4抑制剂和/或强p-gp抑制剂。在一些实施方案中，如果患者接受药物或一种或多种化合物的治疗，所述药物或化合物是cyp抑制剂和/或p-gp抑制剂，特别是cyp3a4抑制剂和/或p-gp抑制剂，并且更特别是强cyp3a4抑制剂和/或强p-gp抑制剂，建议患者将本发明化合物与相应药物共施用，可以改变本发明化合物和/或相应药物的治疗效果或不良反应特征，并且在开始本发明化合物的治疗之前，应当停止用相应药物进行的治疗。注射剂量水平范围为约0.01mg/kg/小时至至少10mg/kg/小时，全部持续约1小时至约120小时，并且特别是24小时至96小时。还可以施用预载推注，以达到足够的稳态水平。对于40至80公斤的人患者，最大总剂量预计不会超过约1g/天。为了预防和/或治疗长期病症，例如退行性病症，治疗方案通常持续数月或数年，因此为了患者的方便和耐受性，口服给药是优选的。对于口服给药，每天一至四(1-4)次常规剂量，特别是每天一至三(1-3)次常规剂量，通常每天一至两(1-2)次常规剂量，并且最通常是每天一(1)次常规剂量，是代表性方案。可选择的是，对于长效药物，口服施用，每隔一周一次、每周一次和每天一次是代表性方案。特别地，给药方案可以是每1-14天，更特别是1-10天，甚至更特别是1-7天，并且最特别是1-3天。使用这些给药模式，每个剂量提供约1mg至约1000mg日剂量的本发明化合物，特别剂量每个提供约10mg至约600mg日剂量。在特别的实施方案中，将本发明化合物以约60mg至200mg的日剂量施用。在更特别的实施方案中，将本发明化合物以约80mg、90mg、100mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、175mg、180mg、190mg或200mg的日剂量施用，用于治疗和/或预防炎性疾病，与ifnα和/或干扰素(“干扰素病”，特别是i型干扰素病)、il-12和/或il-23分泌过多相关的疾病。通常将经皮剂量选择为提供与使用注射剂量实现的血液水平相似或更低的血液水平。根据本发明方法，本发明化合物可以作为仅有的活性剂施用，或可以与其它治疗剂组合施用，条件是避免、禁止或停止与药物或一种或多种化合物伴随使用或共施用治疗，所述药物或化合物是cyp抑制剂和/或p-gp抑制剂，特别是cyp3a4抑制剂和/或p-gp抑制剂，并且更特别是强cyp3a4抑制剂和/或强p-gp抑制剂；所述其它治疗剂可以表现出相同或相似的治疗活性，并且确定其对于此类组合施用是安全且有效的。在特别的实施方案中，两种(或多种)活性剂的共施用允许要使用的每种物质的剂量显著降低，从而减少所看到的副作用。在一个实施方案中，将本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物作为药物施用。在特别的实施方案中，所述药物组合物还包含另外的活性成分，条件是所述另外的活性成分不选自一种或多种化合物，所述化合物是cyp抑制剂和/或p-gp抑制剂，特别是cyp3a4抑制剂和/或p-gp抑制剂，并且更特别是强cyp3a4抑制剂和/或强p-gp抑制剂。在一个实施方案中，本发明化合物不是同位素变体。在一个方面，根据本文所述的任一实施方案的本发明化合物作为游离碱存在。在一个方面，根据本文所述的任何一个实施方案的本发明化合物是药学上可接受的盐或共晶。在一个方面，根据本文所述的任何一个实施方案的本发明化合物是化合物的溶剂化物。在一个方面，根据本文所述的任何一个实施方案的本发明化合物是本发明化合物的药学上可接受的盐或共晶的溶剂化物。可选择的是，本发明还考虑将一个或多个指定变量从基团或实施方案或其组合中排除。包装、药盒、包装方法和递送方法在另一个方面，提供了包装或药盒，其包含本发明化合物(任选在容器中)，以及包装插入物、包装标签、说明或其它标签，包括关于避免、禁止或停止一种或多种化合物的伴随使用或共施用的信息、建议或说明，所述化合物通常是cyp抑制剂和/或p-gp抑制剂，特别是cyp3a4抑制剂和/或p-gp抑制剂，并且更特别是强cyp3a4抑制剂和/或强p-gp抑制剂，如文中不同方面和实施方案中所述。例如，包装插入物、包装标签、说明或其它标签可以包括以下信息、建议或说明中的任何一个或多个：-告知或建议患者避免同时使用一种或多种化合物，所述化合物是cyp抑制剂和/或p-gp抑制剂，特别是cyp3a4抑制剂和/或p-gp抑制剂，并且更特别是强cyp3a4抑制剂和/或强p-gp抑制剂；-告知或建议患者禁止同时使用一种或多种化合物，所述化合物是cyp抑制剂和/或p-gp抑制剂，特别是cyp3a4抑制剂和/或p-gp抑制剂，并且更特别是强cyp3a4抑制剂和/或强p-gp抑制剂；-告知或建议患者化合物1治疗之前，应停止同时使用一种或多种化合物例如至少12小时、1天、2天、3天、4天、5天、6天、1周、至少两周、至少3周或至少4周，所述化合物是cyp抑制剂和/或p-gp抑制剂，特别是cyp3a4抑制剂和/或p-gp抑制剂，并且更特别是强cyp3a4抑制剂和/或强p-gp抑制剂；-告知或建议患者一种或多种化合物的同时使用可以改变相应药物或本发明化合物的治疗效果，例如降低化合物1或相应药物的治疗效果和/或导致不良药物相互作用或不良事件，在这种情况下，说明书可以进一步说明因此禁止同时使用，所述一种或多种化合物是cyp抑制剂和/或p-gp抑制剂，特别是cyp3a4抑制剂和/或p-gp抑制剂，并且更特别是强cyp3a4抑制剂和/或强p-gp抑制剂；-指导患者停止同时使用一种或多种化合物，所述化合物是cyp抑制剂和/或p-gp抑制剂，特别是cyp3a4抑制剂和/或p-gp抑制剂，并且更特别是强cyp3a4抑制剂和/或强p-gp抑制剂；-指导需要化合物1治疗的患者不同时使用或施用一种或多种化合物，所述化合物是cyp抑制剂和/或p-gp抑制剂，特别是cyp3a4抑制剂和/或p-gp抑制剂，并且更特别是强cyp3a4抑制剂和/或强p-gp抑制剂；-禁止同时使用或施用一种或多种化合物，所述化合物是cyp抑制剂和/或p-gp抑制剂，特别是cyp3a4抑制剂和/或p-gp抑制剂，并且更特别是强cyp3a4抑制剂和/或强p-gp抑制剂。在本发明的上述实施方案和方面中，cyp3a4抑制剂选自：阿扎那韦、博赛泼维、克拉霉素、可比司他、考尼伐坦、丹诺普韦、达芦那韦、地拉韦定、地尔硫卓、埃替拉韦、葡萄柚汁、艾德拉尼、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、洛那法尼、洛匹那韦、奈法唑酮、奈非那韦、尼洛替尼、泊沙康唑、利托那韦、沙奎那韦、司替戊醇、替利霉素、替普那韦、醋竹桃霉素、伏立康唑、阿瑞匹坦、环丙沙星、克里唑替尼、环孢菌素、决奈达隆、红霉素、氟康唑、氟伏沙明、伊马替尼、维拉帕米、氯唑沙宗、西洛他唑、西咪替丁、福沙匹坦、伊曲茶碱、依伐卡托、洛美他派、雷尼替丁、雷诺嗪、替格瑞洛、(s)-奥美拉唑(埃索美拉唑)-高剂量、act-178882、act-539313、阿莫伦特、amd070、ans-6637、阿帕利酮、asp8477、阿托伐他汀、azd2327、阿奇霉素、小檗碱、贝罗司他、比卡鲁胺、布罗达单抗、卡索匹坦、色瑞替尼、克霉唑、蔓越莓汁、度维利塞、恩曲替尼、依塞曲匹、依维莫司、法达瑞韦、菲达替尼、非尼布替尼、fk1706、福坦替尼、银杏(二裂银杏)、格卡瑞韦/哌仑他韦、白毛茛(北美黄连)、格佐匹韦(择必达的成分)、gsk2248761、艾沙康唑、拉帕替尼、拉罗替尼、lcl161、来法莫林、莱特莫韦、卢美哌隆、鲁拉西酮、m100240、米贝地尔、奈妥吡坦、奥贝胆酸、奥拉帕尼、奥西卓司他、帕博西尼、帕唑帕尼、泊沙康唑、丙哌唯林、雷夫康唑、瑞博西尼、瑞美吉泮、罗红霉素、鲁卡帕尼、华中五味子、野黄芩苷(灯盏花素)、塞尔帕替尼、司美匹韦、苏沃雷生、他莫瑞林、他克莫司、特拉匹韦、特立氟胺、托非索泮、图卡替尼、维拉帕米和沃塞洛托。特别地，该术语是指阿扎那韦、博赛泼维、克拉霉素、可比司他、考尼伐坦、丹诺普韦、达芦那韦、地拉韦定、地尔硫卓、埃替拉韦、葡萄柚汁、艾德拉尼、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、洛那法尼、洛匹那韦、奈法唑酮、奈非那韦、尼洛替尼、泊沙康唑、瑞博西尼、利托那韦、沙奎那韦、司替戊醇、特拉匹韦、替利霉素、替普那韦、醋竹桃霉素、伏立康唑、阿瑞匹坦、环丙沙星、克里唑替尼、环孢菌素、地尔硫卓、决奈达隆、红霉素、氟康唑、氟伏沙明、伊马替尼、托非索泮、维拉帕米、氯唑沙宗、西洛他唑、西咪替丁、克霉唑、福沙匹坦、伊曲茶碱、依伐卡托、洛美他派、雷尼替丁、雷诺嗪和替格瑞洛。在特别的实施方案中，cyp3a4抑制剂选自：阿扎那韦、博赛泼维、克拉霉素、可比司他、考尼伐坦、丹诺普韦、达芦那韦、地拉韦定、地尔硫卓、埃替拉韦、葡萄柚汁、艾德拉尼、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、洛那法尼、洛匹那韦、奈法唑酮、奈非那韦、尼洛替尼、泊沙康唑、瑞博西尼、利托那韦、沙奎那韦、司替戊醇、特拉匹韦、替利霉素、替普那韦、醋竹桃霉素、伏立康唑、阿瑞匹坦、环丙沙星、克里唑替尼、环孢菌素、地尔硫卓、决奈达隆、红霉素、氟康唑、氟伏沙明、伊马替尼、托非索泮、维拉帕米、氯唑沙宗、西洛他唑、西咪替丁、克霉唑、福沙匹坦、伊曲茶碱、依伐卡托、洛美他派、雷尼替丁、雷诺嗪和替格瑞洛。在更特别的实施方案中，强cyp3a4抑制剂选自：博赛泼维、克拉霉素、可比司他、考尼伐坦、丹诺普韦、埃替拉韦、艾德拉尼、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、洛那法尼、洛匹那韦、奈法唑酮、奈非那韦、泊沙康唑、瑞博西尼、利托那韦、沙奎那韦、特拉匹韦、替利霉素、替普那韦、醋竹桃霉素、伏立康唑、色瑞替尼、葡萄柚汁、lcl161、米贝地尔和图卡替尼。在本发明上述实施方案和方面中，p-gp抑制剂选自：胺碘酮、阿奇霉素、大麻二酚、卡马替尼、卡维地洛、克拉霉素、可比司他、环孢菌素、达拉他韦、地奥司明、决奈达隆、噁拉戈利、噁拉戈利-雌二醇-炔诺酮、依利格鲁司、依来卡托-替扎卡托-依伐卡托、红霉素、氟班色林、福坦替尼、格卡瑞韦-哌仑他韦、酮康唑、伊曲康唑、依伐卡托、酮康唑、拉帕替尼、雷迪帕韦、左旋酮康唑、来那替尼、奥比他韦-帕利普韦-利托那韦、奥希替尼、普罗帕酮、奎尼丁、奎宁、雷诺嗪、利托那韦、罗拉吡坦、罗红霉素、司美匹韦、他莫昔芬、替利霉素、特泊替尼、替扎卡托-依伐卡托、替格瑞洛、图卡替尼、维帕他韦、维莫非尼、维拉帕米和伏环孢素。在更特别的实施方案中，强p-gp抑制剂选自：胺碘酮、阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、罗红霉素、替利霉素、环孢菌素、伊曲康唑、酮康唑、他莫昔芬和维拉帕米。在本发明上述实施方案和方面中，组合的cyp3a4/p-gp抑制剂是施用至个体时，降低cyp3a4和p-gp介导的活性的物质。在特别的实施方案中，组合的cyp3a4/p-gp抑制剂是伊曲康唑。根据第一方面的本发明的实施方案本发明实施方案的进一步实例包括直接在下面给出的那些：001.化合物1或其药学上可接受的盐/共晶或溶剂化物，或者其盐/共晶的溶剂化物，用于治疗炎性疾病和/或与ifnα和/或干扰素(“干扰素病”，特别是i型干扰素病)、il-12和/或il-23分泌过多相关的疾病，特别是疾病选自系统性红斑狼疮、皮肤红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肌炎、多发性肌炎、舍格伦综合征、银屑病、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、多发性硬化、第21号染色体三体症、溃疡性结肠炎和/或克罗恩病，其中将化合物1以至少每天80mg至每天200mg的总日剂量施用。002.化合物1或其药学上可接受的盐/共晶或溶剂化物，或者其盐/共晶的溶剂化物的用途，其用于制备治疗炎性疾病和/或与ifnα和/或干扰素(“干扰素病”，特别是i型干扰素病)、il-12和/或il-23分泌过多相关的疾病的药物，特别是疾病选自系统性红斑狼疮、皮肤红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肌炎、多发性肌炎、舍格伦综合征、银屑病、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、多发性硬化、第21号染色体三体症、溃疡性结肠炎和/或克罗恩病，其中将化合物1以至少每天80mg至每天200mg的总日剂量施用。003.治疗炎性疾病和/或与ifnα和/或干扰素(“干扰素病”，特别是i型干扰素病)、il-12和/或il-23分泌过多相关的疾病的方法，特别是疾病选自系统性红斑狼疮、皮肤红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肌炎、多发性肌炎、舍格伦综合征、银屑病、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、多发性硬化、第21号染色体三体症、溃疡性结肠炎和/或克罗恩病，所述方法包括向患者施用化合物1或其药学上可接受的盐/共晶或溶剂化物，或者其盐/共晶的溶剂化物，其中将化合物1以至少每天80mg至每天200mg的总日剂量施用。004.根据前述任一实施方案的用于所述用途的化合物1、化合物1的用途或方法，其中将化合物1的总日剂量以每天一次的剂量(q.d.)施用。005.根据前述任一实施方案的用于所述用途的化合物1、化合物1的用途或方法，其中将化合物1以至少每天90mg至每天200mg、优选每天150mg至每天200mg的总日剂量施用。006.根据前述任一实施方案的用于所述用途的化合物1、化合物1的用途或方法，其中将化合物1以每天90mg、每天100mg、每天110mg、每天120mg、每天125mg、每天130mg、每天140mg、每天150mg、每天160mg、每天170mg、每天175mg、每天180mg、每天190mg或每天200mg的总日剂量施用。007.根据前述任一实施方案的用于所述用途的化合物1、化合物1的用途或方法，其中将化合物1以每天90mg或每天150mg或每天200mg的总日剂量施用。008.根据前述任一实施方案的用于所述用途的化合物1、化合物1的用途或方法，其中将化合物1以每天150mg或每天200mg的总日剂量施用。009.根据前述任一实施方案的用于所述用途的化合物1、化合物1的用途或方法，其中将化合物1以每天150mg的总日剂量施用。010.根据前述任一实施方案的用于所述用途的化合物1、化合物1的用途或方法，其中治疗是用于银屑病。011.根据前述任一实施方案的用于所述用途的化合物1、化合物1的用途或方法，其中治疗是用于银屑病关节炎。