抗叶酸受体偶联物与贝伐珠单抗的联合治疗的制作方法

发明领域本发明提供了使用对叶酸受体α(folrα或folr1)具有结合特异性的抗体偶联物的联合疗法以及用于施用其的组合物，包括药物组合物。所述联合疗法可用于治疗和预防细胞增殖和癌症的方法。所述联合疗法还可用于治疗和预防自身免疫性疾病、传染病和炎性疾病的方法。

背景技术：

0、发明背景

1、叶酸受体或叶酸结合蛋白(fbp)包括单链糖蛋白，所述单链糖蛋白可结合并有助于体内叶酸和其他化合物的更新。elwood,1989,j.biol.chem.264:14893-14901。某些叶酸受体是对叶酸和其他化合物(例如，甲氨蝶呤)具有高亲和性结合位点的单链糖蛋白。elwood,p.14893。人folr1基因编码成人叶酸受体，即具有约257个氨基酸的30kda多肽，具有三个潜在的n-连接糖基化位点。elwood,p.14893；lacey et al.,1989,j.clin.invest.84:715-720。已在数十个物种中鉴定出同源基因和多肽。

2、成熟的叶酸受体糖蛋白的尺寸为约42kda，并且已观察到其参与将叶酸和抗叶酸内化至细胞中。elwood et al.,1997,biochemistry 36:1467-1478。已在人小脑和肾细胞以及人癌细胞系中观察到表达。elwood et al.,1997,p.1467。除叶酸内化外，叶酸受体已被证明是病毒特别是马尔堡(marburg)病毒和埃博拉(ebola)病毒进入细胞的重要辅因子。chan et al.,2001,cell 106:117-126。由于这些内化特性，已提出将叶酸受体作为诊断剂和治疗剂的靶标。譬如，诊断剂和治疗剂与叶酸连接，从而内化至表达叶酸受体的细胞中。参见例如，leamon,2008,curr.opin.investig.drugs 9:1277-1286；paulos et al.,2004,adv.drug del.rev.56:1205-1217。

3、叶酸受体α(folrα或folr1)是与糖基磷脂酰肌醇连接的细胞表面糖蛋白，其对叶酸具有高亲和性。除了在肾和肺中水平较低，大多数正常组织均不表达folr1，但在浆液性和子宫内膜样上皮性卵巢癌、子宫内膜腺癌、腺癌亚型的非小细胞肺癌(nsclc)、和三阴性乳腺癌(tnbc)中发现了高水平的folr1。folr1表达在卵巢癌患者的转移灶和复发癌瘤中得以维持，并在上皮性卵巢癌和子宫内膜癌化疗后已观察到folr1表达。这些特性以及folr1在正常组织上高度受限的表达，使folr1成为癌症治疗极有希望的靶标。因此，叶酸受体为癌症和炎性疾病的诊断剂和治疗剂提供了潜在靶标。除了需要可特异性结合和靶向这些叶酸受体的新抗体之外，与其他抗癌剂或靶向细胞分裂和/或细胞分化的药物的联合疗法为治疗与folr1过表达和/或folr1信号传导过度活跃相关的疾病和病症提供了另一种探索途径。

4、需要改进的方法来调节叶酸受体α(folr1)的免疫调节和由叶酸受体α(folr1)激活的下游信号转导过程，其可与所施用的抗癌剂或调节细胞分裂和/或细胞分化的治疗剂进行组合来增强或改善。此类治疗剂，与可将治疗性或诊断性有效载荷基团部分递送至表达叶酸受体α的靶细胞的抗folr1抗体偶联物组合，可用于治疗其中folr1表达或过表达的疾病。

5、发明摘要

6、本发明提供了可选择性结合叶酸受体α(folr1)的抗体偶联物，其与调节血管生成的第二治疗剂组合使用。所述抗体偶联物包含结合叶酸受体α(folr1)的抗体，所述抗体连接至一个或多个有效载荷基团部分。所述抗体可通过共价键直接连接至所述有效载荷，或者通过连接体间接连接至所述有效载荷。本发明详细描述了叶酸受体α(folr1)抗体，以及有用的有效载荷基团部分和有用的连接体。在特定实施方案，所述第二治疗剂是血管内皮生长因子(vegf)活性的抑制剂。

