用于杀死肿瘤细胞的医药品的制作方法

本发明涉及一种用于杀死肿瘤细胞的医药品，其包含与肿瘤细胞表面的靶标物质结合的物质和细胞毒素的结合物；以及他拉泊芬钠、卟吩姆钠或维替泊芬。

背景技术：

1、日本国内因癌症死亡的人数已上升至每年37万人，是1982年以来延续至今的首要死因。迄今为止，尽管日本国内外已开发出众多针对癌症的治疗方法，但尚未出现特效药。

2、虽然开发了所谓的低分子的抗癌剂(癌症化学疗法)，但不仅药效并不总是很强，而且因强烈副作用给患者造成的痛苦大，并不能说是理想的医药品。抗体药物由于对癌症的特异性强的特征，能够减轻在低分子抗癌剂中观察到的强烈副作用，从而被广泛使用，但对实体癌有效的抗体药物的数量很少。为了强化药效，开发了adc(抗体药物复合体)，但包括毒性方面在内尚未达到令人满意的要求。

3、另外，作为新型抗体药物的免疫治疗抗体(检查点抑制剂)以新的机理对广泛的癌症种类显示强的药效，但是，已知有效的患者并不是很多，且根据情况表现出甚至死亡的严重副作用。

4、另一方面，从治疗部位局部化、减轻副作用的考虑出发，开发了pdt(photodynamic therapy：光动力疗法)。pdt通过对患处照射使聚集于肿瘤部位的光敏色素活化的波长的光进行治疗的方法，在肺癌等中表现出一定的效果，但不能说获得了令人满意的药效。

技术实现思路

1、发明所要解决的技术问题

2、在这样的状况下，本发明的发明人感到开发副作用小、药效强的医药品的必要性，从而完成了本发明的开发。本发明将提供一种副作用小的用于杀死肿瘤细胞的医药品及其给药方法作为所要解决的技术问题。

3、用于解决技术问题的技术方案

4、pdt是使光敏色素聚集于肿瘤组织，对其照射光，由此破坏肿瘤细胞的方法。作为pdt中使用的光敏色素，已知有他拉泊芬钠(talaporfin sodium)、卟吩姆钠(porfimersodium)或维替泊芬(verteporfin)等水溶性高、肿瘤聚集性高的光敏色素，均已经用于肺癌等的治疗中。pdt是侵袭性小的治疗方法，但存在药效并不一定能满足要求的缺点。

5、pci(photochemicalinternalization，光化学内化法)是通过使光敏化剂聚集于内体膜并对其照射光而破坏内体膜的方法。据认为由此将被封入内体膜内的抗癌剂、免疫毒素释放到细胞质内，将肿瘤细胞破坏。出于聚集于内体膜的目的，pci的色素与pdt不同，使用磺化四苯基卟吩(tpcs2a)、铝酞菁(alpcs2a)等两亲性的光敏化剂。

6、然而，两亲性的磺化四苯基卟吩(tpcs2a)、铝酞菁(alpcs2a)担心存在如下的缺点：(1)担心神经毒性；(2)聚集于内体膜以外的细胞膜而产生细胞损伤性；(3)肿瘤聚集性低，产生非特异性副作用等。

7、为了解决目前为止的问题，我们进行了深入努力，结果发现，水溶性高的他拉泊芬钠、卟吩姆钠或维替泊芬在低浓度时具有提高内体膜的透过性的预料不到的效果。进而发现，通过将与肿瘤细胞表面的靶标物质结合的物质和细胞毒素的结合物、以及他拉泊芬钠、卟吩姆钠或维替泊芬组合，能够显著强化细胞损伤性和肿瘤特异性。

8、在上述方法中，在照射光时，光敏化剂和免疫毒素等与肿瘤细胞表面的靶标物质结合的物质和细胞毒素的结合物在同时聚集于内体时产生效果。然而，代谢速度快的光敏色素虽然具有减轻副作用的效果，但是使其与免疫毒素等与肿瘤细胞表面的靶标物质结合的物质和细胞毒素的结合物同时聚集并不容易。因此认为需要与以往不同的给药相关的研究。我们为了探索这样的条件而进行了专心努力，结果发现在投予免疫毒素等与肿瘤细胞表面的靶标物质结合的物质后，放置数天进行向肿瘤的聚集后，投予光敏化剂，在其数小时后进行光照射的方法，由此完成了本发明。

