用于靶向PD-L1的方法和组合物与流程

本申请涉及化学、生物化学、分子生物学和医学领域。本公开涉及可用作pd-1、pd-ll或pd-1/pd-ll相互作用的抑制剂的化合物。本文还公开了本文所述的化合物的药物组合物和使用所述化合物治疗pd-l1相关疾病的用途或方法，所述疾病包括但不限于肝脏疾病、癌症、肝细胞癌、病毒性疾病或乙型肝炎。

背景技术：

1、在活化的cd4+和cd8+t细胞表面上表达的程序性细胞死亡1(pd-1)免疫检查点控制防止自身免疫的抑制机制。pd-1与在多种细胞类型(包括巨噬细胞、树突状细胞、肥大细胞以及癌细胞)上表达的程序性死亡配体1(pd-l1)的接合诱导t细胞耗竭，导致效应细胞因子产生(例如il-2、tnf-α、ifn-γ)的减少或丧失以及其他抑制性受体和免疫检查点(例如ctla-4、lag-3和btla)的上调或t细胞凋亡。许多类型的癌症表现出pd-l1的高表达以逃避肿瘤免疫监视，并且与较差的预后相关。pd-1介导的免疫抑制也与一些病毒感染(诸如乙型肝炎)有关。持续需要pd-1/pd-l1疗法及其用于治疗疾病的改进。

技术实现思路

1、本文所公开的一些实施方案涉及式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。

2、本文所公开的一些实施方案涉及药物组合物，该药物组合物可含有有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。

3、本文所述的一些实施方案涉及治疗hbv和/或hdv感染的方法，该方法可包括向鉴定为患有hbv和/或hdv感染的受试者施用有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本文所述的其他实施方案涉及如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物用于治疗hbv和/或hdv感染的用途。

4、本文所公开的一些实施方案涉及抑制hbv和/或hdv的复制的方法，该方法可包括使感染hbv和/或hdv的细胞与有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物接触。本文所述的其他实施方案涉及如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物用于抑制hbv和/或hdv复制的用途。

5、这些是下文更详细描述的其他实施方案。

技术特征：

1.一种式(i)的化合物，或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：

2.根据权利要求1所述的化合物，其中a1为

3.根据权利要求2所述的化合物，其中x1为ch。

4.根据权利要求2所述的化合物，其中x1为n。

5.根据权利要求2至4中任一项所述的化合物，其中r1a为-c1-4烷基。

6.根据权利要求2至4中任一项所述的化合物，其中r1a为-c1-4卤代烷基。

7.根据权利要求2至4中任一项所述的化合物，其中r1a为-c2-4烷基(c1-4烷氧基)或-c2-4烷基(c1-4卤代烷氧基)。

8.根据权利要求2至4中任一项所述的化合物，其中r1a选自由以下项组成的组：-ch2(c3-6单环环烷基)、-ch2(4至6元单环杂环基)和-ch2(5至6元单环杂芳基)。

9.根据权利要求2至8中任一项所述的化合物，其中r1b为-n(rm1)rn1。

10.根据权利要求9所述的化合物，其中rn1为氢。

11.根据权利要求9所述的化合物，其中rn1为-c(＝o)orz4。

12.根据权利要求9至11中任一项所述的化合物，其中rm1为任选地被-c(＝o)orz1取代的-c1-4烷基或任选地被羟基取代的4至7元单环杂环基。

13.根据权利要求12所述的化合物，其中rm1为

14.根据权利要求12所述的化合物，其中rm1为四氢呋喃或四氢-2h-吡喃，其各自任选地被羟基或c1-4烷基取代。

15.根据权利要求14所述的化合物，其中rm1为

16.根据权利要求9至11中任一项所述的化合物，其中rm1为–rx2。

17.根据权利要求16所述的化合物，其中–rx2为

18.根据权利要求2至8中任一项所述的化合物，其中r1b为–rx1。

19.根据权利要求18所述的化合物，其中–rx1选自由以下项组成的组：

20.根据权利要求19所述的化合物，其中–rx1选自由以下项组成的组：

21.根据权利要求1所述的化合物，其中a1为

22.根据权利要求21所述的化合物，其中x1为ch。

23.根据权利要求21所述的化合物，其中x1为n。

24.根据权利要求21至23中任一项所述的化合物，其中r1a为-c1-4烷基。

25.根据权利要求21至23中任一项所述的化合物，其中r1a为-c1-4卤代烷基。

26.根据权利要求21至23中任一项所述的化合物，其中r1a选自由以下项组成的组：-ch2(c3-6单环环烷基)、-ch2(4至6元单环杂环基)和-ch2(5至6元单环杂芳基)。

