美氟芬用于多发性骨髓瘤的治疗的制作方法

本发明涉及美氟芬(美法仑氟苯酰胺(melphalan flufenamide)；l-美法仑基-4-氟-l-苯丙氨酸乙酯)或其盐的特别有利的新治疗用途，用于治疗或预防多发性骨髓瘤患者的多发性骨髓瘤，所述患者-未接受过干细胞移植；或-在至少5年前接受过干细胞移植；或-75岁或以上；或-未接受过干细胞移植且为75岁或以上，或在至少5年前接受过干细胞移植且为75岁或以上；或-接受过干细胞移植，且疾病后来在移植后至少36个月进展。

背景技术：

1、多发性骨髓瘤(mm)是分化浆细胞的恶性癌症。其特征是骨髓中浆细胞的克隆增殖和产生过量的单克隆免疫球蛋白(通常是igg或iga型或游离尿轻链[副蛋白、m蛋白或m成分])。复发难治性多发性骨髓瘤(rrmm)是多发性骨髓瘤的一种具体亚型，可以定义为最初对治疗有反应，但复发后对治疗没有反应的多发性骨髓瘤。

2、mm是第二常见的血液系统恶性肿瘤，美国每年诊断出近24000名骨髓瘤患者。mm患者的生活质量可能会受到严重损害，包括骨痛、骨折、疲劳、贫血、感染、高钙血症、高粘血症和肾功能损害(包括肾功能衰竭)。mm的病程因诊断时的疾病阶段、细胞遗传学特征以及年龄和患者合并症而异。该疾病最终是致命的，中位生存期约为3至5年，5年生存率估计为44.9％(“surveillance,epidemiology,and end results program cancer statisticsstat fact sheets:myeloma."national cancer institute；http://www.seer.cancer.gov/statfacts/html/mulmy.html)。然而，有些患者的寿命可以超过10年。

3、在许多国家，适合多发性骨髓瘤患者的护理标准是接受(诱导治疗完成后)高剂量化疗(hdt)和自体干细胞拯救。自体干细胞拯救通常被称为自体干细胞移植(asct)。自体干细胞移植可以提供长期且深度的显著缓解，从而延长生存期。

4、无法接受自体干细胞移植的患者的治疗选择是有限的。特别是在复发/难治性情况下，第3期随机研究的结果可能并不总是适用于不适合移植的人群，因此需要从主要是年轻/适合移植的人群中获得的数据进行外推，这些人群可能具有不同的疾病生物学和毒性特征。对2021年不适合移植的多发性骨髓瘤患者的治疗方案进行的综述(elnair和holstein,oncology,vol 35,issue 4,pages:170-182)得出的结论是，对这些患者来说，最好的答案是参加临床试验并咨询mm专家和老年肿瘤学家。也就是说，没有获批的治疗方法对该患者群体可靠地有益。

5、2019年发表的cochrane综述(“multipledrug combinations of bortezomib,lenalidomide,and thalidomide for first-line treatment in adults withtransplant-ineligible multiple myeloma:a network meta-analysis”.piechotta v等人,cochrane database of systematic reviews 2019,issue11.art.no.:cd013487.doi:10.1002/14651858.cd013487.)得出的结论是，与mp(美法仑和泼尼松)相比，vrdc(硼替佐米、来那度胺和地塞米松持续治疗)显示出最高的总体生存获益。与mp相比，rd(来那度胺和地塞米松)和tmp(沙利度胺、美法仑和泼尼松)也提高了总体生存率。然而，与mp相比，这些药物组合也导致更多的不良事件，并导致更多的人停止治疗。因此，作者得出的结论是，需要更多的试验来仔细研究危害和生活质量。

6、美氟芬(也称为美法仑氟苯酰胺和l-美法仑基-4-氟-l-苯丙氨酸乙酯)是一种可用于治疗多发性骨髓瘤的抗肿瘤剂。美氟芬描述于wo 01/96367和wo 2014/065751中。美氟芬盐酸盐的结构如下式1所示：

7、

8、美氟芬是一种有效的、高亲脂性的烷化剂，它可以将烷化代谢物靶向递送至肿瘤细胞。由于其高亲脂性，美氟芬快速进入肿瘤细胞，并立即被肽酶裂解，导致烷基化有效负载的截留和富集(stiller ca等人.cancer epidemiol.2018；56:146-153)。肽酶的过表达常见于肿瘤细胞中，这可能是高美氟芬敏感性的原因(stiller ca等人.cancerepidemiol.2018；56:146-153)。酯酶也可能在这种观察到的效应中发挥作用。在人类mm患者中进行的美氟芬试验结果已发表，显示出对经过大量预治疗的rrmm患者(包括患有三级难治性和髓外疾病的患者)具有临床意义的疗效和可控的安全性(richardson,p.g.等人,journal of clinical oncology 2021 39:7,757-767)。尚未研究或报告美氟芬对不适合移植的患者的有效性。

9、因此，虽然最近对mm治疗的改进显著延长了适合接受自体干细胞移植的患者的生存期，但对于无法接受自体干细胞移植的患者来说，同样治疗的结果是高度不确定的，并且明显不太有利，尤其是对于复发或难治性患者更是如此。因此，对于无法接受自体干细胞移植的mm患者，仍然迫切需要进一步的治疗选择。对于过去(例如过去至少5年)接受过自体干细胞移植但不适合进一步自体干细胞移植条件的mm患者，尤其是复发性或难治性患者，也仍然迫切需要进一步的治疗选择。