012.根据前述任一实施方案的用于所述用途的化合物1、化合物1的用途或方法，其中治疗是用于克罗恩病。013.根据前述任一实施方案的用于所述用途的化合物1、化合物1的用途或方法，其中治疗是用于溃疡性结肠炎。014.根据前述任一实施方案的用于所述用途的化合物1、化合物1的用途或方法，其中治疗是用于系统性红斑狼疮。015.根据前述任一实施方案的用于所述用途的化合物1、化合物1的用途或方法，其中治疗是用于皮肤红斑狼疮。016.根据前述任一实施方案的用于所述用途的化合物1、化合物1的用途或方法，其中治疗是用于狼疮性肾炎。017.根据前述任一实施方案的用于所述用途的化合物1、化合物1的用途或方法，其中治疗是用于皮肌炎。018.根据前述任一实施方案的用于所述用途的化合物1、化合物1的用途或方法，其中治疗是用于多发性肌炎。019.根据前述任一实施方案的用于所述用途的化合物1、化合物1的用途或方法，其中将化合物1口服施用。020.根据前述任一实施方案的用于所述用途的化合物1、化合物1的用途或方法，其中将化合物1口服施用于进食状态的患者。021.药物组合物，其包含药学上可接受的载体和药学上有效量的化合物1，用于根据实施方案001至020中任一项的用途、化合物1的用途或方法。022.药物单位剂量组合物，其包含80mg-200mg的化合物1：或其药学上可接受的盐/共晶或溶剂化物，或者其盐/共晶的溶剂化物，其中单位剂型适于口服施用至多每天200mg化合物1的最大总剂量。023.实施方案022的剂型，其包含以单位剂型的90mg至200mg的化合物1。024.实施方案022或023的剂型，其包含以单位剂型的90mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、175mg、180mg、190mg或200mg的化合物1。025.实施方案022或023的剂型，其包含以单位剂型的150mg-200mg的化合物1。026.实施方案022、023、024或025的剂型，其包含以单位剂型的150mg化合物1。027.根据实施方案022、023、024、025或026中任一项的剂型，其中单位剂量为选自液体剂、片剂、胶囊剂或明胶胶囊剂的形式。028.根据实施方案022、023、024、025、026或027中任一项的剂型，其中单位剂量是片剂或胶囊剂的形式。029.根据实施方案022、023、024、025、026、027或028中任一项的剂型，其中单位剂量是片剂形式。030.根据实施方案022、023、024、025、026、027、028或029中任一项的剂型，其用于治疗炎性疾病和/或与ifnα和/或干扰素(“干扰素病”，特别是i型干扰素病)、il-12和/或il-23分泌过多相关的疾病，特别是疾病选自系统性红斑狼疮、皮肤红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肌炎、多发性肌炎、舍格伦综合征、银屑病、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、多发性硬化、第21号染色体三体症、溃疡性结肠炎和/或克罗恩病。031.根据实施方案022、023、024、025、026、027、028或029中任一项的剂型的用途，其用于制备用于治疗炎性疾病和/或与ifnα和/或干扰素(“干扰素病”，特别是i型干扰素病)、il-12和/或il-23分泌过多相关的疾病的药物，特别是疾病选自系统性红斑狼疮、皮肤红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肌炎、多发性肌炎、舍格伦综合征、银屑病、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、多发性硬化、第21号染色体三体症、溃疡性结肠炎和/或克罗恩病。032.治疗炎性疾病和/或与ifnα和/或干扰素(“干扰素病”，特别是i型干扰素病)、il-12和/或il-23分泌过多相关的疾病的方法，特别是疾病选自系统性红斑狼疮、皮肤红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肌炎、多发性肌炎、舍格伦综合征、银屑病、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、多发性硬化、第21号染色体三体症、溃疡性结肠炎和/或克罗恩病，所述方法包括向患者施用根据实施方案022、023、024、025、026、027、028或029中任一项的剂型。根据第二方面的本发明实施方案本发明实施方案的进一步实例包括直接在下面给出的那些：1.根据式i的本发明化合物或其药学上可接受的盐/共晶或溶剂化物，或者其盐/共晶的溶剂化物，其用于治疗需要其治疗的患者，特征在于，治疗包括避免或禁止或停止一种或多种化合物的伴随使用或共施用，所述化合物是cyp抑制剂和/或p-gp抑制剂，特别是cyp3a4抑制剂和/或p-gp抑制剂，并且更特别是强cyp3a4抑制剂和/或强p-gp抑制剂。2.根据式i的化合物或其药学上可接受的盐/共晶或溶剂化物，或者其盐/共晶的溶剂化物在制备用于治疗需要其治疗的患者的药物中的用途，特征在于，治疗包括避免、禁止或停止一种或多种化合物的伴随使用或共施用，所述化合物是cyp抑制剂和/或p-gp抑制剂，特别是cyp3a4抑制剂和/或p-gp抑制剂，并且更特别是强cyp3a4抑制剂和/或强p-gp抑制剂。3.向需要其治疗的患者施用应用根据式i的化合物或其药学上可接受的盐/共晶或溶剂化物，或者其盐/共晶的溶剂化物的治疗的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的化合物1，并且避免、禁止或停止一种或多种化合物的伴随使用或共施用，所述化合物是cyp抑制剂和/或p-gp抑制剂，特别是cyp3a4抑制剂和/或p-gp抑制剂，并且更特别是强cyp3a4抑制剂和/或强p-gp抑制剂。4.根据实施方案1的用于所述用途的化合物，根据实施方案2的化合物的用途或者根据实施方案3的方法，其中需要其治疗的患者目前正经历用一种或多种化合物的治疗，所述化合物是cyp抑制剂和/或p-gp抑制剂，特别是cyp3a4抑制剂和/或p-gp抑制剂，并且更特别是强cyp3a4抑制剂和/或强p-gp抑制剂。5.根据实施方案1或4的用于所述用途的化合物，根据实施方案2或4的化合物的用途或者根据实施方案3或4的方法，其中用途或方法包括在开始其治疗的步骤前或与之同时停止一种或多种化合物用途或治疗的步骤，所述化合物是cyp抑制剂和/或p-gp抑制剂，特别是cyp3a4抑制剂和/或p-gp抑制剂，并且更特别是强cyp3a4抑制剂和/或强p-gp抑制剂。6.根据实施方案1、4或5的用于所述用途的化合物，根据实施方案2、4或5的化合物的用途或者根据实施方案3、4或5的方法，其中用途或方法包括开始其治疗前至少12小时或者至少24小时，停止一种或多种化合物用途或治疗的步骤，所述化合物是cyp抑制剂和/或p-gp抑制剂，特别是cyp3a4抑制剂和/或p-gp抑制剂，并且更特别是强cyp3a4抑制剂和/或强p-gp抑制剂。7.根据实施方案1、4、5或6的用于所述用途的化合物，根据实施方案2、4、5或6的化合物的用途或者根据实施方案3、4、5或6的方法，其中用途或方法还包括来自相同类别或作用机制或已知是用于其相应治疗的适合的替代药物的药物，以及药物或一种或多种化合物的伴随使用或共施用，所述药物或化合物不是cyp抑制剂和/或p-gp抑制剂，特别不是cyp3a4抑制剂和/或p-gp抑制剂，并且更特别不是强cyp3a4抑制剂和/或强p-gp抑制剂。8.根据实施方案1、4、5、6或7的用于所述用途的化合物，根据实施方案2、4、5、6或7的化合物的用途或者根据实施方案3、4、5、6或7的方法，其中用途或方法包括停止用作为cyp抑制剂和/或p-gp抑制剂的一种或多种化合物的治疗，并且开始用来自相同类别或作用机制或已知是用于其相应治疗的适合的替代药物的药物，以及药物或一种或多种化合物的治疗，所述药物或化合物不是cyp抑制剂和/或p-gp抑制剂，特别不是cyp3a4抑制剂和/或p-gp抑制剂，并且更特别不是强cyp3a4抑制剂和/或强p-gp抑制剂。9.根据实施方案1、4、5、6、7或8的用于所述用途的化合物，根据实施方案2、4、5、6、7或8的化合物的用途或者根据实施方案3、4、5、6、7或8的方法，其中需要其治疗的患者患有一种或多种炎性疾病和/或与ifnα和/或干扰素(“干扰素病”，特别是i型干扰素病)、il-12和/或il-23分泌过多相关的疾病。10.根据实施方案1、4、5、6、7、8或9的用于所述用途的化合物，根据实施方案2、4、5、6、7、8或9的化合物的用途或者根据实施方案3、4、5、6、7、8或9的方法，其中需要其治疗的患者患有系统性红斑狼疮。11.根据实施方案1、4、5、6、7、8或9的用于所述用途的化合物，根据实施方案2、4、5、6、7、8或9的化合物的用途或者根据实施方案3、4、5、6、7、8或9的方法，其中需要其治疗的患者患有皮肤红斑狼疮。12.根据实施方案1、4、5、6、7、8或9的用于所述用途的化合物，根据实施方案2、4、5、6、7、8或9的化合物的用途或者根据实施方案3、4、5、6、7、8或9的方法，其中需要其治疗的患者患有狼疮性肾炎。13.根据实施方案1、4、5、6、7、8或9的用于所述用途的化合物，根据实施方案2、4、5、6、7、8或9的化合物的用途或者根据实施方案3、4、5、6、7、8或9的方法，其中需要其治疗的患者患有皮肌炎。14.根据实施方案1、4、5、6、7、8或9的用于所述用途的化合物，根据实施方案2、4、5、6、7、8或9的化合物的用途或者根据实施方案3、4、5、6、7、8或9的方法，其中需要其治疗的患者患有多发性肌炎。15.根据实施方案1、4、5、6、7、8或9的用于所述用途的化合物，根据实施方案2、4、5、6、7、8或9的化合物的用途或者根据实施方案3、4、5、6、7、8或9的方法，其中需要其治疗的患者患有舍格伦综合征。16.根据实施方案1、4、5、6、7、8或9的用于所述用途的化合物，根据实施方案2、4、5、6、7、8或9的化合物的用途或者根据实施方案3、4、5、6、7、8或9的方法，其中需要其治疗的患者患有银屑病。17.根据实施方案1、4、5、6、7、8或9的用于所述用途的化合物，根据实施方案2、4、5、6、7、8或9的化合物的用途或者根据实施方案3、4、5、6、7、8或9的方法，其中需要其治疗的患者患有类风湿性关节炎。18.根据实施方案1、4、5、6、7、8或9的用于所述用途的化合物，根据实施方案2、4、5、6、7、8或9的化合物的用途或者根据实施方案3、4、5、6、7、8或9的方法，其中需要其治疗的患者患有银屑病关节炎。19.根据实施方案1、4、5、6、7、8或9的用于所述用途的化合物，根据实施方案2、4、5、6、7、8或9的化合物的用途或者根据实施方案3、4、5、6、7、8或9的方法，其中需要其治疗的患者患有多发性硬化。20.根据实施方案1、4、5、6、7、8或9的用于所述用途的化合物，根据实施方案2、4、5、6、7、8或9的化合物的用途或者根据实施方案3、4、5、6、7、8或9的方法，其中需要其治疗的患者患有第21号染色体三体症。21.根据实施方案1、4、5、6、7、8或9的用于所述用途的化合物，根据实施方案2、4、5、6、7、8或9的化合物的用途或者根据实施方案3、4、5、6、7、8或9的方法，其中需要其治疗的患者患有溃疡性结肠炎。22.根据实施方案1、4、5、6、7、8或9的用于所述用途的化合物，根据实施方案2、4、5、6、7、8或9的化合物的用途或者根据实施方案3、4、5、6、7、8或9的方法，其中需要其治疗的患者患有克罗恩病。23.根据实施方案1、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21或22的用于所述用途的化合物，根据实施方案2、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21或22的化合物的用途或者根据实施方案3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21或22的方法，其中细胞色素p450(cyp)抑制剂是cyp3a4抑制剂，并且是选自以下的一种或多种药物：阿扎那韦、博赛泼维、克拉霉素、可比司他、考尼伐坦、丹诺普韦、达芦那韦、地拉韦定、地尔硫卓、埃替拉韦、葡萄柚汁、艾德拉尼、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、洛那法尼、洛匹那韦、奈法唑酮、奈非那韦、尼洛替尼、泊沙康唑、利托那韦、沙奎那韦、司替戊醇、替利霉素、替普那韦、醋竹桃霉素、伏立康唑、阿瑞匹坦、环丙沙星、克里唑替尼、环孢菌素、决奈达隆、红霉素、氟康唑、氟伏沙明、伊马替尼、维拉帕米、氯唑沙宗、西洛他唑、西咪替丁、福沙匹坦、伊曲茶碱、依伐卡托、洛美他派、雷尼替丁、雷诺嗪、替格瑞洛、(s)-奥美拉唑(埃索美拉唑)-高剂量、act-178882、act-539313、阿莫伦特、amd070、ans-6637、阿帕利酮、asp8477、阿托伐他汀、azd2327、阿奇霉素、小檗碱、贝罗司他、比卡鲁胺、布罗达单抗、卡索匹坦、色瑞替尼、克霉唑、蔓越莓汁、度维利塞、恩曲替尼、依塞曲匹、依维莫司、法达瑞韦、菲达替尼、非尼布替尼、fk1706、福坦替尼、银杏(二裂银杏)、格卡瑞韦/哌仑他韦、白毛茛(北美黄连)、格佐匹韦(择必达的成分)、gsk2248761、艾沙康唑、拉帕替尼、拉罗替尼、lcl161、来法莫林、莱特莫韦、卢美哌隆、鲁拉西酮、m100240、米贝地尔、奈妥吡坦、奥贝胆酸、奥拉帕尼、奥西卓司他、帕博西尼、帕唑帕尼、泊沙康唑、丙哌唯林、雷夫康唑、瑞博西尼、瑞美吉泮、罗红霉素、鲁卡帕尼、华中五味子、野黄芩苷(灯盏花素)、塞尔帕替尼、司美匹韦、苏沃雷生、他莫瑞林、他克莫司、特拉匹韦、特立氟胺、托非索泮、图卡替尼、维拉帕米和沃塞洛托。24.根据实施方案1、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22或23的用于所述用途的化合物，根据实施方案2、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22或23的化合物的用途或者根据实施方案3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22或23的方法，其中所述p-gp抑制剂是选自以下的一种或多种药物：胺碘酮、阿奇霉素、大麻二酚、卡马替尼、卡维地洛、克拉霉素、可比司他、环孢菌素、达拉他韦、地奥司明、决奈达隆、噁拉戈利、噁拉戈利-雌二醇-炔诺酮、依利格鲁司、依来卡托-替扎卡托-依伐卡托、红霉素、氟班色林、福坦替尼、格卡瑞韦-哌仑他韦、酮康唑、伊曲康唑、依伐卡托、酮康唑、拉帕替尼、雷迪帕韦、左旋酮康唑、来那替尼、奥比他韦-帕利普韦-利托那韦、奥希替尼、普罗帕酮、奎尼丁、奎宁、雷诺嗪、利托那韦、罗拉吡坦、罗红霉素、司美匹韦、他莫昔芬、替利霉素、特泊替尼、替扎卡托-依伐卡托、替格瑞洛、图卡替尼、维帕他韦、维莫非尼、维拉帕米和伏环孢素。