α-折叠片多肽及其用途

背景技术：

1、淀粉样蛋白疾病影响着全球超过10亿人。其中最著名的是阿尔茨海氏默病(alzheimer’s disease)(ad)，这是一种致命的神经退行性障碍，其临床特征在于记忆和认知功能的逐渐退化。ad是美国第六大死亡原因，并且也是全球痴呆的主要原因，影响着超过5000万人。ad的主要病理指标是细胞外淀粉样蛋白β(aβ)斑块和tau蛋白的神经原内神经元纤维缠结。斑块沉积和缠结形成的级联反应遵循下述模式：从内嗅/鼻周皮层开始，扩散通过边缘结构和海马体，并且最终到达额叶、颞叶和顶叶皮层4。该过程始于aβ肽的错误折叠，所述肽被α-、β-和γ-分泌酶从淀粉样蛋白前体蛋白(app)中剪除。在其单体性形式中，aβ与多种生物学功能相关联，但它可能错误折叠成聚集能力状态，从而导致低分子量至高分子量寡聚体的异质分布，这最终形成特征性淀粉样蛋白斑块。重要的是，疾病进展与淀粉样蛋白斑块负荷或tau缠结形成均无关，而是与充当主要毒性剂的低分子量(lmw)可溶性寡聚体的存在相关。事实上，在不存在原纤维的情况下，这些lmw可溶性寡聚体诱导毒性和神经元死亡，如在ad小鼠模型和不产生斑块的ad家族性病例中所证明的。

技术实现思路

1、在第一方面，本公开提供了α-折叠片多肽多聚体，其包含共价连接的两个或更多个单体性α-折叠片多肽。在各个实施方式中，所述多聚体包括二聚体、三聚体、四聚体、五聚体或六聚体，或者其中所述多聚体包括二聚体。在各种其他实施方式中，所述两个或更多个单体性α-折叠片多肽通过1个或多个(1、2、3或更多个)以下项共价连接：

2、(a)二硫键；

3、(b)存在于两个单体中的半胱氨酸残基之间的其他共价键合；

4、(c)两个单体之间的硫醚桥；

5、(d)存在于两个单体中的酪氨酸残基之间的共价键合；

6、(e)两个单体之间的1,2,3-三唑桥；

7、(f)两个单体之间的酰胺键；

8、(g)存在于两个单体中的组氨酸残基之间的共价键合；

9、(h)与核心结构的缀合，所述核心结构共价连接多个单体性α-折叠片多肽，包括但不限于聚赖氨酸、聚鸟氨酸、聚乙二醇(peg)、聚(酰氨基胺)(pamam)、其他聚合物和纳米颗粒核心结构；

10、(i)存在于两个单体中的降冰片烯部分之间的共价键合；

11、(j)存在于一个单体中的马来酰亚胺基序与另一个单体中半胱氨酸残基的硫原子之间的共价键合；和/或

12、(k)通过连接部分对两个单体的共价键联，所述连接部分包括但不限于双(马来酰亚胺基)乙烷(bmoe)；1,1’-(2,2’-氧双(乙烷-2,1-二酰基))双(1h-吡咯-2,5-二酮)(malpeg1)；以及

13、

14、在其他实施方式中，每个单体性α-折叠片多肽具有至少12-23个氨基酸的长度并且包含至少一个半胱氨酸残基。

15、在一些实施方式中，两个或更多个单体性α-折叠片多肽通过与核心结构的缀合共价连接，所述核心结构包括但不限于聚赖氨酸、聚鸟氨酸、聚乙二醇(peg)、聚(酰氨基胺)(pamam)、其他聚合物和纳米颗粒核心结构。

16、在各个实施方式中，每个单体性α-折叠片多肽包含与选自如表1中所示的seq idno：1-30或其反向手性对应物的氨基酸序列至少50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列，其中：

17、(a)每个单体性α-折叠片多肽包含至少一个半胱氨酸残基；并且

18、(b)小写体的残基是d氨基酸，大写体的残基是l氨基酸，并且g残基是非手性的。

19、在一些实施方式中，每个单体性α-折叠片多肽是相同的；在其他实施方式中，所述多聚体包含彼此不同的单体性α-折叠片多肽。在各种另外的实施方式中，一个或多个单体性α-折叠片多肽包含另外的功能性结构域。

20、在另一个方面，本公开提供了α-折叠片多肽，其包含与选自如表1中所示的seq idno：1-30或其反向手性对应物的氨基酸序列至少50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列，其中小写体的残基是d氨基酸，大写体的残基是l氨基酸，并且g残基是非手性的。

