HIS弱应答者的治疗的制作方法

本发明涉及心血管疾病的治疗，更特别地，涉及患有动脉粥样硬化性心血管疾病或有患动脉粥样硬化性心血管疾病风险的受试者的治疗，这些受试者对高强度他汀类药物(his)疗法没有表现出足够的应答，特别是对his治疗弱应答的受试者。本发明提供了新的治疗模式，其中将his与附加疗法组合，该附加疗法已被新证明可与his组合使用而显著改善血浆ldl-c、apob和非hdl-c，从而改善相关症状和风险。

背景技术：

1、动脉粥样硬化性心血管疾病(ascvd)是全球死亡的主要原因之一。2015年，全球高达31％的死亡是由ascvd引起的。在欧盟，ascvd是主要死亡原因，在美国，ascvd的疾病负担大于任何其他慢性疾病。

2、人们普遍认为，低密度脂蛋白胆固醇(ldl-c)水平与ascvd风险之间有很强的关联。hmg coa还原酶抑制剂(通常称为“他汀类药物”)对hmg coa还原酶的抑制已被证明通过减少循环中胆固醇的产生和加速肝脏摄取胆固醇来降低血液中ldl-c的水平。自商业化引入以来，应用这种他汀类药物疗法来降低血液中的这些ldl-c水平使得ascvd相关发病率和死亡率显著降低。他汀类药物自此成为预防和管理ascvd的降脂药物疗法的基础。临床研究证据表明，他汀类药物降低低密度脂蛋白胆固醇(ldl-c)的程度与ascvd事件风险的相对降低之间存在一致的线性关系。此外，他汀类药物的低成本意味着即使对于风险较低的患者(包括10年计算心血管疾病风险为7.5％的患者)，治疗也具有成本效益。

3、尽管他汀类药物治疗使ascvd治疗和预防取得了进展，但由于耐受性和安全性问题，他汀类药物所能达到的效果是有限的。特别是在高剂量下，他汀类药物可能导致肝酶升高和肌病，偶尔还会导致横纹肌溶解症，这可能导致因急性肾衰竭而死亡。此外，即使使用最有效的他汀类药物的最大耐受剂量，ldl-c目标也无法在大量患者亚群中实现，尤其是ascvd高风险患者。例如，在亚洲、西欧、东欧、中东和非洲的29个国家招募的35,000多名患者(平均年龄60岁)中进行的cepheus研究显示，只有50％的心血管高风险患者和20％的极高风险患者达到了指南推荐的ldl-c目标水平。此外，一项针对冠心病患者护理的泛欧调查euroaspire显示，虽然他汀类药物的摄取有所改善，但不到五分之一的患者达到了<1.8mmol/l的ldl-c目标。如euroaspire的证据所显示的，患者对他汀类药物治疗的应答由于例如遗传成分的变化是一个不可忽视的因素。事实上，jupiter研究的证据强调了他汀类药物应答的广泛可变性。在这项二次分析中，虽然中位ldl-c降弱应答为50％，但超过一半显示低于此值的应答；服用瑞舒伐他汀(rosuvastatin)20mg后43％的ldl-c降低<50％，11％的ldl-c没有降低甚至增加。应答的幅度是他汀类药物治疗产生的临床益处的重要决定因素，因为与ldl-c降低至少50％的患者相比，对他汀类药物没有应答的患者首次心血管事件的发生率高出约两倍。来自真实世界环境的证据证实了他汀类药物弱应答的幅度，60％高风险患者在他汀类药物疗法中ldl-c水平降低小于30％。

4、当考虑到他汀类药物对ascvd进展的影响时，患者对他汀类药物的应答变得越来越相关。血管造影冠状动脉疾病患者的血管内超声研究清楚地表明了这一点。对他汀类药物应答不足(即在推荐的他汀类药物剂量下ldl-c水平降低<15％)的患者的动脉粥样硬化进展显著大于他汀类药物应答者，如通过动脉粥样硬化斑块体积百分比所评估的。即使在调整基线特征和斑块负荷后，这种关联仍然存在。在这项研究中，证明20％患者对他汀类药物应答不足，因此发生进行性ascvd的风险更大。

5、从上文可以理解，在临床实践中，对(高强度)他汀类药物疗法的弱应答者的安全有效的药物治疗模式的需求未得到满足。

6、本发明的目的在于提供这种新的治疗模式。

技术实现思路

1、本发明人发现，当他汀类药物疗法与cetp抑制剂奥比西曲布(obicetrapib)治疗组合时，his弱应答者的血脂谱显示出显著改善。更特别地，如本文件实验部分所解释的，在我们的2b期临床试验中最新表明，在高强度他汀类药物疗法的基础上施用的奥比西曲布耐受性良好，其安全性与安慰剂相似(在his疗法基础上)。在his弱应答者组中，奥比西曲布降低中位ldl-c水平，在5mg剂量下水平较基线下降41.5％，10mg剂量下水平较基线下降50.8％。试验还证明了apob、non-hdl-c和hdl-c水平的显著改善。

2、这样的化合物奥比西曲布首先在欧洲专利申请ep1730152和美国专利号7,872,126中被描述为大量新型cetp抑制剂之一，这些专利通过引用全文并入本文。

3、wo2016/032324和美国专利号10,300,059(通过引用全文并入本文)涉及使用奥比西曲布和hmg coa还原酶抑制剂组合治疗患有(as)cvd或有患(as)cvd风险的受试者，并报道了关于降低血液中ldl-c浓度的协同作用，以及有利的安全性。根据wo2016/032324，组合使用允许降低hmg coa还原酶抑制剂的剂量，从而克服/减轻有时与hmg coa还原酶抑制剂治疗相关的耐受性问题。