25.根据实施方案1、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24的用于所述用途的化合物，根据实施方案2、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24的化合物的用途或者根据实施方案3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24的方法，其中将根据式i的化合物或其药学上可接受的盐/共晶或溶剂化物，或者其盐/共晶的溶剂化物以约80mg至约200mg日剂量施用。26.根据实施方案1、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25的用于所述用途的化合物，根据实施方案2、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25的化合物的用途或者根据实施方案3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25的方法，其中将根据式i的化合物或其药学上可接受的盐/共晶或溶剂化物，或者其盐/共晶的溶剂化物以约80mg、90mg、100mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、175mg、180mg、190mg、200mg日剂量施用。27.包装或药盒，其包含：i.根据式i的化合物或其药学上可接受的盐/共晶或溶剂化物，或者其盐/共晶的溶剂化物，和ii.包装插入物、包装标签、说明书或其它标签，包括避免或停止或禁止一种或多种为cyp抑制剂的化合物的伴随使用或共施用的说明书。28.根据实施方案27的包装或药盒，还包括一个或多个根据实施方案1至26的特征。29.根据实施方案1、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或26的用于所述用途的化合物，或者根据实施方案2、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或26的化合物的用途，或者根据实施方案3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或26的方法，或者根据实施方案27或28的包装或药盒，其中cyp抑制剂是cyp3a4抑制剂。30.根据实施方案1、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26或29的用于所述用途的化合物，或者根据实施方案2、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26或29的化合物的用途，或者根据实施方案3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26或29的方法，或者根据实施方案27、28或29的包装或药盒，其中cyp抑制剂是强cyp3a4抑制剂。31.根据实施方案1、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、29或30的用于所述用途的化合物，或者根据实施方案2、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、29或30的化合物的用途，或者根据实施方案3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、29或30的方法，或者根据实施方案27、28、29或30的包装或药盒，其中细胞色素p450(cyp)抑制剂是cyp3a4抑制剂，并且是选自以下的一种或多种药物：阿扎那韦、博赛泼维、克拉霉素、可比司他、考尼伐坦、丹诺普韦、达芦那韦、地拉韦定、地尔硫卓、埃替拉韦、葡萄柚汁、艾德拉尼、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、洛那法尼、洛匹那韦、奈法唑酮、奈非那韦、尼洛替尼、泊沙康唑、利托那韦、沙奎那韦、司替戊醇、替利霉素、替普那韦、醋竹桃霉素、伏立康唑、阿瑞匹坦、环丙沙星、克里唑替尼、环孢菌素、决奈达隆、红霉素、氟康唑、氟伏沙明、伊马替尼、维拉帕米、氯唑沙宗、西洛他唑、西咪替丁、福沙匹坦、伊曲茶碱、依伐卡托、洛美他派、雷尼替丁、雷诺嗪、替格瑞洛、(s)-奥美拉唑(埃索美拉唑)-高剂量、act-178882、act-539313、阿莫伦特、amd070、ans-6637、阿帕利酮、asp8477、阿托伐他汀、azd2327、阿奇霉素、小檗碱、贝罗司他、比卡鲁胺、布罗达单抗、卡索匹坦、色瑞替尼、克霉唑、蔓越莓汁、度维利塞、恩曲替尼、依塞曲匹、依维莫司、法达瑞韦、菲达替尼、非尼布替尼、fk1706、福坦替尼、银杏(二裂银杏)、格卡瑞韦/哌仑他韦、白毛茛(北美黄连)、格佐匹韦(择必达的成分)、gsk2248761、艾沙康唑、拉帕替尼、拉罗替尼、lcl161、来法莫林、莱特莫韦、卢美哌隆、鲁拉西酮、m100240、米贝地尔、奈妥吡坦、奥贝胆酸、奥拉帕尼、奥西卓司他、帕博西尼、帕唑帕尼、泊沙康唑、丙哌唯林、雷夫康唑、瑞博西尼、瑞美吉泮、罗红霉素、鲁卡帕尼、华中五味子、野黄芩苷(灯盏花素)、塞尔帕替尼、司美匹韦、苏沃雷生、他莫瑞林、他克莫司、特拉匹韦、特立氟胺、托非索泮、图卡替尼、维拉帕米和沃塞洛托。32.根据实施方案1、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、29、30或31的用于所述用途的化合物，或者根据实施方案2、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、29、30或31的化合物的用途，或者根据实施方案3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、29、30或31的方法，或者根据实施方案27、28、29、30或31的包装或药盒，其中细胞色素p450(cyp)抑制剂是cyp3a4抑制剂，并且是选自下列的一种或多种药物：阿扎那韦、博赛泼维、克拉霉素、可比司他、考尼伐坦、丹诺普韦、达芦那韦、地拉韦定、地尔硫卓、埃替拉韦、葡萄柚汁、艾德拉尼、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、洛那法尼、洛匹那韦、奈法唑酮、奈非那韦、尼洛替尼、泊沙康唑、瑞博西尼、利托那韦、沙奎那韦、司替戊醇、特拉匹韦、替利霉素、替普那韦、醋竹桃霉素、伏立康唑、阿瑞匹坦、环丙沙星、克里唑替尼、环孢菌素、地尔硫卓、决奈达隆、红霉素、氟康唑、氟伏沙明、伊马替尼、托非索泮、维拉帕米、氯唑沙宗、西洛他唑、西咪替丁、克霉唑、福沙匹坦、伊曲茶碱、依伐卡托、洛美他派、雷尼替丁、雷诺嗪和替格瑞洛。33.根据实施方案1、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、29、30、31或32的用于所述用途的化合物，或者根据实施方案2、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、29、30、31或32的化合物的用途，或者根据实施方案3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、29、30、31或32的方法，或者根据实施方案27、28、29、30、31或32的包装或药盒，其中细胞色素p450(cyp)抑制剂是强cyp3a4抑制剂，并且是选自以下的一种或多种药物：博赛泼维、克拉霉素、可比司他、考尼伐坦、丹诺普韦、埃替拉韦、艾德拉尼、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、洛那法尼、洛匹那韦、奈法唑酮、奈非那韦、泊沙康唑、瑞博西尼、利托那韦、沙奎那韦、特拉匹韦、替利霉素、替普那韦、醋竹桃霉素、伏立康唑、色瑞替尼、葡萄柚汁、lcl161、米贝地尔和图卡替尼。34.根据实施方案1、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、29、30、31、32或33的用于所述用途的化合物，或者根据实施方案2、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、29、30、31、32或33的化合物的用途，或者根据实施方案3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、29、30、31、32或33的方法，或者根据实施方案27、28、29、30、31、32或33的包装或药盒，其中p-gp抑制剂选自以下的一种或多种药物：胺碘酮、阿奇霉素、大麻二酚、卡马替尼、卡维地洛、克拉霉素、可比司他、环孢菌素、达拉他韦、地奥司明、决奈达隆、噁拉戈利、噁拉戈利-雌二醇-炔诺酮、依利格鲁司、依来卡托-替扎卡托-依伐卡托、红霉素、氟班色林、福坦替尼、格卡瑞韦-哌仑他韦、酮康唑、伊曲康唑、依伐卡托、酮康唑、拉帕替尼、雷迪帕韦、左旋酮康唑、来那替尼、奥比他韦-帕利普韦-利托那韦、奥希替尼、普罗帕酮、奎尼丁、奎宁、雷诺嗪、利托那韦、罗拉吡坦、罗红霉素、司美匹韦、他莫昔芬、替利霉素、特泊替尼、替扎卡托-依伐卡托、替格瑞洛、图卡替尼、维帕他韦、维莫非尼、维拉帕米和伏环孢素。35.根据实施方案1、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、29、30、31、32、33或34的用于所述用途的化合物，或者根据实施方案2、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、29、30、31、32、33或34的化合物的用途，或者根据实施方案3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、29、30、31、32、33或34的方法，或者根据实施方案27、28、29、30、31、32、33或34的包装或药盒，其中p-gp抑制剂是强p-gp抑制剂。36.根据实施方案1、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、29、30、31、32、33、34或35的用于所述用途的化合物，或者根据实施方案2、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、29、30、31、32、33、34或35的化合物的用途，或者根据实施方案3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、29、30、31、32、33、34或35的方法，或者根据实施方案27、28、29、30、31、32、33、34或35的包装或药盒，其中强p-gp抑制剂是选自以下的一种或多种药物：胺碘酮、阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、罗红霉素、替利霉素、环孢菌素、伊曲康唑、酮康唑、他莫昔芬和维拉帕米。37.根据实施方案1、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、29、30、31、32、33、34、35或36的用于所述用途的化合物，或者根据实施方案2、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、29、30、31、32、33、34、35或36的化合物的用途，或者根据实施方案3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、29、30、31、32、33、34、35或36的方法，或者根据实施方案27、28、29、30、31、32、33、34、35或36的包装或药盒，其中cyp3a4抑制剂和/或p-gp抑制剂是组合的cyp3a4/p-gp抑制剂，特别是伊曲康唑。本发明化合物的合成制备本发明化合物的制备方法已在wo 2019/076716中描述(本发明化合物在wo 2019/076716中称为“化合物38”)，并且在下文提供概述。通用合成方法本发明化合物可以使用以下通用方法和程序由容易获得的起始材料制备。应当理解，除非另外说明，否则在给定通常的或优选的方法条件(即反应温度、时间、反应物摩尔比、溶剂、压力等)时，也可以使用其它方法条件。最佳反应条件可以随所用特别的反应物或溶剂而不同，但此类条件可以由本领域技术人员通过常规优化程序来确定。此外，如本领域技术人员显而易见的是，可能需要使用常规保护基以防止某些官能团经历不希望的反应。选择用于特定官能团的适合的保护基以及用于保护和脱保护的适合条件是本领域熟知的(greene,t w；wuts,p g m；1991)。关于如上文所定义的本发明化合物和比较实施例的制备，呈现以下方法细节。本发明化合物可以由有机合成领域技术人员从已知或商购可获得的起始材料和试剂来制备。除非另外规定，否则所有试剂均为商品级并且未经进一步纯化即按原样使用。在惰性气氛下进行的反应使用商购可获得的无水溶剂。除非另外说明，否则所有其它情形中均使用试剂级溶剂。在硅胶60(35-70μm)上进行柱色谱。使用预先涂布的硅胶f-254板(0.25mm厚)进行薄层色谱法。在bruker advance 300nmr光谱仪(300mhz)上记录1h nmr光谱。1h nmr光谱的化学位移(δ)以相对于四甲基硅烷(δ0.00)或适合的残留溶剂峰即chcl3(δ7.27)作为内标，以百万分率(ppm)报告。多重性以单峰(s)、二重峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q)、五重峰(quin)、多重峰(m)和宽峰(br)给出。电喷雾ms光谱在waters平台lc/ms光谱仪上或使用与waters质量检测器3100光谱仪偶联的waters acquity h-class uplc获得。