9、根据本发明，提供以下的发明。

10、＜1＞一种用于杀死肿瘤细胞的医药品，其包含：

11、与肿瘤细胞表面的靶标物质结合的物质和细胞毒素的结合物；和

12、他拉泊芬钠、卟吩姆钠或维替泊芬，

13、在投予与肿瘤细胞表面的靶标物质结合的物质和细胞毒素的结合物1～4天后，投予他拉泊芬钠、卟吩姆钠或维替泊芬，在投予他拉泊芬钠、卟吩姆钠或维替泊芬1～4小时后，照射对于使他拉泊芬钠、卟吩姆钠或维替泊芬活化有效的波长。

14、＜2＞如＜1＞所述的医药品，其中，与肿瘤细胞表面的靶标物质结合的物质为抗体、抗体片段、配体或肽。

15、＜3＞如＜1＞或＜2＞所述的医药品，其中，细胞毒素为皂草素、白树毒素或绿脓杆菌外毒素。

16、＜4＞如＜1＞～＜3＞中任一项所述的医药品，其中，肿瘤细胞为在细胞表面表达有表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor：egfr、erbb1、erbb2、erbb3、erbb4)、间皮素(mesothelin)、肝配蛋白a型受体2(ephrin type-a receptor 2)(epha2)、磷脂酰肌醇蛋白聚糖(glypican3，gpc3)、钙黏蛋白17(cadherin17，cdh17)或环形交叉轴突导向受体同源物1(roundabout homolog 1，robo1)的细胞。

17、＜5＞如＜1＞～＜4＞中任一项所述的医药品，其中，肿瘤细胞为头颈癌、肺癌、肝癌、大肠癌、皮肤癌、食管癌、胃癌、宫颈癌、子宫内膜癌、间皮瘤、脑肿瘤、恶性黑色素瘤、乳腺癌、胆管癌、胰腺癌、卵巢癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌或恶性淋巴瘤、骨肉瘤中的任意癌细胞。

18、＜6＞如＜1＞～＜5＞中任一项所述的医药品，其中，对于使他拉泊芬钠、卟吩姆钠或维替泊芬活化有效的波长为600～800nm。

19、＜a＞一种杀死肿瘤细胞的方法，其包括：

20、(1)使与肿瘤细胞表面的靶标物质结合的物质和细胞毒素的结合物接触肿瘤细胞的工序；

21、(2)在进行(1)的工序1～4天后，使他拉泊芬钠、卟吩姆钠或维替泊芬与上述肿瘤细胞接触的工序；和

22、(3)在进行(2)的工序1～4小时后，以对于使他拉泊芬钠、卟吩姆钠或维替泊芬活化有效的波长照射上述肿瘤细胞，由此将上述细胞杀死的工序。

23、发明的效果

24、根据本发明，能够提供副作用小的、用于杀死肿瘤细胞的医药品。

技术特征：

1.一种用于杀死肿瘤细胞的医药品，其特征在于，包含：

2.如权利要求1所述的医药品，其特征在于：

3.如权利要求1或2所述的医药品，其特征在于：

4.如权利要求1～3中任一项所述的医药品，其特征在于：

5.如权利要求1～4中任一项所述的医药品，其特征在于：

6.如权利要求1～5中任一项所述的医药品，其特征在于：

技术总结
本发明的课题在于提供一种副作用小的用于杀死肿瘤细胞的医药品。根据本发明，可以提供一种用于杀死肿瘤细胞的医药品，其包含：与肿瘤细胞表面的靶标物质结合的物质和细胞毒素的结合物；以及他拉泊芬钠、卟吩姆钠或维替泊芬，在投予与肿瘤细胞表面的靶标物质结合的物质和细胞毒素的结合物1～4天后，投予他拉泊芬钠、卟吩姆钠或维替泊芬，在投予他拉泊芬钠、卟吩姆钠或维替泊芬的1～4小时后，照射对于使他拉泊芬钠、卟吩姆钠或维替泊芬活化有效的波长。

技术研发人员：浜窪隆雄,户田奈绪子,须藤幸夫,臼田实男,园川卓海
受保护的技术使用者：光爱科技公司
技术研发日：
技术公布日：2024/5/10