7、一方面，本发明提供了抗folrl抗体偶联物与调节血管生成的第二治疗剂组合使用的方法。在一些实施方案，所述第二治疗剂是vegf抑制剂。在一些实施方案，所述vegf抑制剂是贝伐珠单抗(bevacizumab)或贝伐珠单抗生物类似药。在一些实施方案，所述一种或多种vegf-a抑制剂的量为约15mg/kg。在某些实施方案，所述方法是治疗方法。在某些实施方案，所述组合用于治疗疾病或病症。在某些实施方案，所述疾病或病症是癌症。

8、在一些实施方案，所述施用是通过静脉内(iv)施用。在一些实施方案，所述抗体偶联物和所述一种或多种vegf-a抑制剂在同一天分开施用。在一些实施方案，所述抗体偶联物和所述一种或多种vegf-a抑制剂在同一天同时施用。在一些实施方案，所述抗体偶联物和所述一种或多种vegf-a抑制剂在所述治疗的剩余时间内约每3周或更长时间施用一次。在一些实施方案，所述抗体偶联物和所述一种或多种vegf-a抑制剂约每3周施用一次。在一些实施方案，所述抗体偶联物和所述一种或多种vegf-a抑制剂约每4周施用一次。

9、在一些实施方案，所述抗体偶联物的量为约3.5mg/kg或更多。在一些实施方案，所述抗体偶联物的量为约4.3mg/kg。在一些实施方案，所述抗体偶联物的量为约5.2mg/kg。在一些实施方案，所述方法进一步包含以减少的剂量向所述受试者施用所述抗体偶联物。在一些实施方案，所述减少的剂量为约4.3mg/kg或更少。在一些实施方案，所述减少的剂量为约4.3mg/kg。在一些实施方案，所述减少的剂量为约3.5mg/kg。在一些实施方案，所述减少的剂量为约2.9mg/kg。在一些实施方案，在所述减少的剂量之前，将所述抗体偶联物以第一剂量施用于所述受试者1至5个周期，其中每个周期为约3周或更长时间。在一些实施方案，在所述减少的剂量之前，将所述抗体偶联物以第一剂量施用于所述受试者1至3个周期，其中每个周期为约3周或更长时间。在一些实施方案，在所述减少的剂量之前，将所述抗体偶联物以第一剂量施用于所述受试者2至4个周期，其中每个周期为约3周或更长时间。

10、另一方面，本发明提供了包含所述抗folr1抗体偶联物和调节血管生成的第二治疗剂的试剂盒或组合物。在某些实施方案，所述抗folr1抗体偶联物和所述第二治疗剂处于分开的药物组合物中。在某些实施方案，所述抗folr1抗体偶联物和所述第二治疗剂分开施用。在某些实施方案，所述抗folr1抗体偶联物和所述第二治疗剂循环施用。

11、在某些实施方案，所述组合物是药物组合物。可使用任何合适的药物组合物。在某些实施方案，所述抗folr1抗体偶联物的药物组合物是可用于静脉内(iv)施用的组合物。在某些实施方案，所述第二治疗剂的药物组合物是可用于iv施用的组合物。在特定实施方案，所述第二治疗剂是vegf拮抗剂。在特定实施方案，所述第二治疗剂是贝伐珠单抗或贝伐珠单抗生物类似药。

12、本发明公开的方法、试剂盒及组合物可用于治疗疾病或病症。在某些实施方案，所述疾病或病症是癌症。在某些实施方案，所述癌症是子宫内膜癌或卵巢癌。在某些实施方案，本发明提供的组合、试剂盒及组合物可用于治疗。在某些实施方案，本发明提供了组合、试剂盒及组合物，其用于治疗癌症。

13、在一些实施方案，所述抗体偶联物结合人叶酸受体α。在一些实施方案，所述抗体偶联物还结合人叶酸受体α的同源物。在一些态样中，所述抗体偶联物还结合食蟹猕猴和/或小鼠叶酸受体α的同源物。

技术实现思路