所用柱：waters acquity uplc beh c18 1.7μm，2.1mm id×50mm l，waters acquity uplcbeh c18 1.7μm，2.1mm id×30mm l，或waters xterra ms 5μm c18，100×4.6mm。方法为使用mecn/h2o梯度(含有0.1％tfa或0.1％nh3的h2o)或meoh/h2o梯度(含有0.05％tfa的h2o)。使用biotage initiator进行微波加热。在具有uv检测的agilent hp1100系统上分离外消旋混合物。所用柱：chiralpak1a(10×250mm，5μm)。所用溶剂：iproh和tbme。在具有uv检测的agilent hp1100系统上测定对映异构纯度。所用柱：chiralpak ia(4.6×250mm，5μm)。所用溶剂：iproh和tbme。表i.化学合成试验部分所用的缩写清单：中间体的合成中间体1：7-氯-5-碘-3-甲基-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶步骤1：2,4-二氯-6-碘-吡啶-3-基胺：在室温、n2气氛下，向2,4-二氯-3-氨基吡啶(250g，1.54mmol，1当量)的干燥mecn(1.2l)溶液中加入nis(382g，1.70mmol，1.1当量)和tfa(35.45ml，0.46mmol，0.3当量)。将混合物在3l圆底烧瓶中在40℃搅拌18小时。然后，用饱和na2s2o3(500ml)和nahco3(700ml)猝灭反应混合物。有机层用饱和nahco3洗涤，并且将水层用etoac(2×700ml)洗涤两次。将合并的有机层经mgso4干燥、过滤并且浓缩至干，得到粗产物。将其通过柱色谱纯化，应用环己烷和etoac(10％)，得到所需产物。lcms：m/z＝289[m+h]。步骤2：4-氯-6-碘-n2-甲基-吡啶-2,3-二胺在高压釜(600ml)中，将2,4-二氯-6-碘-吡啶-3-胺(20g，0.07mmol，1当量)溶于正丁醇(300ml)中。在室温、n2下加入甲胺(33％，在etoh中，28.72ml，0.28mmol，4当量)。将混合物在180℃搅拌18小时，然后冷却至室温。该步骤重复两次，最后将所有反应混合物合并并且浓缩，得到60g标题化合物，按原样用于下一步骤。lcms：m/z＝284[m+h]。步骤3：7-氯-5-碘-3-甲基-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶：向4-氯-6-碘-n-2-甲基-吡啶-2,3-二胺(60g，0.21mmol，1当量)的甲酸(30ml)溶液中加入原甲酸三甲酯(69.5ml，0.64mmol，3当量)。将混合物在60℃搅拌1小时。将反应浓缩至干，之后残留物用dcm稀释并且用饱和nahco3水溶液猝灭。用dcm萃取后，有机层经na2so4干燥、过滤并且浓缩至干，得到粗物质。其通过柱色谱法、使用洗脱剂环己烷/etoac自10％至60％etoac纯化，得到所需产物。lcms：m/z＝294[m+h]。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δppm:8.46(s,1h),7.83(s,1h),3.81(s,3h)。中间体2：5-(7-氯-3-甲基-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基)-4-甲基-吡啶-2-腈在空气下将中间体1(68.51g，233.83mmol，1.0当量)、中间体21(47.00g，350.75mmol，1.5当量)、cui(8.89g，46.77mmol，0.2当量)、tmhd(97.45ml，467.66mmol，2当量)和cs2co3(152g，467.66mmol，2当量)混合在一起，加入dmf(234ml)并且将混合物在85℃搅拌2夜。如果未达到完全转化，则加入另外的cui(0.1当量)和tmhd(1当量)，之后将混合物在85℃再搅拌一夜。接着，将混合物冷却至0℃。随后将得到的稠糊状物过滤，并且用冰冷却的dmf(2×20ml)洗涤滤饼。随后用冰冷却的mtbe(3×150ml)洗涤。干燥滤饼后，将其悬浮于500ml 10％tmeda水溶液中。将其搅拌2小时，过滤，并且用h2o洗涤滤饼，得到所需产物。lcms：m/z＝300[m+h]+。中间体3：5-(7-氨基-3-甲基-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基)-4-甲基-吡啶-2-腈在n2气氛下，向中间体2(5.0g，16.72mmol，1.0当量)、二苯甲酮亚胺(cas[1013-88-3]，2.81ml，16.72mmol，1.0当量)、pd2cl2(烯丙基)2(122mg，0.33mmol，0.02当量)、xantphos(387mg，0.67mmol，0.04当量)和cs2co3(6.54g，20.07mmol，1.2当量)的混合物中加入1,4-二噁烷(100ml)并且将混合物在110℃搅拌24小时。使其冷却至室温后，混合物用etoac稀释并且经硅藻土过滤。滤饼用etoac(100ml)洗涤并且将滤液倾入2n hcl水溶液(200ml)中，将其搅拌10分钟。用etoac萃取后，水相使用nahco3中和至ph＝7。此后用etoac(5×100ml)萃取，之后合并的有机层经mgso4干燥，过滤并且浓缩至干，得到粗物质，将其用dcm研磨，得到所需产物。lcms：m/z＝281[m+h]+。可选择的合成中间体3：5-(7-氨基-3-甲基-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基)-4-甲基-吡啶-2-腈步骤1：在室温将2,6-二氯-4-氨基-5-硝基吡啶(520g，2.5mol，1.0当量)加入至乙腈(5.2l)中。在室温、在搅拌下向混合物中加入boc2o(710g，3.25mol，1.3当量)和k3po4(1000g，4.71mol，1.9当量)。在回流下加热反应混合物1-2小时。随后加入boc2o(110g，0.5mol，0.2当量)的乙腈(100ml)溶液，并且在回流下再加热反应混合物1小时。使反应混合物冷却至室温并且在na2so4垫上过滤。na2so4用乙腈(2l)洗涤。滤液在减压下蒸发并且再溶于dcm(5l)中。用水洗涤dcm层。有机层用dcm(5l)萃取，并且合并的有机层经na2so4干燥，过滤并且蒸发，得到所需产物。lcms：m/z＝306/308[m+h]。步骤2：在室温将2,6-二氯-4boc-氨基-5-硝基吡啶(770g，2.5mol，1.0当量)加入至异丙醇(11l)中。在室温、在搅拌下历经1小时30分钟向混合物中加入在etoh中的33％甲胺(800ml，3.0当量)。在室温搅拌反应混合物1小时30分钟。将悬浮液过滤，用异丙醇(1l)、随后用水(4l)洗涤。干燥后，得到所需产物。lcms：m/z＝302.9/304.8[m+h]。步骤3：在室温将n-[6-氯-2-(甲基氨基)-3-硝基-4-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(788g，2.6mol，1.0当量)加入至乙腈(5.5l)中。在室温、在搅拌下向混合物中加入5-羟基-4-甲基-吡啶-2-腈(384g，2.86mol，1.1当量)和na2co3(414g，3.9mol，1.5当量)。在回流下加热反应混合物48小时。将反应混合物冷却至室温，并且将不溶物过滤并且用乙腈(2l)洗涤。将合并的有机层蒸发。粗物质用水(5l)洗涤，收集并且干燥，得到所需产物。lcms：m/z＝401.1[m+h]；m/z＝399.2[m-h]。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.70(s,1h),9.05(q,1h),8.62(s,1h),8.13(s,1h),7.23(s,1h),2.59(d,3h),2.24(s,3h),1.50(s,9h)。步骤4：在室温将n-[6-[(6-氰基-4-甲基-3-吡啶基)氧基]-2-(甲基氨基)-3-硝基-4-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(150g，375mmol，1.0当量)加入至乙酸(750ml，35当量)和原甲酸三甲酯(750ml，18当量)的混合物中。在20℃-21℃、在剧烈搅拌下向混合物中分批加入zn粉<10μm(总共120g，4.9当量，以15g分批加入)。在反应混合物已冷却至20-21℃之后进行每次加入。在最后一次加入后1小时期间搅拌反应混合物。悬浮液在dicalite 4158(carloerba，ref p8880014)上过滤，用thf(1l)洗涤并且将合并的有机层蒸发。将残留物缓慢倒入20％氨溶液(100ml)和水(2l)的冷混合物中。将所得固体过滤，用水(2l)洗涤，并且干燥，得到所需产物。lcms：m/z＝381.0[m+h]；m/z＝379.2[m-h]。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.32(bs,1h),8.55(s,1h),8.22(s,1h),8.10(s,1h),7.54(s,1h),3.60(s,3h),2.27(s,3h),1.49(s,9h)。步骤5：将n-[6-[(6-氰基-4-甲基-3-吡啶基)氧基]-2-(甲基氨基)-3-硝基-4-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(197g，0.518mol，1.0当量)悬浮于盐酸4n溶液在水(1l)和thf(1l)中的混合物中。在60℃加热反应混合物5小时。反应混合物冷却至室温，并且将固体过滤，用thf(1l)洗涤并且干燥，得到所需产物，为盐酸盐。lcms：m/z＝281.4[m+h]。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm:9.28(s,1h),8.54(s,1h),8.12(s,1h),7.57(bs,2 -3h),6.33(s,1h),3.67(s,3h),2.25(s,3h)。化合物1：4-甲基-5-[3-甲基-7-(6-吗啉-4-基-哒嗪-3-基氨基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基]-吡啶-2-腈途径1在室温将中间体3(1.0当量，409g，1.459摩尔)和4-(6-溴哒嗪-3-基)吗啉(cas[66346-91-6]，1.1当量，392g)加入至二甲苯异构体混合物(8l)中。在室温在搅拌下向混合物中加入磷酸三钾(3.0当量，929g)。在2小时30分钟内将反应混合物自室温加热至135℃。随后将pd(oac)2(2mol％，6.6g)和xantphos(4mol％，33.8g)在二甲苯(50ml)中的悬浮液加入至热混合物中。在回流下加热反应1小时30分钟。随后加入pd(oac)2(2mol％，6.6g)和xantphos(4mol％，33.8g)在二甲苯(50ml)中的悬浮液并且在回流下再加热反应物1小时30分钟。随后最后一次加入pd(oac)2(2mol％，6.6g)和xantphos(4mol％，33.8g)在二甲苯(50ml)中的悬浮液。将反应再回流1小时30分钟。使反应混合物冷却至室温并且搅拌过夜。将悬浮液过滤，用乙腈(5l)洗涤。固体用水(15l)洗涤直至得到中性ph，抽吸干燥，随后悬浮于乙腈(6.5l)中并且在室温搅拌1小时。将悬浮液过滤，用乙腈(2l)洗涤并且干燥。使用洗脱剂chcl3/丙酮(70/30)和随后chcl3/meoh(96/4)进行sio2色谱(对1g粗物质，1g sio2)，得到所需产物(化合物1)。途径2在室温、在氩气下将中间体3(280mg，1mmol，1.0当量)、4-(6-溴哒嗪-3-基)吗啉(268mg，1.1mmol，1.1当量)和csco3(977mg，3mmol，3当量)混合，并且加入脱气的叔戊基醇或dmf(5ml)。在氩气下加入[pd(肉桂基)cl]2(5.18mg，0.010mmol，0.01当量)和josiphos(cas[1702311-34-9])(13mg，0.024mmol，0.024当量)的固体形式或在1ml脱气叔戊基醇或dmf中的预混溶液形式。将混合物加热至100℃达至少2小时。随后使反应混合物冷却至室温并且加入乙腈。将悬浮液过滤，将固体首先用水随后用乙腈研磨，并且干燥，得到所需产物(化合物1)。生物学实施例本发明化合物的制备方法和某些生物学实施例已在wo 2019/076716中描述(本发明化合物在wo 2019/076716中称为“化合物38”)。本文提供研究化合物1作为细胞色素p450(cyp)和p-gp底物的另外的生物学实施例和数据。实施例1.化合物1在人肝微粒体中的体外稳定性研究1.1研究目的本体外研究的目的是测定化合物1在人肝微粒体(hlm)和人重组细胞色素p450(cyp)酶中的稳定性。在确定cyp3a4为仅有的cyp代谢酶后，应用重组酶测定动力学参数km(达到一半最大反应速率的底物浓度)和vmax(最大反应速率)参数。1.2材料和方法将化合物1在37℃以3种浓度(0.1、0.5和1μm)与0.5mg/ml和2mg/ml的hlm(含nadph)温育至多45分钟，以确定是否观察到足够的代谢，从而保证在存在特定化学抑制剂的情况下进行进一步研究。还将化合物1(0.1μm)与人重组cyp酶(1a2、2b6、2c8、2c9、2c19、2d6和3a4)和nadph在37℃温育至多45分钟，以鉴定参与化合物1代谢的潜在酶，并且确定进一步酶动力学研究的条件。随后，将化合物1以11种底物浓度(0.08-200μm)与人cyp3a4重组酶一式三份在37℃和nadph温育，以确定每个浓度下的消耗率常数，从而计算km和vmax值。通过应用lc-ms/ms分析方法，定量样品中化合物1的浓度来评估化合物1的稳定性。1.3研究结果化合物1在hlm中表现出低代谢，导致至多8.72μl/分钟/mg蛋白质的内在清除。在与重组cyp1a2、cyp2b6、cyp2c8、cyp2c9、cyp2c19和cyp2d6温育后，未观察到化合物1的可测量代谢。在与cyp3a4温育后，观察到化合物1的代谢。应用底物消耗方法，在存在cyp3a4重组酶的情况下，化合物1的km为4.19±0.414μm，并且计算的vmax为1.78pmol/分钟/pmol p450(577pmol/分钟/mg微粒体蛋白)。总之，化合物1是人cyp3a4亚型的体外底物。实施例2.