4、如wo2016/032324中所解释的，尽管早期证据支持cetp抑制在降低心血管发病率方面的潜力，但cetp抑制剂的临床开发并不简单。一些有前景的cetp抑制剂已经退出开发。当与hmg coa还原酶抑制剂阿托伐他汀(atorvastatin)组合使用时，cetp抑制剂托彻普(torcetrapib)导致心血管事件和死亡意外增加。另一种cetp抑制剂达塞曲匹(dalcetrapib)被证明在体内是一种弱抑制剂，其使hdl-c增加30％-40％，对ldl-c浓度的影响最小，在药物以600mg给药的3期研究中因无效而终止开发。依塞曲匹(evacetrapib)日剂量为130mg的加速试验未能显示cv获益，但对全因死亡率名义上有显著益处。安塞曲匹(anacetrapib)日剂量为100mg的揭示试验的6.4年随访验证了cetp抑制剂类别对cv的保护作用，并表明ldl-c或apob降低是观察到的cv获益的原因。经证明具有治疗价值的依塞曲匹和安塞曲匹的剂量相对较高。当在组合疗法中使用它们时，这可能会带来耐受性问题。

5、wo2016/032324表明，在患有(as)cvd或有患(as)cvd风险的患者的一般群体中，同样是与他汀类药物疗法组合，但奥比西曲布比其他cetp抑制剂具有更有利的安全性和疗效。然而，在wo2016/032324中没有披露或预示奥比西曲布在his疗法的无应答者和/或弱应答者群体中的有利作用。

6、kastelein等人("anacetrapib as lipid-modifying therapy in patientswith heterozygous familial hypercholesterolaemia(realize):a randomised,double-blind,placebo-controlled,phase 3study[安塞曲匹作为杂合子家族性高胆固醇血症患者的降脂疗法(实现)：一项随机、双盲、安慰剂对照的3期研究]".the lancet[柳叶刀],第385卷,第9983期,2015年5月1日(2015-05-01),第2153-2161页)讨论了3期实现研究的结果，其中杂合子家族性高胆固醇血症(hefh)患者除了使用稳定的他汀类药物剂量(10至80mg阿托伐他汀和5至40mg瑞舒伐他汀)外，还使用cetp抑制剂安塞曲匹进行治疗。杂合子家族性高胆固醇血症是一种常见的常染色体显性疾病，从出生起就导致ldl-c水平显著升高，并导致早发性cad。人们普遍认为，hefh可以用他汀类药物治疗。例如，mcgowan等人(diagnosis and treatment of heterozygous familial hypercholesterolemia.[杂合子家族性高胆固醇血症的诊断和治疗]j am heart assoc.[美国心脏协会杂志]2019年12月17日；8(24))解释了，在一项随访8.5年的针对1950名fh成年人的观察性队列研究中，高强度他汀类药物治疗能够将ldl-c降低50％至60％，经他汀类药物治疗的患者与未经治疗的患者相比，心血管事件减少了76％。患有hefh的受试者不被视为his无应答者和/或弱应答者。

7、在一般方面，本发明提供了治疗对他汀类药物疗法、特别是对高强度他汀类药物(his)疗法应答不足的受试者的方法，所述方法包括施用包含奥比西曲布或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的组合物。

8、更特别地，本发明涉及以下方面。

9、本发明的第一方面涉及一种用于预防性和/或治疗性治疗患有cvd(特别是ascvd)或有患cvd(特别是ascvd)风险的受试者的方法，所述方法包括施用药物组合物，该药物组合物包含奥比西曲布或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中该受试者是his疗法的弱应答者，并且其中该方法还包括伴随的他汀类药物疗法、尤其是his疗法。

10、本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其包含奥比西曲布或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，用于预防性和/或治疗性治疗患有cvd(特别是ascvd)或有患cvd(特别是ascvd)风险的受试者的方法，其中该受试者是his疗法的弱应答者，并且其中该方法还包括伴随的他汀类药物疗法、尤其是his疗法。

11、本发明的又一方面涉及奥比西曲布或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在制造用于预防性和/或治疗性治疗患有cvd(特别是ascvd)或有患cvd(特别是ascvd)风险的受试者的方法的药物中的用途，其中该受试者是his疗法的弱应答者，并且其中该方法还包括伴随的他汀类药物疗法、尤其是his疗法。

12、本发明的其他方面涉及药物组合物，优选为单位剂型，其包含奥比西曲布或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，任选地与hmg coa还原酶抑制剂组合；以及试剂盒，其包含含有多个这样的药物单位剂型的包装以及含有印刷说明书的传单，这些印刷说明书用于重复地自我施用所述单位剂型，以在对单独的所述his疗法的应答不足的情况下，通过组合的奥比西曲布治疗和他汀类药物疗法、特别是his疗法来治疗和/或预防cvd、特别是ascvd。

13、应当理解，除非另有特别说明，否则本发明的这些方面都涉及相同的组合物、相同的治疗方法、相同的受试者等。基于以下详细描述和所附实验部分，上述方法以及其中使用的组合物和药物试剂盒的具体细节和优选的实施例对本领域技术人员将变得显而易见。