本发明涉及用于治疗或改善在早期病症(condition)后归因于年龄而发生的疾病的症状的治疗剂。更具体地，本发明公开了用于抑制或阻抑tgf-β的组合物和药剂，其为此类疾病提供改善的临床结果。本发明提供了抗tgf-β药剂的稳定制剂，包括反义寡核苷酸组合物和其他药剂，以及用于治疗在早期病症后归因于年龄而发生的疾病的症状的方法。
背景技术：
：：1、常规的药物方法通常不足以改善长期疾病的症状，例如由covid类型变种和其他疾病引起的。在某些情况下，早期病症的幸存者患年龄疾病的风险增加，导致生存率较低。此外，早期病症可能会影响多个器官，并且需要针对晚期年龄疾病采取多种治疗方式。2、早期疾病的病理学可能是复杂且不可预测的。例如，sar-cov-2感染上调tgf-β和弗林蛋白酶(furin)。tgf-β锁定细胞周期，允许病毒复制。此外，tgf-β驱动弗林蛋白酶-a蛋白酶的表达，该蛋白酶是sars-cov-2进入细胞所需的。在原代人支气管上皮细胞中，tgf-β1和tgf-β2诱导弗林蛋白酶表达。该途径构成一个正循环，其不断释放tgf-β，导致tgf-β激增。3、tgf-β激增推动covid-19的病理学进入危险的、失控的正反馈循环。因此，tgf-β从感染前几乎检测不到的水平上升到感染期间的50,000-100,000pg/ml。tgf-β推动进展至肺部感染阶段，最后进入高炎症阶段。因此，tgf-β在包括肺、肝、肾和脑在内的多个器官中引起瘢痕形成，这是导致covid后长期、晚期症状的原因。4、由于长期持续疾病的病理学的不可预测性，新疗法需要针对不同的患者群体进行临床研究。理想情况下，需要最可靠的测试，例如对年龄疾病患者进行双盲、随机、安慰剂对照研究。此外，此类研究通常需要高度稳定的制剂才能获得准确的结果。5、需要用于抑制或阻抑长期持续的疾病或年龄疾病的不可预测的病理学中的因素的方法和组合物。例如，需要用于抑制tgf-β活性和/或阻抑tgf-β相关病理的方法和组合物，其可以提高治疗或改善长期持续的covid样疾病和随着年龄而出现的其他疾病的症状的有效性。6、迫切需要用于抑制和/或阻抑tgf-β的方法和组合物，其为治疗长期持续的疾病以及随年龄发生的其他疾病提供积极的临床结果。需要用于阻抑tgf-β的药剂的稳定制剂来减少对各种器官的损害、减轻疾病作用并减少长期感染后症状。技术实现思路0、发明概述1、本发明提供了治疗或改善年龄疾病(age disease)的症状的疗法。2、如本文所用，年龄疾病是指在早期疾病或病症之后、或在具有长期持续症状或影响的疾病期间或之后在时间上较晚出现的疾病或病症，或者在早期病症的长期持续症状已经停止之后出现的疾病或病症。在时间上较晚可以相对较短，例如几天，或相对较长，例如几年或几十年。3、在一些实施方案中，本发明包括用于抑制或阻抑tgf-β以针对年龄疾病提供改善的临床结果的药剂和组合物。4、在进一步的实施方案中，本发明提供了用于针对年龄疾病的各种疗法的抗tgf-β剂的稳定制剂。抗tgf-β剂的实例包括tgf-β抑制剂，例如反义寡核苷酸、青蒿素，其药学上可接受的盐形式、酯、多晶型物或立体异构体，以及它们的组合。5、一般来说，严重和/或长期持续的疾病的病理学是不可预测的，因此新疗法需要针对不同的患者群体进行临床研究。本公开提供了针对患有长期持续的年龄疾病或呼吸系统疾病的患者的高度可靠、双盲、随机、安慰剂对照研究的结果。6、在另一方面，本公开提供了用于针对年龄疾病的疗法的抗tgf-β剂的高度稳定的制剂。本发明的稳定制剂提供了令人惊讶的改善的临床结果。用于阻抑tgf-β的药剂的稳定制剂可用于减少对各种器官的损害、缓解疾病作用、并减少年龄疾病的长期感染后症状。7、本发明的方法和组合物可用于抑制或阻抑年龄相关性疾病的不可预测的病理学中的因素。在某些实施方案中，本公开提供了用于抑制tgf-β活性和/或阻抑tgf-β相关病理的方法和组合物，其可以提高治疗或改善covid样疾病和其他疾病的症状的有效性。8、本公开的组合物和制剂可用于抑制和/或阻抑tgf-β以提供治疗年龄疾病以及其他疾病的积极临床结果。9、本发明的实施方案包括以下内容：10、一种治疗或改善有需要的人类受试者或动物的年龄疾病的症状的方法，该方法包括：11、制备包含用于抑制或阻抑tgf-β表达的药剂的药物组合物；以及12、向受试者施用治疗足够量的组合物。