化合物1作为p-gp底物的体外稳定性研究2.1研究目的这些体外研究的目的是确定化合物1是否是人abc(外排)转运体mdr1(p-gp)的潜在底物，然后确定化合物1与人mdr1转运体的动力学参数km和vmax参数。2.2材料和方法化合物1在双向渗透性测试(单层底物测试)中，以3种浓度(0.625、2.00和6.25μm；一式三份)与madin-darby犬肾多药耐药性1(mdckii-mdr1)转染的细胞温育0、60和120分钟，以确定是否存在活性转运(从顶端到基底外侧[a-b]和从基底外侧到顶端[b-a]的方向)。当鉴定出活性转运时，将化合物1(2μm；一式三份)与mdckii-mdr1细胞在强mdr1抑制剂(10μm伐司朴达)存在下温育120分钟，以确认mdr1转运体的特异性。随后，将化合物1以8种浓度(0.50-6.0μm)与mdckii-mdr1细胞一式三份温育15、30、60和120分钟，以测定km和vmax值，从而测试单向渗透性b-a。通过应用lc-ms/ms分析方法定量样品中的化合物1，测定化合物1的双向转运。2.3研究结果化合物1在b-a方向上显示出比在a-b方向上更高的渗透性，表明在mdckii-mdr1细胞中存在该化合物的活性转运。考虑到化合物1在6.25μm时的最佳回收值(>60％)，温育60分钟后，观察到的净外排比(净er)为34.6。在后续测定中，在伐司朴达存在的情况下，净er从37.1降低到0.5，证实mdr1对化合物1通过mdckii-mdr1单层的转运的贡献。在单向渗透率b-a中，净er与之前的结果一致。动力学参数km为15.06μm，并且vmax为8.79pmol/分钟。总之，化合物1是人mdr1 abc外排转运体的体外底物。临床实施例表ii.上下文中所用的缩写清单：实施例1.首次人临床研究本实施例的研究是首次人(fih)随机、双盲、安慰剂对照研究，评估成人健康男性个体单次和多次递增口服剂量的化合物1的安全性、耐受性和药代动力学。本研究的主要目的是评估与安慰剂相比，成人健康男性个体单次和多次递增口服剂量的化合物1的安全性和耐受性。1.1研究终点主要结果测量为：·停止评估成年健康男性个体中治疗-突发不良事件(teae)、治疗-突发严重不良事件(sae)和导致治疗的teae的频率和严重程度。次要结果测量为：·化合物1在成年健康男性个体血浆中的pk参数：cmax、auc、t1/2。其它结果测量为：·在成年健康男性个体中，在进食和禁食条件下，以混悬剂单次口服给药化合物1后的cmax和auc。·在成年健康男性个体中，在进食条件下，以混悬剂和胶囊剂单次口服给药化合物1后的cmax和auc。·在成年健康男性个体中，在进食和禁食条件下，以胶囊剂单次口服给药化合物1后的cmax和auc。·通过流式细胞术测量的全血细胞离体细胞因子刺激后的磷酸化信号转导子和转录激活子(pstat)抑制。·体内ifn-α激发后，全血中的基因表达、新喋呤和β2-微球蛋白血清水平、心率和体温。·化合物1施用前后内源性生物标志物的比率。1.2个体数量计划招募至多60名个体；即第1部分(sad)中的16名个体、第2部分(mad)中的24名个体、第3部分(fe)中的8名个体和第4部分(rba/fe)中的12名个体。总共有52名个体参与了这项研究。1.3入选标准为了获得资格，个体符合以下标准：·签署icf之日，18至55岁(包括端点)的男性。·体重指数(bmi)为18kg/m2至30kg/m2，包括端点。·研究者基于病史、体检、生命体征、12导联ecg和禁食临床实验室安全性测试的结果判断其健康状况良好，这些测试在筛查时和随机化前可获得。血红蛋白、中性粒细胞、淋巴细胞和血小板计数必须高于正常范围的下限。胆红素、天冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶(alt)必须在正常范围内。其它临床实验室安全性测试结果必须在参考范围内，或者研究人员认为在参考范围外的测试结果不具有临床意义。关键排除标准：本研究未选择符合以下一个或多个标准的个体：·研究人员确定的对研究产品(ip)成分的已知超敏反应或对ip成分的重大过敏反应史。·已知ifn-α或任何组分的禁忌症或超敏反应(注：该标准仅适用于mad部分的个体)。·乙型肝炎病毒表面抗原或丙型肝炎病毒(hcv)血清学阳性，或任何原因的肝炎史，但在首次给药ip前至少3个月已解决的甲型肝炎除外。1.4研究设计/方法学这是由4部分组成的首次人研究。第1部分(单次递增剂量[sad])是随机、双盲、安慰剂对照的，并且包括2个交替队列中的6个连续剂量水平，每组8名个体(队列a和b)，共有16名个体。处于禁食(剂量水平1-4)或进食(剂量水平5和6)状态的个体接受最多3个单剂量的化合物1或安慰剂。第1部分中的每个个体在研究中约9周(从筛查到随访[fu]访视)。第2部分(多次递增剂量[mad])是随机、双盲、安慰剂对照的，并且包括3个连续队列，每组8名个体(队列c、d和e)，共有24名个体。处于进食状态的个体每天接受一次(q.d)化合物1或安慰剂，持续13天。在第11天，个体在化合物1/安慰剂施用后30分钟内接受干扰素(ifn)-α攻击(即在腹部单次皮下注射100万iu intron)。第2部分中的每个个体在研究中约7周(从筛查到fu访视)。未对混悬剂进行第3部分(食物效应[fe])。第4部分(相对生物利用度[rba]/fe)由12名个体的1个队列(队列i)组成，随机、开放标签、交叉设计。处于进食状态的个体接受化合物1一次作为口服混悬剂，并且一次作为口服胶囊剂。此外，在禁食条件下，评估作为口服胶囊剂施用的化合物1的暴露量。第4部分中的每个个体在研究中约6周(从筛查到fu访视)。在第1部分和第2部分中，个体以3:1的比例随机分配至化合物1或安慰剂。在第4部分中，个体按1:1:1:1:1:1的比例随机分配到6个治疗序列中的1个。在整个研究过程中进行了安全性评估，并且包括不良事件(ae)、临床实验室安全性参数、生命体征、体检和12导联心电图(ecg)的评估。收集血液(所有部分)和尿液(仅第1和2部分)样品，用于测定血浆和尿液中的化合物1，并且评估所选的pk参数。1.5测试品、对照品、剂量、施用方式化合物1以口服混悬剂(第1、2和4部分)或口服胶囊剂(仅第4部分)提供。施用前，由临床中心药剂师通过将无定形固体分散粉末分散在口服用媒介物中来制备口服混悬剂。起始剂量设定为10mg化合物1。在研究期间，基于新出现的安全性/耐受性和pk数据，确定下面的剂量水平。实际施用的剂量水平如下：·第1部分(sad)：队列a研究期1为10mg(禁食)，队列b研究期1为30mg(禁食)，队列a研究期2(禁食)和3(进食)为90mg，队列b的研究期2(禁食)和3(进食)为200mg。·第2部分(mad)(进食)：队列c为30mg q.d.，队列d为90mg q.d.，队列e为150mgq.d.。·第4部分(rba/fe)：队列i为150mg(混悬剂[进食]和胶囊剂[进食和禁食])。安慰剂是第1部分和第2部分的对照品，并且作为口服混悬剂提供。1.6治疗持续期在第1部分，个体在每个研究期的第1天接受单剂量的化合物1或安慰剂，洗脱期为14天。在第2部分，个体从第1天至第13天接受化合物1或安慰剂q.d.。在第4部分，个体在3个治疗期内接受单剂量的化合物1，洗脱期为4天。1.7安全终点ae根据监管活动医学词典23.0版进行编码。进行对teae的分析。对于临床实验室评估、生命体征和12导联ecg，使用描述性统计来总结每个预定时间点和治疗组的实际值和自基线变化。根据正常范围，为最坏情况和治疗紧急最坏情况下的每个治疗组提供自基线的位移列表。列出基线后的体检异常情况。分别分析mad部分(第2部分)第11天ifn-α施用的安全性评估。1.8药代动力学评估根据治疗组(第1部分-sad)，以及治疗组和治疗日(第2部分-mad)，计算血浆浓度、尿量(如适用)和所列pk参数的描述性统计。绘制每个治疗组(第1部分-sad)，以及每个治疗组和治疗日(第2部分-mad)，化合物1的平均(±标准偏差)血浆浓度相对于时间的曲线。在第1部分中，应用幂模型方法测试化合物1的剂量比例。将混合效应模型应用于化合物1的对数转化的pk参数(包括cmax和auc0-∞)。应用非参数kruskal-wallis检验，评估cmax(tmax)发生时间的剂量效应。第2部分中，应用幂模型方法测试化合物1的剂量比例。将混合效应模型应用于化合物1的对数转化的pk参数(包括cmax和auc0-τ)。应用非参数kruskal-wallis试验评估tmax的剂量效应。通过目测化合物1的谷血浆浓度来评估达到稳态的时间。1.9药代动力学测量在访视时采集用于测定血浆中化合物1的血液样品。在第1部分中，在访视时采集用于测定血浆中粪卟啉i和iii的血液样品。在第2部分中，在访视时，施用化合物1/安慰剂之前，采集血液样品，以测定血浆中的4-β-oh-胆固醇和胆固醇。所有的血液样品都是通过静脉穿刺(或留置插管)采集的，最好是在前臂。在第1部分和第2部分中，在访视时采集用于测定尿液中化合物1的样品。在第1部分中的尿液样品也用于硫胺素的测定。按间隔采集尿液样品(与给药有关，如果需要，可以要求个体排空膀胱，以在尿液产生和收集之间建立更准确的关系)。对来自施用最高剂量的mad队列个体的样品进行尿液中化合物1的测定。基于该队列中尿液中排泄的剂量百分比不变，决定不量化mad部分和sad部分的其它队列的尿液样品中的化合物1。1.10药代动力学结果在sad部分，个体在禁食状态(10、30、90或200mg)或进食状态(90或200mg)下接受单剂量的化合物1。将第1部分(sad)中化合物1的主要pk参数的算术平均值(变异系数[cv]，％)总结在下表i中。化合物1的单次给药显示，在禁食状态下，暴露量呈剂量比例增加，至多90mg不受食物影响。进食条件下，获得更高的暴露量，暴露量线性增加至多200mg。表i在禁食或进食状态下(标准早餐后)，单次口服剂量10mg至200mg后，化合物1在所有个体的血浆中，从第一个取样时间点即给药后0.5小时可定量。随后，平均血浆浓度迅速增加，在各剂量给药后1至4小时的时间点范围达到最大值。所有剂量水平的平均血浆浓度均呈双相下降，初始分布/消除阶段快速，最终消除阶段稍慢。在最低剂量组(10mg化合物1)中，对于6名个体中的3名，化合物1的血浆水平保持可量化直到最后采样时间点(即72小时)。在所有其它治疗组中，化合物1的血浆水平保持可量化，直至最后采样时间点(即72小时)，30-mg和90-mg(进食和禁食)化合物1组中的一名个体除外(图1和图2)。在禁食状态下的成年健康男性个体中单次口服施用后，化合物1被迅速吸收，中位数tmax范围为1.5小时至2小时。在进食状态下施用后，中位数tmax范围为2小时至3小时(表ii)。化合物1的平均t1/2在范围为9.53小时至12.3小时的所有剂量水平上是相似的(表ii)。表ii在mad部分，在进食状态下接受多剂量化合物1q.d.(30mg、90mg或150mg)13天的个体中评估pk。下表总结第2部分(mad)中化合物1的主要pk参数的算术平均值(cv％)。在稳态下没有明显偏离剂量比例。表iii在进食状态下(标准早餐后)多次口服剂量30mg、90mg或150mg q.d后，所有个体的化合物1血浆浓度从第1天第一次采样时间(给药后0.5小时)开始可量化，并且直到最后采样时间点(即第16天，最后给药后72小时)为止保持可量化。在第1天单剂量或第10天多剂量后，平均血浆浓度在3小时至4小时范围的时间点达到最大值(图3和4)。与单剂量后的结果一致，所有剂量水平显示化合物1平均血浆浓度呈双相下降，初始分布/清除阶段较快，随后是最终清除阶段较慢(图3和图4)。进食条件下，化合物1在30mg、90mg和150mg q.d.的单次和重复给药后被迅速吸收，中位数tmax范围为2-3.5小时，并且在整个给药过程中保持相似(表iv)。最后给药日(第13天)的平均t1/2在所有3个剂量水平上相似，范围为13.2-14.5小时，并且与单剂量后的结果没有显著偏离(表iv)。对于30mg、90mg和150mg q.d.的剂量水平，在第10天分别观察到1.32、1.33和1.46的累积到稳态水平(rac)的中等平均度。该观察结果与估计的t1/2一致，表明没有明显的时间依赖效应(表iv)。表iv在进食条件下，以胶囊剂或混悬剂单次口服施用化合物1后，化合物1的暴露量(cmax和auc0-∞)相似(表v)。表vcmax(85.92；115.19)和auc0-∞(83.65；110.06)的最小二乘几何均值比的90％ci在统计学上证实了这一点，完全处于80％至125％的生物等效性范围内(表vi)。表vi与禁食状态相比，同混悬剂类似，当化合物1胶囊剂在进食条件下施用时，观察到更高的暴露量，auc0-∞和cmax分别高出约1.7至1.8倍。在进食状态下，以混悬剂施用化合物1(4小时)和胶囊剂施用化合物1(3.5小时)后，中位数tmax是类似的，而在禁食状态下，以胶囊剂施用化合物1(2.5小时)后则略低。在所有治疗组中，平均t1/2保持相似，范围为13.6-14.9小时。1.11药效学测量在第1部分和第2部分中，访视时通过静脉穿刺(或留置套管)收集用于评估生物标志物的血液样品，优选在前臂。在pk样品之后，采集pd样品。在与pk采样一致的几个时间点采集pd样品，以便进行pk/pd评估。通过全血细胞的细胞因子刺激，经测量stat(jak的直接靶标)的磷酸化水平，离体评估化合物1的选择性和效力。应用流式细胞术(荧光活化细胞分选[fas])进行以下测定：·il-6-诱导的pstat1(jak1抑制测量)·gm-csf-诱导的pstat5(jak2抑制测量)·ifn-α-诱导的pstat1(jak1/tyk2抑制测量)·il-12-诱导的pstat4(jak2/tyk2抑制测量)第1天、第10天和第16天，mad部分期间实施相同的测定，以确认sad部分期间收集的数据。第10天的测定提供稳态下ip的效力和选择性水平。在hwba中，通过测量sad(仅用于研究期1)和mad部分第1天进行的对il-6诱导的pstat1、gm-csf诱导的pstat5、ifn-α诱导的pstat1和il-12诱导的pstat4的抑制，体外测定个体ic50值。通过测量ifn-α诱导的生物标志物(新喋呤、β2-微球蛋白、体温和心率)来评估体内ifn-α激发(mad部分的第11天)。此外，对pax基因管样品进行基因表达分析，以评估化合物1对ifn-α基因特征的影响。如果选定的相关基因组的基因表达分析数据证明化合物1对ifnα基因特征的相关影响，则对相同样品进行具有rna测序研究的全基因组转录分析。1.12用于pstat分析的facs分析血液采集：·将3ml血液样品收集到肝素锂试管中(bd vacutainer肝素试管参考号366667)·将试管倒置3-4次，使样品充分混合·然后将样品在室温放置在摇床上30分钟，以平衡血液触发：·将10μl il-6分布在2ml圆底eppendorf试管中，一式两份(聚丙烯)。