27.根据权利要求21至26中任一项所述的化合物，其中r1c为-n(rm1)rn1。

28.根据权利要求27所述的化合物，其中rn1为氢。

29.根据权利要求27所述的化合物，其中rn1为-c(＝o)orz4。

30.根据权利要求27至29中任一项的化合物，其中rm1为c3-6单环环烷基、任选地被-c(＝o)orz1取代的-c1-4烷基或任选地被羟基取代的4至7元单环杂环基。

31.根据权利要求30所述的化合物，其中rm1为

32.根据权利要求30所述的化合物，其中rm1为四氢呋喃或四氢-2h-吡喃，其各自任选地被羟基取代。

33.根据权利要求32所述的化合物，其中rm1为

34.根据权利要求27至29中任一项所述的化合物，其中rm1为–rx2。

35.根据权利要求34所述的化合物，其中–rx2为

36.根据权利要求21至26中任一项所述的化合物，其中r1c为–rx1。

37.根据权利要求36所述的化合物，其中–rx1选自由以下项组成的组：

38.根据权利要求37所述的化合物，其中–rx1选自由以下项组成的组：

39.根据权利要求1所述的化合物，其中a1为

40.根据权利要求39所述的化合物，其中x1为ch。

41.根据权利要求39所述的化合物，其中x1为n。

42.根据权利要求39至41中任一项所述的化合物，其中x3为ch。

43.根据权利要求39至41中任一项所述的化合物，其中x3为c-卤代基。

44.根据权利要求39至41中任一项所述的化合物，其中x3为n。

45.根据权利要求39至44中任一项所述的化合物，其中r1a为-c1-4烷基。

46.根据权利要求39至44中任一项所述的化合物，其中r1a为-c1-4卤代烷基。

47.根据权利要求39至44中任一项所述的化合物，其中r1a选自由以下项组成的组：-ch2(c3-6单环环烷基)、-ch2(4至6元单环杂环基)和-ch2(5至6元单环杂芳基)。