包含用于抑制或阻抑tgf-β表达的药剂的组合物用于治疗或改善人类受试者或动物的年龄疾病的症状的用途。包含用于抑制或阻抑tgf-β表达的药剂的组合物在制备用于治疗或改善人类受试者或动物的年龄疾病的症状的药物中的用途。年龄疾病可能是由病毒性疾病引起的。13、上述方法或用途，其中所述年龄疾病是由于sars、mers、冠状病毒、hiv、埃博拉、巨细胞病毒、人类疱疹病毒6型、单纯疱疹病毒hsv-1、单纯疱疹病毒hsv-2、epstein-barr病毒、乙型肝炎病毒、肠道病毒d68或甲型流感引起的。14、上述方法或用途，其中所述年龄疾病是长期冠状病毒疾病、高炎症性免疫疾病、病毒感染引起的严重呼吸系统疾病、年龄相关性纤维化疾病或年龄相关性癌症。15、上述方法或用途，其中所述受试者根据以下之一住院：16、who covid-19临床改善顺序量表标准(who covid-19clinical improvementordinal scale criteria)3，其中所述受试者住院，无需氧气疗法；17、who covid-19临床改善顺序量表标准4，其中受试者住院，并通过面罩或鼻翼管吸氧；18、who covid-19临床改善顺序量表标准5，其中受试者住院，并接受无创机械通气或高流量吸氧；和19、who covid-19临床改善顺序量表标准6，其中受试者住院，并接受插管和机械通气。20、上述方法或用途，其中受试者年龄大于60岁并且住院且呈现出选自以下的至少一种医学风险因素：21、绝对淋巴细胞计数≤1000个细胞/mm3；22、高血压；23、糖尿病；24、心力衰竭；和25、copd。26、上述方法或用途，其中受试者年龄大于35岁并且住院且表现出低于77mmhg的低pao2。27、上述方法或用途，其中所述疾病是由于衰老引起的多器官纤维化，包括肺衰竭、心力衰竭、肾衰竭和脑认知功能障碍中的任一种。28、上述方法或用途，其中受试者具有由于任何covid变种而导致的长期covid疾病症状。29、上述方法或用途，其中施用或使用组合物与该疾病的标准治疗相结合。30、上述方法或用途，包括任何一种或多种另外的药物，所述另外的药物包括抗炎药、抗炎类固醇、哌喹(piperiquine)、咯萘啶(pyronaridine)、姜黄素(curcumin)、乳香(frankincense)、瑞德西韦(remdesivir)、sompraz d、zifi cv/zac d、ccm、broclear、布地福莫(budamate)、rapitus、monteklc、低分子量肝素(low molecular weight heparine)、泼尼松龙(prednisolone)、对乙酰氨基酚(paracetamol)、复合维生素b(vitamin bcomplex)、维生素c(vitamin c)、泮托拉唑(pantoprozol)、多西环素(doxycycline)、伊维菌素(ivermectin)、锌(zinc)、foracort rotacaps吸入剂、注射用头孢曲松(injectionceftriaxone)、对乙酰氨基苯酚片(tab paracetamol)、注射用法安明(injectionfragmin)、瑞德西韦片(tablet covifor)、阿奇霉素(azithromycin)、注射用地塞米松(injection dexamethasone)、注射用昂丹司琼(injection odndansetron)、复合维生素片(tablet multivitamin)、抗坏血酸片(tablet ascorbic acid)、碳酸钙片(tabletcalcium carbonate)和硫酸锌片(tablet zinc sulfate)。31、上述方法或用途，其中受试者在施用或使用后第14天基于八分制who covid-19临床改善顺序量表具有改善的临床评分。32、上述方法或用途，其中受试者在施用或使用后具有改善的炎症生物标志物。33、上述方法或用途，其中施用或使用组合物后第7天、或第14天、或第28天降低了死亡率。34、上述方法或用途，其中施用或使用组合物后第7天改善了病毒载量敲降。