·在每个反应管中加入190μl血液并且锁定试管·在轨道摇床上轻轻搅拌下，在+37℃温育20分钟(il-12为60分钟)流式细胞术分析样品制备物·温育期后，每个样品通过用p200 gilson移液管移液200μl，将200μl温育的血液转移到一个5ml带帽圆底管(与流式细胞术兼容，聚苯乙烯)中·每管加入4ml预温热的1×lyse/fix缓冲液·将试管在+37℃的水浴中温育10分钟·在室温以500×g离心8分钟，将细胞沉淀·通过倒置试管，丢弃上清液(剩余约100μl)·快速涡旋剩余体积，以重新悬浮沉淀·将沉淀重新悬浮在4ml pbs中，将2ml转移到1个带帽圆底管中，标记为a，并且将含剩余液体的管标记为b(参见管标签)·在室温，将试管以500×g再离心8分钟·通过倒置试管，将上清液完全丢弃，并且用干净的纸巾将试管吸干·在每个试管中的涡流上轻轻搅拌，逐滴加入1ml冰冷的perm buffer iii·完全锁定(盖子的第二个位置)试管，并且立即在约-20℃的温度冷冻(5分钟内)，直到装运流式细胞术分析·在分析当天，通过在室温以500×g离心8分钟，将甲醇中的细胞沉淀，并且通过倒置试管，去除上清液。将2ml pbs+3％bsa缓冲液加入到每个样品管中并且短暂涡旋。通过在室温以500×g离心8分钟将细胞沉淀，并且通过倒置试管，去除上清液(剩余约100μl)。将细胞转移到96孔板(bd falcon，catn 357711)中，并且将用于不同细胞类型的不同pstat和cd染色的适当体积加入至每个孔中：-第1组(ifnα或il-6触发组)：20μl cd4 apc，5μl pstat1 pe-第2组(gm-csf触发组)：5μl cd33 apc，20μl pstat5 pe-第3组(il-12触发组)：20μl cd335 pe，20μl pstat4 af647-第4组(il-2触发组)：5μl cd4 v450，20μl pstat5 pe·染色后，将样品进行短暂涡旋，并且在室温在黑暗中温育至少1小时。温育结束时，通过向每个孔中加入150μl pbs，用pbs洗涤样品，在室温以500×g离心8分钟沉淀，并且通过轻弹板去除上清液。通过向每个孔中加入230μl pbs，重复洗涤步骤，将板在室温以500×g离心8分钟，并且通过轻弹板去除上清液。最后一次洗涤步骤后，向每个孔中加入240μlpbs，并且通过吸液进行重悬。将每个孔的一半悬浮液(120μl)转移到新板上，作为技术复制品。将120μl pbs加入至每个板的每个孔中，并且通过吸液重悬样品。在分析运行开始之前，应用来自不同患者的未触发和触发的对照来检查每个检测器的pmt电压，以确认染色是否正确进行，并且在必要时调整电压。立即使用其中一块板在attune nxt细胞仪上进行分析。将另一块板在4℃储存，直到分析结束，并且如果需要，当天进行分析。·尽管所有样品的分析都使用了相同的分析方法，但不同细胞类型的分析使用了单独的分析运行。无论细胞类型如何，每次分析运行都包含患者样品和空白样品。·每次运行包括：-来自8名患者的64-80个研究样品(每位患者8-10个样品)。将每个样品用每个队列中每个个体的模型(dummy)id(由fidelita d.o.o.提供，并且包含2个字母和一个数字)和等分试样名称(由sgs提供，包含5个字母或4个字母和1个数字)进行描述。-在来自同一患者的八个样品之后，放置一个空白样品(仅dpbs)，并且用作a1、b1、a2、b2、a3和b3组不同患者之间的洗脱液。将这些样品标记为_e。-将两个空白样品(仅dpbs)放置在来自同一患者的第7个和第9个样品之后(第-1天和第2天样品之间)或第7个和第10个样品之后(第10天和第16天样品之间)，并且用作来自同一患者的未刺激样品和刺激样品之间以及队列c1、d1和e1的不同患者之间的洗脱液。将这些样品标记为_e。·门控策略-流式细胞术的数据分析基本上是基于门控的原理。将门和区域放置在具有共同特征的细胞群体周围，通常是前向散射、侧散射和标记表达，以研究和量化这些感兴趣的群体。-对于所分析的每种细胞类型，都进行了类似的门控策略。第一个门用于双点排除(命名为单细胞)，然后两个门是两个参数密度图，命名为p1和p2。这些图显示了两个测量参数，一个在x轴上，另一个在y轴上，并且将事件显示为密度图。-p1门基于前向(fsc)和侧向(ssc)散射，分别给出了细胞大小和粒度的估计。-p2门基于ssc和用于对感兴趣的细胞群体进行染色的抗体。每种抗体对不同的细胞群体具有特异性(cd4 apc用于cd4 t淋巴细胞，cd33用于单核细胞，并且cd335用于自然杀伤细胞)。-p3门的设置采用单参数直方图。通常有两个峰值，可以解释为正数据集和负数据集。除非检测到感兴趣的stat蛋白的高背景磷酸化或没有适当刺激触发对照，否则使用未触发的对照来设置具有小于1％的门控阳性细胞的p3门。将该门拖放到同一触发组中同一患者的八个样品中的每一个样品上。触发剂制备·ifnα制备1.在冰上解冻ifn-α和pbs+0.1％bsa等分试样。解冻后，在冰上制备ifn-α稀释液(10倍稀释液)2.通过向储备溶液中加入180μl冰冷的pbs+0.1％bsa来制备工作溶液(每管20μlifn-α)3.通过上下吸液2-3次混合4.冰上保存，并且稀释后1小时内使用·il-2制备1.在冰上解冻il-2和pbs+0.1％bsa等分试样2.通过向储备溶液中加入180μl冰冷的pbs+0.1％bsa来制备工作溶液(每管20μlil-2)3.通过上下吸液2-3次混合4.冰上保存，并且稀释后1小时内使用·il-6制备1.在冰上解冻一等分的pbs+0.1％bsa和一等分的il-62.通过向储备溶液中加入180μl冰冷的pbs+0.1％bsa来制备工作溶液(每管20μlil-6)3.通过上下吸液2-3次混合4.冰上保存，并且稀释后1小时内使用·il-12制备1.在冰上解冻il-12和pbs+0.1％bsa等分试样2.通过向储备溶液中加入180μl冰冷的pbs+0.1％bsa来制备工作溶液(每管20μlil-12)3.通过上下吸液2-3次混合4.冰上保存，并且稀释后1小时内使用·gm-csf制备1.在冰上解冻gm-csf和pbs+0.1％bsa等分试样2.通过向储备溶液中加入995μl冰冷的pbs+0.1％bsa来制备工作溶液(每管5μlgmcsf)3.通过上下吸液2-3次混合4.冰上保存，并且稀释后1小时内使用材料表vi1.13ifn-α体内激发部分1：体内ifn-α-α激发后，测量ifn-α诱导的生物标志物(新喋呤、β-2-微球蛋白)血液采集：·注射ifn-α并且施用化合物1后，将ifn-α激发后5天收集的血清中的新喋呤和β2微球蛋白定量。·将3ml血液收集到血清管中(3ml血清管，促凝剂，13×75mm，vacuette ref454474或替代品：ref 454095)。如果根据协议中的事件时间表，在同一时间点采集pk和pd样品，则pd样品总是在pk样品之后采集。血清制备：·收集在血清管中后，在室温直立温育30-45分钟(不超过60分钟)，使其凝结。如果采用促凝剂管，在温育前小心倒置5-6次，以使促凝剂和血液混合。·在冷冻离心机(4℃)中，以制造商建议的速度(通常为1000-2000rcf)离心15分钟。请勿使用制动器停止离心机。·检查血清是否浑浊。应将浑浊的样品离心并且再次抽吸，以去除残留的不溶物。·小心地吸出上清液(血清)，并且将500μl血清(每管500μl)转移到2个单独的清洁聚丙烯管(1.5ml聚丙烯微管(透明，带自然色螺帽，有刻度，带裙板，无菌)，目录号：211-0099(vwr))中，其余分在2个额外的管(备用)。处理时，样品应保持在2-8℃或湿冰上。储存在-36℃至-20℃(远离阳光直射)。新喋呤测定：·ibl international提供的新喋呤elisa是一种体外诊断(ivd)竞争性elisa，可以定量人血清、血浆和尿液中的新喋呤。·根据制造商的技术手册进行研究样品分析。·每个分析板包括：-随试剂盒提供的5个非零校准器(cal b-f：备用)，-随试剂盒提供的一个零校准器(cal a：备用)，-随试剂盒提供的2个质量对照(备用)，-根据试剂盒说明书，至多40个未稀释(纯)的临床测试样品。·所有这些标准品、qc和临床样品均进行一式两份测试。β2-微球蛋白测定·biomerieux提供的β2微球蛋白测定法是一种体外诊断测定法，可量化人血清或血浆中的β2微球蛋白。·根据制造商的技术手册进行研究样品分析。·在研究开始时，一式两份进行校准，并且有效期为14天。类似地，在校准步骤中测试2个对照，弱阳性对照(c1)和强阳性对照(c2)。材料： 供应商 生产商参考 命名 biomérieux 30420 vidasβ2-微球蛋白 ibl international re59321 新喋呤elisa 表vii第2部分：体内ifn-α激发后的基因表达(mrna分析)血液采集：·根据制造商的说明，通过静脉穿刺直接在paxgene血液rna管中采集血液，并且将其送往genewiz europe(bahnhofstraβe 86，04158leipzig，德国)进行rnaseq分析转录组分析/rna测序数据处理和分析·利用标准提取试剂盒，获得3个队列的8名个体(2名安慰剂和6名活性治疗)的全血总rna。评估rna完整性数(rin)值，并且分析所有样品。在珠蛋白消耗后，使用oligo(dt)珠从总rna中获得mrna，并且用于产生双链cdna片段。cdna经过成对的末端修复，将悬突转化为钝端。3’-单腺苷酸化和衔接子连接后，纯化cdna。接下来，利用对接的衔接子特异性引物，通过pcr扩增cdna。生成的文库在illumina hiseq上测序之前进行质量控制。·使用kallisto 0.46.0版本的假比对方法和默认参数对基因表达水平进行量化(nicolas l bray,harold pimentel,pall melsted and lior pachter,near-optimalprobabilistic rna-seq quantification.nature biotechnology 34,525-527(2016),doi:10.1038/nbt.3519))。·选择ensembl人基因注释版本100(grch38)作为基因定量的参考。使用deseq2的1.30.0版进行差异表达分析((love mi,huber w,anders s.moderated estimation offold change and dispersion for rna-seq data with deseq2.genome biology,15,550(2014),doi:10.1186/sl3059-014-0550-8))。·简言之，对于deseq2模型中包括的每个基因，计算log2倍变化(fc)，并且用p值和调整后的p值评估wald检验统计。在本研究中，当|log2fc|>1并且调整后的p值<0.05时，我们认为基因为差异表达(de)。为了图形可视化，我们选择了至少在一定条件下差异表达的基因。热图显示每个条件的缩放表达值(平均归一化读取计数，按基因缩放为z分数)。r包complexheatmap版本2.8.0(zuguang g，roland eils r，schlesner m.affiliationscollapse complex heatmaps reveal patterns and correlations inmultidimensional genomic data，15；32(18)：2847-9.bioinformatics，(2016)，doi:10.1093/bioinformatics/btw313)用于生成图6所示的热图。1.14结论在健康男性成人中，认为施用单次口服递增剂量10-200mg化合物1或安慰剂，以及多次口服递增剂量30-150mg化合物1q.d或安慰剂是安全且耐受性良好的。在健康男性成人中以口服混悬剂单次施用化合物1后，禁食状态下观察到暴露量的剂量成比例增加，至多90mg，不受食物影响。虽然在禁食状态下，更高剂量下吸收饱和，但在进食条件下实现了更高的暴露量，暴露量线性增加至多200mg。在至多150mg q.d.、进食条件下重复给药化合物1后，没有明显偏离剂量比例。化合物1在整个给药过程中以2-3.5小时范围的中位数tmax迅速被吸收，并且显示出双相下降，整个给药的平均t1/2范围为13.2-14.5小时。在化合物1单剂量并且稳态后，化合物1显示出对ifn-α途径的强抑制作用。在使用的最高剂量水平下，在给药后24小时期间观察到剂量响应导致pstat1的完全抑制。以150mg qd给药化合物1完全抑制ifnα诱导的stat1和stat3磷酸化，但不影响il-2和gm-csf诱导的stat5磷酸化。实施例2.药物-药物相互作用临床研究本实施例的研究是开放标签、固定顺序的药物-药物相互作用研究，以在健康个体中评估多个口服剂量的化合物1(150mg，每日一次(q.d.))(一种潜在的细胞色素p450(cyp)3a4抑制剂)对单剂量咪达唑仑(mdz)(一种cyp3a4的敏感指数底物)的pk的作用。2.1研究终点主要结果测量为：·mdz血浆pk参数：从时间零点到无穷大的血浆浓度-时间曲线下面积(auc0-∞)和观察到的最大血浆浓度(cmax)。次要结果测量为：·化合物1血浆pk参数：cmax，历经给药间隔血浆浓度-时间曲线下面积(aucτ)和给药间隔结束时观察到的谷血浆浓度(cτ)。·治疗-突发不良事件(teae)的频率和严重程度、治疗-突发严重不良事件(sae)和导致治疗停止的teae。2.2研究干预这是开放标签、固定顺序研究，以在健康个体中评估化合物1每天一次(q.d.)对单剂量mdz(细胞色素p450 3a4的敏感指数底物)的pk的影响。2.3纳入标准为了获得资格，个体符合以下标准：·签署知情同意书之日，18-55岁(包括端点)的男性或女性。·女性个体应具有非生育潜力，定义为永久手术绝育(双侧卵巢切除术，即手术切除卵巢；双侧输卵管切除术，即手术切除输卵管；或子宫切除术，即手术切除子宫)，或者在没有其它医学原因并且卵泡刺激激素水平在绝经后范围内的情况下12个月或更长时间没有月经。这些女性个体的妊娠测试也必须呈阴性。对于手术绝育，将要求提供书面确认。·体重指数为18.0至30.0kg/m2，包括端点。·研究人员根据病史结果、体检、生命体征、12导联心电图(ecg)以及筛查时和入组前的禁食临床实验室安全测试结果判断其健康状况良好。中性粒细胞、淋巴细胞和血小板计数必须高于正常范围的下限。总胆红素、天冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶必须在正常范围内。