48.根据权利要求39至47中任一项所述的化合物，其中r1b为-n(rm1)rn1。

49.根据权利要求39至47中任一项所述的化合物，其中rn1为氢。

50.根据权利要求39至47中任一项所述的化合物，其中rn1为-

51.根据权利要求39至50中任一项所述的化合物，其中rm1为氢。

52.根据权利要求39至50中任一项所述的化合物，其中rm1为任选地被-c(＝o)orz1取代的-c1-4烷基或任选地被羟基取代的4至7元单环杂环基。

53.根据权利要求39至50中任一项所述的化合物，其中rm1为c5单环环烷基或c6单环环烷基。

54.根据权利要求52所述的化合物，其中rm1为

55.根据权利要求52所述的化合物，其中rm1为各自任选地被羟基取代的四氢呋喃或四氢-2h-吡喃，或任选地被-c(＝o)rz1取代的哌啶。

56.根据权利要求55所述的化合物，其中rm1为

57.根据权利要求39至50中任一项所述的化合物，其中rm1为–rx2。

58.根据权利要求57所述的化合物，其中–rx2为

59.根据权利要求57所述的化合物，其中–rx2为

60.根据权利要求39至47中任一项所述的化合物，其中r1b为–rx1。

61.根据权利要求60所述的化合物，其中–rx1选自由以下项组成的组：

62.根据权利要求61所述的化合物，其中–rx1选自由以下项组成的组：

63.根据权利要求39至62中任一项所述的化合物，其中r1d为氢。

64.根据权利要求39至62中任一项所述的化合物，其中r1d为-oh。

65.根据权利要求39至62中任一项所述的化合物，其中r1d为-ch3。

66.根据权利要求39至62中任一项所述的化合物，其中r1d为-f。

67.根据权利要求63至66中任一项所述的化合物，其中r1e为氢。

68.根据权利要求63至66中任一项所述的化合物，其中r1e为-ch3。

69.根据权利要求63至68中任一项所述的化合物，其中r1f为氢。

70.根据权利要求63至68中任一项所述的化合物，其中r1f为-ch3。

71.根据权利要求63至70中任一项所述的化合物，其中r1g为氢。

72.根据权利要求1至71中任一项所述的化合物，其中b1为

73.根据权利要求72所述的化合物，其中y1为n。

74.根据权利要求72所述的化合物，其中y1为ch。

75.根据权利要求72至74中任一项所述的化合物，其中y2为n。

76.根据权利要求72至74中任一项所述的化合物，其中y2为ch。

77.根据权利要求72至76中任一项所述的化合物，其中r3a为h。

78.根据权利要求72至76中任一项所述的化合物，其中r3a为-ch3。

79.根据权利要求72至76中任一项所述的化合物，其中r3a为-cf3。

80.根据权利要求72至76中任一项所述的化合物，其中r3a为-chf2。

81.根据权利要求1至71中任一项所述的化合物，其中b1为

82.根据权利要求81所述的化合物，其中y3为n。

83.根据权利要求81所述的化合物，其中y3为ch。

84.根据权利要求81至83中任一项所述的化合物，其中y4为n。

85.根据权利要求81至83中任一项所述的化合物，其中y4为ch。

86.根据权利要求81至85中任一项所述的化合物，其中y5为n。

87.根据权利要求81至85中任一项所述的化合物，其中y5为ch。

88.根据权利要求81至85中任一项所述的化合物，其中y5为c–och3。

89.根据权利要求81至88中任一项所述的化合物，其中r4a为h。

90.根据权利要求81至88中任一项所述的化合物，其中r4a为卤素。

91.根据权利要求81至88中任一项所述的化合物，其中r4a为-c1-4烷基。

92.根据权利要求81至88中任一项所述的化合物，其中r4a为-c1-4卤代烷基。

93.根据权利要求81至88中任一项所述的化合物，其中r4a为-ch2r4b。

94.根据权利要求81至88中任一项所述的化合物，其中r4a为-c(ch3)r4b。

95.根据权利要求93或94所述的化合物，其中r4b为-n(rm2)rn2。

96.根据权利要求95所述的化合物，其中rm2为-ch3。

97.根据权利要求95所述的化合物，其中rm2为-c2-4烷基。

98.根据权利要求95所述的化合物，其中rm2为-c1-4卤代烷基。

99.根据权利要求95所述的化合物，其中rm2为被羟基取代的-c2-4烷基。

100.根据权利要求95至99中任一项所述的化合物，其中rn2为h。

101.根据权利要求95至99中任一项所述的化合物，其中rn2为-c1-4烷基。

102.根据权利要求95至99中任一项所述的化合物，其中rn2为-c1-4卤代烷基。

103.根据权利要求93或94所述的化合物，其中r4b为–ry1。

104.根据权利要求1至71中任一项所述的化合物，其中b1为

105.根据权利要求104所述的化合物，其中r5a为氢。

106.根据权利要求104所述的化合物，其中r5a为-ch3。

107.根据权利要求104所述的化合物，其中r5a为-c2-4烷基。

108.根据权利要求104所述的化合物，其中r5a为-c2-4卤代烷基。

109.根据权利要求104至108中任一项所述的化合物，其中r5b为氢。

110.根据权利要求104至108中任一项所述的化合物，其中r5b为-ch3。

111.根据权利要求104至108中任一项所述的化合物，其中r5b为-c2-4烷基。

112.根据权利要求104至108中任一项所述的化合物，其中r5b为-c2-4卤代烷基。

113.根据权利要求104至112中任一项所述的化合物，其中y6为n。

114.根据权利要求104至112中任一项所述的化合物，其中y6为cr5c。

115.根据权利要求114所述的化合物，其中r5c为氢。

116.根据权利要求114所述的化合物，其中r5c为-ch3。

117.根据权利要求114所述的化合物，其中r5c为-c2-4烷基。

118.根据权利要求114所述的化合物，其中r5c为-c2-4卤代烷基。

119.根据权利要求1至71中任一项所述的化合物，其中b1为

120.根据权利要求119所述的化合物，其中r5d为氢。

121.根据权利要求119所述的化合物，其中r5d为-ch3。

122.根据权利要求119所述的化合物，其中r5d为-c2-4烷基。

123.根据权利要求119所述的化合物，其中r5d为-c2-4卤代烷基。

124.根据权利要求119至123中任一项所述的化合物，其中y7为cr5e，其中r5e为氢。

125.根据权利要求119至123中任一项所述的化合物，其中y7为cr5e，其中r5e为卤素。