35、上述方法或用途，其中施用或使用组合物后第14天或第28天增加了生存率。36、上述方法或用途，其中所述药剂是对tgf-β1、tgf-β2或tgf-β3具有特异性的反义寡核苷酸或抑制剂。37、上述方法或用途，其中用于抑制或阻抑tgf-β表达的药剂选自tgf-β2特异性反义寡核苷酸seq id no：1-9及其化学修饰变体，青蒿素提取物、其药学上可接受的盐、盐多晶型物、酯或异构体、青蒿素制剂，以及它们的任何组合。38、上述方法或用途，其中所述抑制或阻抑tgf-β表达的药剂是青蒿素制剂，其包含90-95％纯度的青蒿素提取物或其药学上可接受的盐、盐多晶型物、酯或异构体，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。39、上述方法或用途，其中赋形剂包含选自稀释剂、稳定剂、崩解剂和抗结块剂的任何一种或多种的药学上可接受的赋形剂。40、上述方法或用途，其中所述赋形剂包含选自微晶纤维素、聚山梨醇酯80、交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁中的任何一种或多种。41、上述方法或用途，其中用于抑制或阻抑tgf-β表达的药剂是青蒿素化合物或其衍生物，或其药学上可接受的盐、盐多晶型物、酯或异构体。42、上述方法或用途，其中用于抑制或阻抑tgf-β表达的药剂是与包含trp30的tgf-β位点i和/或包含arg15、gln19和phe8的tgf-β位点ii相互作用的化合物或包含小分子或多肽的配体，或其药学上可接受的盐、盐多晶型物、酯或异构体。43、上述方法或用途，其中用于抑制或阻抑tgf-β表达的药剂是包含残基phe24-lys37的tgf-β位点i和/或包含残基cys7-gln19的tgf-β位点ii的多肽或肽模拟物，或其药学上可接受的盐、盐多晶型物、酯或异构体。44、上述方法或用途，其中用于抑制或阻抑tgf-β表达的药剂是对包含残基phe24-lys37的tgf-β位点i和/或包含残基cys7-gln19的tgf-β位点ii具有亲和力的抗体或抗体片段。45、上述方法或用途，其中用于抑制或阻抑tgf-β表达的药剂是包含倍半萜内酯(sesquiterprene lactone)的化合物或其衍生物，或其药学上可接受的盐、盐多晶型物、酯或异构体。46、上述方法或用途，其中用于抑制或阻抑tgf-β表达的药剂是包含3个异戊二烯基(isoprenyl)和1个内酯环的化合物或其衍生物，或其药学上可接受的盐、盐多晶型物、酯或异构体。47、上述方法或用途，其中所述组合物由所述药剂的冻干粉末制备。48、上述方法或用途，其中所述药剂是选自seq id no：1-9的tgf-β2特异性反义寡核苷酸及其化学修饰变体，并且在第1天至第7天以140mg/m2的剂量通过连续静脉输注施用或使用。49、上述方法或用途，其中所述药剂是选自seq id no：1-9的tgf-β2特异性反义寡核苷酸及其化学修饰变体，并且通过连续静脉内输注施用或使用，cmax值为2-3μg/ml。50、上述方法或用途，其中所述药剂是选自seq id no：1-9的tgf-β2特异性反义寡核苷酸及其化学修饰变体，并且在第1至7天以140mg/m2的剂量通过连续静脉输注单独地或与任何形式的青蒿素组合施用或使用，任何形式的青蒿素在第1至5天以每天500mg的剂量施用或使用。51、上述方法或用途，包括在施用或使用所述组合物后阻抑由tgf-β诱导的蛋白引起的症状。52、上述方法或用途，包括在施用或使用所述组合物后阻抑由于长期冠状病毒疾病、高炎症免疫疾病、由于病毒感染导致的严重呼吸系统疾病、年龄相关性纤维化疾病或年龄相关性癌症中的任一种引起的症状。53、上述方法或用途，包括在施用或使用所述组合物后阻抑由于多器官炎症综合征(inflammatory syndrome)、细胞因子风暴(cytokine storm)、血管炎(vasculitis)或川崎综合征(kawasaki syndrome)引起的症状。54、上述方法或用途，包括在施用或使用所述组合物后阻抑由于细胞因子风暴引起的症状。55、上述方法或用途，包括施用或使用所述组合物后减少重症监护病房持续时间。重症监护病房持续时间可减少至少1天，或1-10天。