其它临床实验室安全性测试结果必须在参考范围内，或者研究人员认为超出参考范围的测试结果不具有临床意义。关键排除标准：本研究未选择符合以下一个或多个标准的个体：·研究人员确定的对研究产品(ip)和/或mdz成分的已知超敏反应或对ip和/或mdrz成分的显著过敏反应史。·第一次给药之前，在药物的最后2周或5个半衰期内，以时间较长者为准，使用任何药物(包括非处方药和/或处方药、膳食补充剂、营养品、维生素和/或草药补充剂，以及绝经后个体的激素替代疗法)进行治疗，偶尔使用扑热息痛(最大剂量为2g/天，并且最大剂量为10g/2周)除外。2.4研究设计/方法学这是开放标签的固定顺序研究，以在健康个体中评估化合物1每天一次(q.d.)对单剂量mdz(细胞色素p450 3a4的敏感指数底物)的pk的影响。共有14名个体入选并且完成了研究。筛查期为第-21天至第-2天。在第1天和第7天，单剂量2mg mdz以商购可获得的液体制剂(含有2mg/ml mdz)在进食条件下口服施用。第3天至第8天，150mg化合物1(q.d.)以2粒75mg胶囊，在进食条件下口服施用。在最后研究药物施用后14±3天进行随访。2.5药代动力学评价利用混合效应模型，其中治疗日为固定效应，并且个体为随机效应，在对数变换(自然对数)的mdz参数上评价化合物1对mdz的pk的作用。将mdz与化合物1组合作为试验处理的对数变换pk参数与单独作为参考处理的mdz的对数变换的pk参数的点估计值计算为以百分比表示的几何均值比(gmr)。为了评估化合物1和mdz之间的潜在相互作用，计算gmr的90％置信区间(ci)。2.6药代动力学结果体外研究表明，化合物1是cyp3a4的潜在时间依赖性抑制剂。因此，使用cyp3a4的敏感指数底物mdz来评价化合物1体内引起cyp3a4介导的药物-药物相互作用的潜力。150mgq.d.给药的化合物1导致mdz暴露量的cmax约1.10倍和auc0-∞约1.21倍的边际增加。这表明化合物1没有引起cyp3a4的临床相关抑制，并且体外观察到的时间依赖性抑制没有得到证实。下表提供了mdz的主要pk参数的算术平均值(变异系数[cv％])和gmr(90％ci)。表viii总体而言，当单独施用或与单剂量的2mg mdz组合施用时，150mg q.d的化合物1暴露量是相当的。在评价药物-药物相互作用时，即第7天，似乎已经达到稳态。2.7药效学结果2.7.1化合物1对ifn-α、il6和il2 pstat通路的作用在多次化合物1 150mg q.d.施用和用ifn-α、il6或il2离体刺激全血细胞后，测量cd4+t细胞中的pstat蛋白。在第6天目视检查ifn-α、il6和il2 pstat通路的实际值(平均阳性细胞百分比)随时间的动力学。当排除潜在的错误刺激的第1天给药前值时，在第6天给药前观察到化合物1对ifn-α/pstat1、ifnα/pstat3和il6/pstat1通路的抑制，而对于il6/pstat3和il2/pstat5通路，第1天和第6天的值相似。对pd数据和pk/pd相关图的视觉检查显示，在第6天，化合物1对ifn-α/pstat1、ifn-α/pstat3和il6/pstat1通路的浓度依赖性抑制。对于il6/pstat3和il2/pstat5 jak1依赖性通路，没有明显的抑制和浓度依赖性作用，表明这些途径对化合物1的敏感性低。2.7.2在非刺激条件下stat1/5表达目视检查未刺激条件下stat1和stat5的实际值(阳性细胞百分比)随时间的变化。在用化合物1处理4天后，在第6天没有观察到表达stat1或stat5的cd4+t细胞百分比的明显差异。2.8结论以150mg q.d.给药的化合物1导致mdz暴露量的边际增加，cmax增加约1.10倍，auc0-∞增加约1.21倍，表明化合物1没有引起cyp3a4的临床相关抑制。当单独施用或与单剂量的2mg mdz组合施用时，150mg q.d的化合物1暴露量是相当的。多个口服剂量的化合物1 150mg q.d.，与或不与mdz 2mg一起施用，耐受性良好。实施例3.药物-药物相互作用临床研究3.1研究标题本实施例的研究是非随机、固定顺序、开放标签的药物相互作用研究，以评价成年健康个体中，多剂量伊曲康唑对化合物1单剂量药代动力学的作用。3.2研究目的本研究的主要目的是评价伊曲康唑对化合物1的pk的作用。本研究的次要目的是评价化合物1单独施用或与伊曲康唑组合施用时的安全性和耐受性，以及评价伊曲康唑的pk，以确认cyp3a4的相关暴露量和p-gp抑制。3.3研究终点主要结果测量是化合物1的cmax和auc0-∞。次要结果测量是：·化合物1单独施用或与伊曲康唑组合施用时的安全性和耐受性：安全性和耐受性，通过teae、治疗-突发sae和导致治疗停止的teae的发生率和严重程度进行评价；·伊曲康唑pk参数的作用，以确证cyp3a4和p-gp的相关暴露量：伊曲康唑的cmaxss、aucτ和cτ。3.4研究设计这是开放标签、单一固定顺序研究，包括一个由14名健康男性和女性成年个体组成的队列，以评价伊曲康唑(强cyp3a4抑制剂和强p-gp抑制剂)对化合物1的pk的作用。本研究分为三个不同时期：·筛选期：第-21天至第-1天·开放标签研究期：第1天至第11天，包括下述时期：i.开放标签第1研究期：第1天至第4天ii.开放标签第2研究期：第5天至第11天·随访期：化合物1或伊曲康唑最后一次施用后14(±3)天3.4.1研究设计-开放标签研究第1期：第1天至第4天在第1天，个体接受25mg化合物1的单次口服剂量，随后为72小时pk血液取样期。3.4.2研究设计-开放标签研究第2期：第5天至第11天个体接受口服200mg q.d剂量伊曲康唑，作为溶液剂(10mg/ml)。在第8天，个体接受与伊曲康唑共施用的25mg化合物1的单次口服剂量，随后是96小时pk血液取样期。研究药物在第1天(单独化合物1)和第8天(化合物1+伊曲康唑)禁食条件下施用。个体在第11天从临床中心出院，条件是进行了所有必要的评价。每个个体在研究中的时间为约7周(筛查访视至随访访视)。在最后一次研究药物施用后14±3天进行随访。3.4.3制剂化合物1化合物1以25mg胶囊剂提供，用于口服施用。3.4.4制剂伊曲康唑伊曲康唑以10mg/ml口服溶液剂(商购可获得的sponarox)施用。溶液剂组成：每毫升sponarox口服溶液含有10mg伊曲康唑以及羟丙基-β-环糊精、山梨醇、丙二醇、盐酸、矫味剂、糖精钠、氢氧化钠和纯水。3.4.5剂量施用-开放标签研究第1期：第1天至第4天指示个体在吞咽前不要咀嚼化合物1，并且将研究药物作为整体吞咽。第1天，个体在至少10小时的过夜禁食后，在早上接受25mg化合物1的单次口服剂量和240ml水，并且在给药后保持禁食至多4小时。第1-4天，除给药时的摄入水外，在剂量施用前1小时内禁止液体摄入(包括水)。从给药后1小时起，允许随意摄入液体。其它日子不受液体限制。在整个研究过程中，鼓励个体每天至少喝1升液体。3.4.6剂量施用-开放标签研究第2期：第5天至第11天指示个体在吞咽前不要咀嚼化合物1，并且将研究药物作为整体吞咽。第5天至第11天，个体接受200mg q.d.剂量的伊曲康唑，作为口服溶液剂(10mg/ml)。第8天，从剂量施用前1小时起禁止液体摄入(包括水)。然后，在至少10小时的过夜禁食后，在早上将25mg化合物1的单次口服剂量与伊曲康唑共施用，并且个体在给药后保持禁食至多4小时。第5天至第7天，以及第9天至第10天，在伊曲康唑给药前30分钟供应小吃，并且伊曲康唑摄入后1小时供应早餐。所有剂量施用均由研究者或研究者指定的临床中心成员完成。在化合物1的给药日(第1天和第8天)，从剂量施用前1小时到剂量施用后1小时禁止液体摄入，剂量施用后摄入240ml水除外。从给药后1小时起，允许随意摄入液体。建议个体保持每24小时至少1升的液体摄入。液体摄入限制不适用于其它日子。3.5.纳入标准要获得资格，个体必须满足以下所有入选标准：·签署icf之日18-55岁(包括端点)的男性或女性个体。·18-30kg/m2的bmi，包括端点。·研究人员根据病史、体检、生命体征、12导联心电图(ecg)以及禁食临床实验室安全测试结果判断其健康状况良好。中性粒细胞、淋巴细胞和血小板计数必须高于正常范围的下限。总胆红素、天冬氨酸氨基转移酶(ast)和丙氨酸氨基转移酶(alt)必须在正常范围内。其它临床实验室安全性测试结果必须在正常范围内，或者研究人员认为超出正常范围的测试结果不具有临床意义。·个体必须能够并且愿意遵守先前用药的限制：所有药物(包括otc和/或处方药、膳食补充剂、营养品、维生素和/或草药补充剂[例如圣约翰草]、wocbp口服激素避孕药和绝经后个体的激素替代疗法)，偶尔使用扑热息痛除外(最大剂量为2g/天，最大剂量为10g/2周)，应在第一次施用化合物1之前和整个研究期间至少停止2周或药物的5个半衰期，以较长者为准。·药物(苯丙胺类、巴比妥类药物、苯二氮类、大麻、可卡因、阿片类药物、美沙酮、三环类抗抑郁药)和酒精的阴性筛查。·能够并且愿意遵守csp要求，并且在任何筛选评价之前签署iec/irb批准的icf。·女性个体应具有非生育潜力，定义为永久手术绝育(双侧卵巢切除术，即手术切除卵巢；双侧输卵管切除术，即手术切除输卵管；或子宫切除术，即手术切除子宫)，或者在没有其它医学原因且卵泡刺激激素(fsh)水平在绝经后范围内的情况下12个月或更长时间没有月经。对于手术绝育，将要求提供书面确认。女性个体ο根据hma临床试验促进小组的建议，如果女性个体符合以下标准之一，则视为非生育潜力个体：ο在没有其它医疗原因的情况下，12个月或更长时间内无月经。绝经后范围内的高fsh水平可用于确认未使用激素避孕或激素替代疗法的女性的绝经后状态。然而，在没有12个月闭经的情况下，单次fsh测量是不够的。ο永久手术绝育(双侧卵巢切除术，即手术切除卵巢，双侧输卵管切除术或子宫切除术，即手术切除子宫)。ο认为所有其它女性个体都是wocbp，并且在第一剂量化合物1之前、临床研究期间以及最后剂量化合物1之后至少35天内，必须使用以下高效生育控制方法之一：◆子宫内避孕器(非激素)。◆双侧输卵管阻塞。◆性节制定义为在与研究治疗相关的整个风险期内避免异性性交。需要根据临床研究的持续时间以及个体的优选和日常生活方式来评价性禁欲的可靠性。°在本研究中，女性个体不得使用以下任何避孕方法：◆与抑制排卵相关的组合(含雌激素和孕激素)(口服、阴道内、透皮)激素避孕。◆仅使用与排卵抑制相关的孕酮激素(口服、注射、植入)避孕。◆子宫内激素释放系统。◆定期禁欲(例如日历法、症状疗法、排卵后方法)、临床研究期间的禁欲声明、戒断、仅使用杀精子剂和哺乳期闭经方法。°由于可能干扰药物-药物相互作用评估，不允许使用激素类避孕药。°如果wocbp有输精管切除术的伴侣，前提是该伴侣是wocbp临床研究参与者的唯一性伴侣，并且输精管切除的伴侣已经接受了手术成功的医学评估，那么她就不需要使用其它形式的避孕措施。°在这些限制范围内，所采用的具体避孕形式由个体、研究者和/或个体的医生自行决定。°母乳喂养期间化合物1的安全性未知。哺乳期女性不允许参加这项临床研究。男性个体°有具有生育潜力的女性伴侣的非输精管切除男性个体，必须愿意从第一剂量ip开始、在临床研究期间直到fu为止使用避孕套，除了让其女性伴侣使用以下避孕形式之一外：◆子宫内避孕器。◆子宫内激素释放系统。◆与排卵抑制相关的组合(含雌激素和孕激素)激素避孕(口服、阴道内、透皮)。◆仅使用与排卵抑制相关的孕激素的激素避孕(口服、注射、植入)。°只有当性禁欲是个体的优选和日常生活方式时，才认为性禁欲是一种非常有效的避孕措施。需要根据临床研究的持续时间来评估性禁欲的可靠性。°定期禁欲(例如日历法、症状疗法、排卵后方法)、临床研究期间的禁欲声明、戒断、仅使用杀精子剂和哺乳期闭经方法都是不可接受的避孕方法。°如果男性个体的女性伴侣在筛查前一年以上接受了有记录的手术绝育，则个体无需使用其它避孕方式。°有具有生育潜力的女性伴侣的输精管切除男性个体不需要使用额外形式的避孕措施，条件是手术绝育成功(通过精液分析记录的无精子症)。°临床研究期间，从第一剂量化合物1直到fu，不允许精子捐献。3.6排除标准关键排除标准：符合以下一个或多个标准的个体不能参加本研究：·研究者确定的对任何药物的严重过敏反应史(例如需要住院治疗的过敏反应)和/或由研究者确定的对化合物1和/或伊曲康唑或其它抗真菌剂或其赋形剂已知敏感性。·乙型肝炎病毒表面抗原(hbsag)或丙型肝炎病毒(hcv)血清学阳性，或任何原因的肝炎病史，但首次给药前至少3个月已解决的甲型肝炎除外。·通过实时聚合酶链反应(rt-pcr)检测出sars-cov-2感染呈阳性的个体，或在首次给药前2周内与sars cov 2感染个体有过接触的个体。在筛查或基线检查中检测到的任何sars-cov-2感染迹象或症状(例如咳嗽、发烧、头痛、疲劳、呼吸困难、肌痛、嗅觉缺失、味觉障碍、厌食症、喉咙痛等)(bmj，2020a；bmj，2020b)的个体应接受快速抗原检测(如果抗原检测呈阴性，则进行确认性rt-pcr检测)，如果呈阳性，则排除在外。任何其它当地适用的标准诊断标准也可用于诊断sars-cov-2感染。·免疫抑制病史或当前免疫抑制状况(例如hiv感染)。·在给药前3个月内，有任何疾病，研究者认为其对参与研究具有临床意义。·胃肠道、肝、肾(利用ckd-epi公式，估计肾小球滤过率[egfr]<90ml/min/1.73m2)或其它已知干扰药物吸收、分布、代谢或排泄的情况的存在或后遗症。·筛查前5年内有恶性肿瘤病史，但切除和治疗的非转移性基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌或宫颈原位癌除外，这些癌被认为已治愈，复发风险最小。·在12导联ecg上检测到节律或传导的临床显著异常的历史或存在，例如已知的长qt综合征或在12导联ecg上检测到qtcf>450ms。不会将一级房室传导阻滞视为显著异常。·不愿意遵守纳入标准第1.5节所述避孕方法的男性个体。·女性个体正在怀孕或哺乳，或打算在研究期间怀孕或哺乳。·筛查前12周内出现严重失血(包括献血量[>450ml])或输注任何血液制品。·在给药前的最后3个月内，使用任何已知有潜在主要器官毒性的药物进行治疗。·在第一次给药前的最后2周或药物的5个半衰期(以较长者为准)内，用任何药物(包括非处方药[otc]和/或处方药、膳食补充剂、营养品、维生素和/或草药补充剂以及激素替代疗法)进行治疗，偶尔使用扑热息痛除外(最大剂量为2g/天，并且最大量为10g/2周)。·在给药前2年内主动药物滥用或酒精滥用(酒精滥用定义为每周定期摄入超过14个单位，其中1个单位＝25ml烈酒、125ml葡萄酒、250ml啤酒或拉格啤酒)。·主动吸烟者和/或在给药前6个月内使用过尼古丁或含尼古丁的产品。