126.根据权利要求119至123中任一项所述的化合物，其中y7为cr5e，其中r5e为-ch3。

127.根据权利要求119至126中任一项所述的化合物，其中y8为cr5f，其中r5f为氢。

128.根据权利要求119至126中任一项所述的化合物，其中y8为cr5f，其中r5f为卤素。

129.根据权利要求119至126中任一项所述的化合物，其中y8为cr5f，其中r5f为-oh。

130.根据权利要求119至126中任一项所述的化合物，其中y8为cr5f，其中r5f为cn。

131.根据权利要求119至126中任一项所述的化合物，其中y8为cr5f，其中r5f为-ch3。

132.根据权利要求1至131中任一项所述的化合物，其中r2a、r2b、r2c、r2e、r2g和r2h各自为氢。

133.根据权利要求1至131中任一项所述的化合物，其中r2a、r2c、r2e、r2g和r2h各自为氢；并且r2b为卤素。

134.根据权利要求1至131中任一项所述的化合物，其中r2b、r2c、r2e、r2g和r2h各自为氢；并且r2a为卤素。

135.根据权利要求1至134中任一项所述的化合物，其中r2d和r2f各自为氢。

136.根据权利要求1至134中任一项所述的化合物，其中r2d和r2f各自为-ch3。

137.根据权利要求1至134中任一项所述的化合物，其中r2d为卤素；并且r2f为-ch3。

138.根据权利要求1至134中任一项所述的化合物，其中r2d为-ch3；并且r2f为卤素。

139.根据权利要求1至134中任一项所述的化合物，其中r2d为氰基；并且r2f为卤素。

140.根据权利要求1至134中任一项所述的化合物，其中r2d为-och3；并且r2f为卤素。

141.根据权利要求133至135或137至140中任一项所述的化合物，其中所述卤素为氯或氟。

142.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自由以下项组成的组：

143.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自由以下项组成的组：

144.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自由以下项组成的组：

145.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自由以下项组成的组：

146.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自由以下项组成的组：

147.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自由以下项组成的组：

148.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自由以下项组成的组：a-1至a-139、b-1、b-2、b-3、b-4、c-1、d-1、d-2、d-3、d-4、d-5、d-6、d-7、d-8a、d-8b、d-10、d-11、d-12、d-13、d-14、d-15、d-16、d-17、d-18、d-19、e-1、e-2、e-3、f-1、g-1、h-1、i-1、j-1、j-2、j-3、j-4、k-1a、k-1b、l-1a、l-1b、m-1a、m-1b、m-2a、m-2b、m-3a和m-3b，或前述项中的任一者的药学上可接受的盐。

149.一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的根据权利要求1至148中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及赋形剂。

150.一种用于治疗受试者中的乙型肝炎的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的根据权利要求1至148中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

151.一种用于治疗受试者中的肝细胞癌(hcc)的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的根据权利要求1至148中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

152.根据权利要求150至151中任一项所述的方法，所述方法还包括施用手术、放射疗法、化学疗法、靶向疗法、免疫疗法、激素疗法或抗病毒疗法。

153.根据权利要求1至148中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐用于治疗乙型肝炎。

154.根据权利要求1至148中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐用于治疗肝细胞癌(hcc)。

155.根据权利要求153至154中任一项所述的化合物，所述化合物还包括施用手术、放射疗法、化学疗法、靶向疗法、免疫疗法、激素疗法或抗病毒疗法。

156.根据权利要求1至148中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗乙型肝炎的药物中的用途。

157.根据权利要求1至148中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗肝细胞癌(hcc)的药物中的用途。

158.根据权利要求156至157中任一项所述的用途，所述用途还包括施用手术、放射疗法、化学疗法、靶向疗法、免疫疗法、激素疗法或抗病毒疗法。

技术总结
本公开涉及可用作PD‑1、PD‑Ll或PD‑1/PD‑Ll相互作用的抑制剂的化合物。本文还公开了可包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及使用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐治疗PD‑L1相关疾病的用途或方法，该疾病包括但不限于肝脏疾病、癌症、肝细胞癌、病毒性疾病或乙型肝炎。

技术研发人员：吴同飞,皮埃尔·让马里·伯纳德·拉博森,弗朗索瓦·冈萨尔维斯,安蒂萨·迪米特洛娃·斯托伊切娃,刘程,杰罗姆·德瓦尔,大卫·麦高万
受保护的技术使用者：安力高医药股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/4/7