56、上述方法或用途，包括施用或使用所述组合物后减少住院时间。住院时间可减少至少1天，或1-10天。57、上述方法或用途，包括在施用或使用所述组合物后增加不使用呼吸机的天数。不使用呼吸机的天数可以增加至少1天，或增加1-10天。58、一种药物组合物，其用于抑制或阻抑tgf-β的表达，或用于抑制或阻抑病毒进入细胞或在细胞中的复制，或用于抑制或阻抑炎症反应或细胞因子风暴，或用于治疗或改善人类受试者或动物的年龄相关性疾病的症状，所述组合物包含：59、tgf-β抑制剂、青蒿素、其药学上可接受的盐形式、酯、多晶型物或立体异构体，以及它们的任何组合；和60、载体。61、一种用于体外抑制或阻抑tgf-β表达的药物组合物，其包含：62、tgf-β抑制剂、青蒿素、其药学上可接受的盐形式、酯、多晶型物或立体异构体，以及它们的任何组合；和63、载体。64、一种用于体外抑制或阻抑tgf-β的表达、或用于体外抑制或阻抑病毒进入细胞或在细胞中复制的药物组合物，所述组合物包含：65、tgf-β抑制剂、青蒿素、其药学上可接受的盐形式、酯、多晶型物或立体异构体，以及它们的任何组合；和66、载体。67、一种药物组合物，其包含：68、tgf-β抑制剂、青蒿素、其药学上可接受的盐形式、酯、多晶型物或立体异构体，以及它们的任何组合；和69、载体。70、一种制备药物的方法，所述药物用于抑制或阻抑tgf-β的表达、或用于抑制或阻抑病毒进入细胞或在细胞中复制，或用于抑制或阻抑炎症反应或细胞因子风暴，或用于治疗或改善人类受试者或动物的年龄相关性疾病的症状，该方法包括：71、制备tgf-β抑制剂、青蒿素、其药学上可接受的盐形式、酯、多晶型物或立体异构体，以及它们的任何组合；和72、与载体组合。73、一种制备用于抑制或阻抑tgf-β表达的药物的方法，所述方法包括：74、制备tgf-β抑制剂、青蒿素、其药学上可接受的盐形式、酯、多晶型物或立体异构体，以及它们的任何组合；和75、与载体组合。76、上述组合物，其中所述tgf-β抑制剂选自tgf-β2特异性反义寡核苷酸seq id no：1-9及其化学修饰变体。77、上述组合物，其中所述载体为无菌注射用水、盐水、等渗盐水或其组合。78、上述组合物，其中该组合物基本上不含赋形剂。79、上述组合物，其中所述组合物在37℃下在载体中稳定至少14天。80、上述组合物，其中所述组合物与该疾病的标准治疗药物组合。81、上述组合物，其包含任何一种或多种另外的药物，所述另外的药物包括抗炎药、抗炎类固醇、哌喹、咯萘啶、姜黄素、乳香、瑞德西韦、sompraz d、zifi cv/zac d、ccm、broclear、布地福莫、rapitus、monteklc、低分子量肝素、泼尼松龙、对乙酰氨基酚、复合维生素b、维生素c、泮托拉唑、多西环素、伊维菌素、锌、foracort rotacaps吸入剂、注射用头孢曲松、对乙酰氨基苯酚片、注射用法安明、瑞德西韦片、阿奇霉素、注射用地塞米松、注射用昂丹司琼、复合维生素片、抗坏血酸片、碳酸钙片和硫酸锌片。82、上述组合物，其中所述年龄疾病是由病毒性疾病引起的。83、上述组合物，其中所述年龄疾病是由于sars、mers、冠状病毒、hiv、埃博拉、巨细胞病毒、人类疱疹病毒6型、单纯疱疹病毒hsv-1、单纯疱疹病毒hsv-2、epstein-barr病毒、乙型肝炎病毒、肠道病毒d68或甲型流感引起的。84、上述组合物，其中所述年龄疾病是长期冠状病毒疾病、高炎症免疫疾病、由病毒感染引起的严重呼吸系统疾病、年龄相关性纤维化疾病或年龄相关性癌症。85、上述组合物，其中所述疾病是由于衰老引起的多器官纤维化，包括肺衰竭、心力衰竭、肾衰竭或脑认知功能障碍。86、一种试剂盒，其包含在小瓶中的选自seq id no：1-9的一种或多种tgf-β2特异性反义寡核苷酸及其化学修饰变体的冻干粉末，每种含量为250mg。87、一种试剂盒，其包含在小瓶中含量为500mg的以下物质的冻干粉末：青蒿素或其衍生物；或与包含arg15、gln19和phe8的tgf-β位点ii相互作用的化合物或包含小分子或多肽的配体；倍半萜内酯或其衍生物；或包含三个异戊二烯基和一个内酯环的化合物及其衍生物；或其药学上可接受的盐、盐多晶型物、酯或异构体，或任何上述物质的任何组合。当前第1页12当前第1页12