技术实现思路

1、本发明提供美氟芬或其盐，用于治疗或预防多发性骨髓瘤患者的多发性骨髓瘤，所述患者

2、-未接受过干细胞移植；或

3、-至少5年前接受过干细胞移植；或

4、-75岁或以上；或

5、-未接受过干细胞移植且为75岁或以上，或至少5年前接受过干细胞移植且为75岁或以上；或

6、-接受过干细胞移植，且疾病后来在移植后至少36个月进展。

7、本发明还提供治疗或预防多发性骨髓瘤的方法，包括向多发性骨髓瘤患者施用美氟芬或其盐的步骤，所述患者

8、-未接受过干细胞移植；或

9、-至少5年前接受过干细胞移植；或

10、-75岁或以上；或

11、-未接受过干细胞移植且为75岁或以上，或至少5年前接受过干细胞移植且为75岁或以上；或

12、-接受过干细胞移植，且疾病后来在移植后至少36个月进展。

13、本发明还提供包含美氟芬或其盐的药物制剂，其用于治疗和/或预防多发性骨髓瘤患者的多发性骨髓瘤，所述患者

14、-未接受过干细胞移植；或

15、-至少5年前接受过干细胞移植；或

16、-75岁或以上；或

17、-未接受过干细胞移植且为75岁或以上，或至少5年前接受过干细胞移植且为75岁或以上；或

18、-接受过干细胞移植，且疾病后来在移植后至少36个月进展。

19、本发明还提供美氟芬或其盐在制造用于治疗多发性骨髓瘤患者的多发性骨髓瘤的药物中的用途，所述患者

20、-未接受过干细胞移植；或

21、-至少5年前接受过干细胞移植；或

22、-75岁或以上；或

23、-未接受过干细胞移植且为75岁或以上，或至少5年前接受过干细胞移植且为75岁或以上；或

24、-接受过干细胞移植，且疾病后来在移植后至少36个月进展。

25、本发明还提供美氟芬或其盐在制造用于治疗和/或预防未接受过干细胞移植的多发性骨髓瘤患者或至少5年前接受过干细胞移植的多发性骨髓瘤患者的多发性骨髓瘤的药物中的用途。本发明还提供美氟芬或其盐在制造用于治疗和/或预防75岁或以上(并且任选地，未接受过干细胞移植，或至少5年前接受过干细胞移植)的多发性骨髓瘤患者的药物中的用途。

26、本发明还提供包含美氟芬和一种或多种其他治疗剂(例如选自地塞米松、硼替佐米和达雷妥尤单抗(daratumumab)；优选地塞米松)的试剂盒，其用于治疗和/或预防多发性骨髓瘤患者的多发性骨髓瘤，所述患者

27、-未接受过干细胞移植；或

28、-至少5年前接受过干细胞移植；或

29、-75岁或以上；或

30、-未接受过干细胞移植且为75岁或以上，或至少5年前接受过干细胞移植且为75岁或以上；或

31、-接受过干细胞移植，且疾病后来在移植后至少36个月进展。

32、本发明提供美氟芬或其盐和地塞米松，其用于治疗和/或预防多发性骨髓瘤患者的多发性骨髓瘤，所述患者

33、-未接受过干细胞移植；或

34、-至少5年前接受过干细胞移植；或

35、-75岁或以上；或

36、-未接受过干细胞移植且为75岁或以上，或至少5年未接受过干细胞移植且为75岁或以上；或

37、-接受过干细胞移植，且疾病后来在移植后至少36个月进展。

38、本发明还提供治疗或预防多发性骨髓瘤的方法，包括向多发性骨髓瘤患者施用美氟芬或其盐和地塞米松的步骤，所述患者未接受过干细胞移植、或至少5年前接受过干细胞移植、且/或75岁或以上、且/或接受过干细胞移植且疾病后来在移植后至少36个月进展。本发明还提供包含美氟芬或其盐和地塞米松的药物制剂，其用于治疗和/或预防多发性骨髓瘤患者的多发性骨髓瘤，所述患者未接受过干细胞移植、或至少5年前接受过干细胞移植、且/或75岁或以上、且/或接受过干细胞移植且疾病后来在移植后至少36个月进展。本发明还提供美氟芬或其盐和地塞米松在制造用于治疗和/或预防多发性骨髓瘤患者的多发性骨髓瘤的药物中的用途，所述患者未接受过干细胞移植、或至少5年前接受过干细胞移植、且/或75岁或以上、且/或接受过干细胞移植且疾病后来在移植后至少36个月进展。

39、本发明特别适用于多发性骨髓瘤患者，其

40、-未接受过干细胞移植；或

41、-至少5年前接受过干细胞移植；或

42、-75岁或以上；或

43、-未接受过干细胞移植且为75岁或以上，或至少5年未接受过干细胞移植且为75岁或以上。

44、在一个具体实施方式中，患者是未接受过干细胞移植的多发性骨髓瘤患者。