21、本公开还提供了药物组合物，其包含：

22、(a)如本文的任何实施方式或实施方式组合的α-折叠片多肽或多聚体；以及

23、(b)药学上可接受的载体。

24、本公开进一步提供了组合物，所述组合物包含：

25、(a)在表面上的聚合物涂层；以及

26、(b)共价连接至所述聚合物涂层的α-折叠片多肽。

27、在一个实施方式中，所述聚合物包括儿茶酚胺聚合物；任选地，其中所述聚合物包括聚多巴胺、聚l-dopa、聚肾上腺素、聚去甲肾上腺素和含有二羟基苯酚和以伯胺封端的任何长度的支链的任何合成产物及其组合。在各个实施方式中，所述聚合物涂层可以具有在约25nm与约250nm之间的厚度、或在约50nm与约200nm之间的厚度、或在约60nm与约150nm之间的厚度、或在约60nm与约100nm之间的厚度、或在约70nm与约90nm之间的厚度、或在约75nm与85nm之间的厚度或约80nm的厚度。在其他实施方式中，所述表面可以包括但不限于测定板(包括但不限于微孔板)、玻璃、陶瓷、微流体通道和设备、膜、塑料、多糖、钛、硅氧烷、尼龙、硝酸纤维素、特氟龙珠、纱布、手术线、绷带和医疗设备。在各种另外的实施方式中，所述α-折叠片多肽可以包括本文所公开的多聚体或多肽、美国专利9896487中所公开的一种或多种α-折叠片多肽，或者包含根据通式x1-x2-x3-x4-x5的12-23个连续氨基酸，其中

28、x1是不在l残基与d残基之间交替的0-7个连续氨基酸残基；

29、x2是在d氨基酸与l氨基酸之间交替的5-9个连续氨基酸残基；

30、x3是不在l残基与d残基之间交替的0-5个连续氨基酸残基；

31、x4是在d氨基酸与l氨基酸之间交替的4-12个连续氨基酸残基；并且

32、x5是不在l残基与d残基之间交替的0-4个连续氨基酸残基。

33、在另一个方面，本公开提供了用于治疗淀粉样蛋白疾病或淀粉样蛋白相关疾病或者限制所述疾病发展的方法，其包括向患有淀粉样蛋白疾病或淀粉样蛋白相关疾病的受试者施用有效量的本文所公开的任何实施方式的α-折叠片多肽多聚体或多肽，以治疗所述疾病或者限制所述疾病发展。

34、在另外的方面，本公开提供了用于治疗以下障碍或者限制以下障碍发展的方法，所述障碍选自由以下组成的组：克雅氏病(creutzfeldt-jakob disease)、海绵状脑病、轻链淀粉样变性、亨廷顿氏病(huntington’s disease)、肌萎缩性侧索硬化症(als)、老年性全身性淀粉样变性、家族性淀粉样多神经病、肯尼迪病(kennedy disease)、马查多-约瑟夫病(machado-joseph disease)、阿尔茨氏海默病、牛海绵状脑病、羊搔痒症、2型糖尿病、由甲状腺素转运蛋白引起的淀粉样变性(attr)、帕金森氏病(parkinson’s disease)、路易体病、创伤性脑损伤、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、主动脉内侧淀粉样蛋白、催乳素瘤、透析相关性淀粉样变性、大脑淀粉样血管病、芬兰(finnish)型淀粉样变性、格子状角膜营养不良、多发性骨髓瘤以及与淀粉样蛋白生物膜细菌感染相关联的疾病，其中所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的本文所公开的任何实施方式的α-折叠片多肽多聚体或多肽，以治疗所述障碍或者限制所述障碍发展。

35、在一个方面，本公开提供了用于诊断、预后或监测淀粉样蛋白疾病或淀粉样蛋白相关疾病的方法，其包括：

36、(a)使来自有风险患有淀粉样蛋白疾病或淀粉样蛋白相关疾病的受试者的组织样品与本文所公开的任何实施方式的α-折叠片多肽多聚体或多肽在适于所述α-折叠片多肽多聚体或多肽与淀粉样蛋白中间体结合的条件下接触，如果所述淀粉样蛋白中间体存在于所述组织样品中则产生结合复合物；

37、(b)检测所述组织样品中的结合复合物；以及

38、(c)基于所述检测诊断或预后淀粉样蛋白疾病或淀粉样蛋白相关疾病。

39、在另一个方面，本公开提供了用于诊断或预后淀粉样蛋白疾病或淀粉样蛋白相关疾病的方法，其包括：

40、(a)使来自有风险患有淀粉样蛋白疾病或淀粉样蛋白相关疾病的受试者的组织样品与本文所公开的任何实施方式的组合物在适于所述α-折叠片多肽多聚体或多肽与淀粉样蛋白中间体结合的条件下接触，如果所述淀粉样蛋白中间体存在于所述组织样品中则产生结合复合物；

41、(b)检测所述组织样品中的结合复合物；以及

42、(c)基于所述检测诊断或预后淀粉样蛋白疾病或淀粉样蛋白相关疾病。

43、在一个方面，本公开提供了医疗设备，其包括涂覆在所述医疗设备的表面上的本文所公开的任何实施方式的α-折叠片多肽多聚体或多肽。在一些实施方式中，所述医疗设备包括在所述设备的表面上的聚合物涂层，包括但不限于聚多巴胺(pda)涂层，并且所述α-折叠片多肽多聚体或所述α-折叠片多肽共价连接至所述聚合物涂层。在其他实施方式中，所述医疗设备可以选自由以下组成的组：手动心脏瓣膜、心脏起搏器、脑脊液分流管、导尿管、血管内导管、眼部假体、假体关节、矫形植入物、含肽植入物、含聚苯乙烯植入物、手术网片植入物、乳房植入物、牙科植入物和宫内节育器。