·经常饮用大量含咖啡因的咖啡、茶(每天>6杯)或同等食物。·首次给药前，在研究产品的12周或5个半衰期内(以较长者为准)同时参与或参与药物、药物/装置或生物试验研究。·研究者认为可能使个体不太可能或无法完成研究或遵守研究程序和要求的任何条件或情况。3.7药代动力学评价3.7.1用于测定血浆中化合物1的血液样品优选在前臂通过静脉穿刺(或留置套管)，将样品收集到含有k2edta的管中，并且立即冷却(冰浴)。采集血液后30分钟内，将血浆在4℃的冷冻离心机中以约1500g分离10分钟，并且按照实验室手册中的描述转移到试管中。将血浆样品在<＝-65℃的温度储存在临床中心，直到运送到生物分析实验室。3.7.2用于测定血浆中伊曲康唑的血液样品通过静脉穿刺(或留置套管)将血液样品收集到含有k2edta的管中，并且立即冷却(冰浴)。采集血液后30分钟内，将血浆在4℃的冷冻离心机中以约1500g分离10分钟，并且按照实验室手册中的描述转移到试管中。将血浆样品在<＝-20℃的温度储存在临床中心，直到运送到生物分析实验室。通过应用血浆中个体浓度-时间分布的非房室分析，在适当的情况下，测定化合物1和伊曲康唑的以下参数：对于化合物1(第1天和第8天)：·cmax·tmax·auc0-t·auc0-∞·t1/2,λ,z·λz·cl/f·vd/f对于伊曲康唑(第8天)：·cτ·cmax ss·tmax·aucτ3.8药代动力学分析和药物相互作用评价所有药代动力学分析都是针对具有可获得和可评价数据的个体进行的(例如，排除所有可能对pk分析产生影响的方案偏差或ae)。通过血浆浓度和所列pk参数的处理，计算描述性统计。绘制每次治疗时化合物1和伊曲康唑的平均值±sd血浆浓度对时间图。将基线定义为第一次摄入化合物1之前的最后一次可获得的评价。利用将治疗天数作为固定效应，个体作为随机效应的混合效应模型，依据对数变换的化合物1的pk参数cmax和auc0-∞，评价伊曲康唑对化合物1的pk的作用。将点估计值计算为试验/参考处理的每个参数的单个比率的几何平均值，并且以百分比表示。利用方差分析的均方误差来计算点估计值的90％ci。应用作为试验处理的第8天(化合物1+伊曲康唑)与作为参考处理的第1天(单独的化合物1)相比计算点估计值和90％ci。3.9研究结果该临床研究的结果见表viiia：化合物1得到3120的auc0-t，并且化合物1与伊曲康唑伴随使用得到5750的auc0-t，这对应于auc0-t的1.8倍增加。表viiia：临床结果：实施例4.1b期临床研究本实施例的研究是随机、双盲、安慰剂对照研究，以评估化合物1在中度至重度斑块状银屑病个体中的安全性、耐受性和疗效。本研究的主要目的是评价化合物1与安慰剂相比在中度至重度斑块状银屑病个体中的安全性和耐受性，并且评价化合物1与安慰剂相比在中度至重度斑块状银屑病个体中的临床疗效指标。4.1研究终点主要结果测量为：·中度至重度斑块状银屑病个体出现治疗-突发不良事件(teae)、治疗-突发严重不良事件(sae)和导致治疗停止的teae的频率和严重程度。·第4周时，与基线相比，银屑病面积和严重程度指数(pasi)的变化(％)。次要结果测量为：·观察到的化合物1血浆谷浓度(c谷)。·与基线相比，治疗组和时间点之间所选血清/血浆蛋白(例如白介素17[il-17])水平的变化。其它结果测量为：·探索性功效-第1、2、6和8周，pasi％较基线变化。-在第1、2、4、6和8周，pasi评分相对于基线至少降低50％/75％/90％/100％。-第1、2、4、6和8周受影响体表面积(bsa)与基线相比的变化。-第4周和第8周静态医师银屑病总体评估(spga)(3组分+总体)与基线相比的变化。-第4周和第8周皮肤病学生活质量指数(dlqi)与基线相比的变化(pro问卷，10个问题)。·探索性药效学-治疗组和时间点之间rna表达水平与基线相比的变化。-离体激发后血液中rna表达和/或蛋白质水平与基线相比的变化。4.2研究干预这是随机、双盲、安慰剂对照研究，以评价化合物1在中度至重度斑块状银屑病个体中的安全性、耐受性和疗效。4.3纳入标准为了获得资格，个体符合以下标准：·在签署知情同意书(icf)之日，个体必须是18-64岁(包括端点)的男性或女性。·个体必须诊断为中度至重度斑块状银屑病(筛查前至少6个月)。个体的斑块状银屑病必须是稳定的，定义为在筛查访视前一个月内没有加剧，并且在筛查访视和基线访视之间严重程度没有变化。·在筛查和基线(第1天，给药前)时，pasi>＝12(中度至重度)且斑块状银屑病至少占总体表面积(bsa)的10％。·在筛查时，医生整体评价(pga)评分为3分(“中度”)或4分(“重度”)。·皮肤科医生研究者必须将个体视为斑块状银屑病系统治疗的候选者(幼稚或既往系统治疗史)。关键排除标准：本研究未选择符合以下一个或多个标准的个体：·个体对ip成分有已知的超敏反应或研究者确定的对ip成分的重大过敏反应史。·患有斑块型以外的银屑病或复杂型银屑病的个体，例如点滴状银屑病、红皮性银屑病、剥脱性银屑病、皮褶银屑病、脓疱性银屑病、掌跖型银屑病、感染性银屑病或溃疡性银屑病。·个体在筛查或基线访视时有证据表明银屑病以外的皮肤状况(例如湿疹)会干扰银屑病的评估。·在研究开始前至研究结束，个体不能停止治疗斑块状银屑病的禁用疗法和/或不能停止光疗(紫外线b[uvb]或补骨脂素和紫外线a[puva])。·个体目前或已知或疑似有免疫抑制病症，有侵袭性机会性感染史(例如人免疫缺陷病毒[hiv]感染、组织胞浆菌病、利斯特菌病、球孢菌病、肺孢子虫病、曲霉菌病或者器官或骨髓移植)。·个体在筛查前2周内具有活动性临床显著感染或任何需要口服或全身治疗的感染，或者个体目前正在接受慢性感染的任何慢性口服或全身抗感染治疗。·在基于实时聚合酶链反应(rt-pcr)的筛查或基于igm免疫测定的基线检测中检测出sars-cov-2感染呈阳性的个体，或在首次给药ip前两周内接触过sars-cov-2感染个体的个体。在仔细体检后，在筛查或基线检查中检测出有任何sars-cov-2感染迹象或症状的个体(例如咳嗽、发烧、头痛、疲劳、呼吸困难、肌痛、嗅觉缺失、味觉障碍、厌食症、喉咙痛等)。此外，任何其它当地适用的标准诊断标准也可用于诊断sars-cov-2感染。·有证据表明活动性或潜伏性感染结核分枝杆菌(tb)的个体，定义如下：◆quantiferon tb gold阳性检测结果，和/或◆由合格的放射科医生或肺科医生在筛查前12周内拍摄的胸部x光片(前后视图)，有当前活动性tb或既往非活动性tb的证据。有tb病史且有成功治疗记录的个体有资格参加该研究。4.4研究设计/方法学这是1b期随机、双盲、安慰剂对照的多中心研究，以评价中度至重度斑块状银屑病个体口服施用多q.d.剂量的50mg或150mg化合物1或安慰剂28天的安全性、耐受性、疗效、pk和pd。31名个体以11:10:10随机分为三个治疗组：50mg每日一次(q.d.)化合物1、150mgq.d.化合物1和安慰剂q.d。化合物1和安慰剂以胶囊剂在进食状态下施用。个体在治疗期开始前最多28天内接受筛查。个体在第1天(治疗开始)、第8±1天、第15±2天和第28±2天访视临床点。随访时间分别为最后一次服用研究产品(ip)后14±2天和28±2天。安全性评价·在整个研究过程中进行安全性评价，并且包括不良事件(ae)、临床实验室安全性参数、生命体征、体检和12导联心电图(ecg)的评价。疗效评价研究者使用pasi、bsa受影响的程度和spga评价疗效。银屑病面积和严重程度指数(pasi)·pasi综合评价4个解剖区域(头部、躯干、手臂和腿部)的体表受累程度以及每个区域的脱屑、红斑和斑块硬结/浸润(厚度)的严重程度，无银屑病的总分为0，严重疾病的最高分可达72。pasi是临床试验中最常用和最普遍接受的银屑病严重程度的主要终点和测量(emea，2004)。受影响的体表面积(bsa)·在访视中评价bsa受影响的百分比。将bsa受影响的百分比定义为bsa参与的百分比，其中1％大约是患者手印的面积。静态医师总体评估(spga)分数·在访视时评估spga评分。银屑病的spga用于确定个体在给定时间点的全部银屑病病变。此量表没有召回期。个体的银屑病活动性由医生利用6点量表进行评估，该量表的范围从0(清除)至5(严重)。皮肤病生活质量指数(dlqi)·随访时对dlqi进行评估。dlqi是简单的、由患者管理、10个问题、经过验证的生活质量问卷，涵盖6个区域，包括症状和感觉、日常活动、休闲、工作和学校、个人关系，以及治疗。回复类别包括“一点也不”、“一点”、“很多”和“非常多”，相应的得分分别为0、1、2和3，而未回答(“不相关”)的回复也得分为“0”。召回期为1周。4.5药代动力学评估在访视时采集用于化合物1pk评估的血液样品。通过静脉穿刺(或留置套管)，将样品采到含有k2edta的管中，并且立即冷却(冰浴)。采血后30分钟内，将血浆在4℃的冷冻离心机中以约1500g分离10分钟，并且转移到试管中。将血浆样品现场在约-20℃的温度储存，直至运往中央实验室。4.6药效学评价血细胞因子pd标志物通过静脉穿刺(或留置套管)，将用于蛋白质分析的血液样品收集到血清分离管(血清)和/或含有k2edta(血浆)的管中，并且根据实验室手册的规定进行处理和储存。此外，离体激发试验的样品(参见下文“离体激发试验”部分)应收集到含有k2edta的试管和/或truculture试管中，进行处理和储存。将第1天给药前和之后采集的血液样品进行血清和/或血浆处理。将处理后的样品运送到中央实验室，然后将其送往生物分析实验室，在那里可以使用血清和/或血浆来测定响应每日ip施用的蛋白质水平(例如il-17)和其它潜在的标志物。离体激发试验在第1天和第15天给药前和给药后采集用细胞因子(例如ifnα)体外激发的血液样品，根据实验室手册的规定进行处理和储存，以备装运。将处理后的样品运送到中央实验室，然后将其送往生物分析实验室，在那里将样品用于测定蛋白质(例如il-17)和/或其它潜在标志物。血液rna pd标志物通过静脉穿刺(或留置套管)，将用于rna分析的血液样品收集到paxgene血液rna管中，进行处理并且储存。此外，将用于离体激发试验的样品收集到含有k2edta的管和/或truculture管中，进行处理并且储存。将第1天给药前和之后采集的血液样品处理并且储存，以备装运。将处理后的样品运送到中央实验室，然后被送往生物分析实验室，在那里可将样品用于确定响应每日ip施用的rna表达。离体激发试验在第1天和第15天给药前和给药后，采集用细胞因子(例如ifnα)体外激发的血液样品，进行处理并且储存，以备装运。将处理后的样品运往中央实验室，然后送至生物分析实验室，在那里将样品用于测定rna表达。患者群体的基线疾病特征，包括其在各个层次的分布，见下表ix。表ix将与基线相比pasi的百分比变化(％cfb-mmrm的ls平均值)报告在下表x中。表x将pasi 50响应率(90％ci)报告于下表xi中：表xi将pasi 75响应率(90％ci)报告于下表xii中：表xii将与基线相比bsa的百分比变化(％cfb-mmrm的ls平均值)报告在下表xiii中。表xiii将与基线相比spga的百分比变化(％cfb-mmrm的ls平均值)报告在下表xiv中。表xiv将与基线相比dlqi的百分比变化(％cfb-mmrm的ls平均值)报告于下xv表中。表xv治疗4周后，化合物1在患有中度至重度银屑病的个体中耐受性良好。第4周疗效总结如下：·pasi 50响应率：150mg的40％vs安慰剂的10％。·pasi 75响应率：150mg的10％vs安慰剂的0％。·pasi平均值％cfb：150mg的-42％vs安慰剂的-26％。最终批注本领域技术人员将了解，上文描述本质上为示例性和说明性的，并且旨在说明本发明及其优选实施方案。通过常规试验，技术人员将了解可作出明显修饰和变化而不悖离本发明的精神。在所附权利要求范围内的所有此类修饰旨在包括于其中。因此，本发明旨在并非由上述描述定义，而是由以下权利要求及其等效物定义。本说明书中所引用的所有公布、包括但不限于专利和专利申请以引用方式并入本文中，如同各个公布特别地且单个地指出如充分阐述一样以引用方式并入本文中。应理解，因素例如化合物的分化细胞穿透能力可以造成体外生物学分析和细胞分析中化合物活性之间的差异。本技术给出和阐述的本发明化合物的至少一些化学名称可以已通过使用商购可获得的化学命名软件程序自动产生，并且尚未独立验证。执行此功能的代表性程序包括由open eye software，inc.出售的lexichem命名工具和由mdl，inc.出售的autonomsoftware工具。在指定化学名称与描绘结构不同的情形下，应以描绘结构为主。参考文献babon，j.j.，lucet，i.s.，murphy，j.m.，nicola，n.a.，varghese，l.n.，2014.themolecular regulation of janus kinase(jak)activation.biochem.j.462，1-13.https：//doi.org/10.1042/bj20140712broekman，f.，giovannetti，e.，peters，g.j.，2011.tyrosine kinaseinhibitors：multi-targeted or single-targeted?world j.clin.oncol.2，80-93.https：//doi.org/10.5306/wjco.v2.i2.80daniclson，p.b.2002.“the cytochrome p450 superfamily：biochemistry，evolution and drug metabolism in humans.”current drug metabolism 3(6)：561-97.https：//doi.org/10.2174/1389200023337054.dendrou,c.a.，cortes，a.，shipman，l.，evans，h.g.，attfield，k.e.，jostins，l.，barber，t.，kaur，g.，kuttikkatte，s.b.，leach，o.a.，desel，c.，faergeman，s.l.，cheeseman，j.，neville，mj.，sawcer，s.，compston，a.，johnson，a.r.，everett，c.，bell，j.i.，karpe，f.，ultsch，m.，eigenbrot，c.，mcvean，g.，fugger，l.，2016.resolving tyk2locus genotype-to-phenotype differences in aut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