一种用于治疗鼻炎的喷雾剂的制作方法

本发明涉及医用、牙科用或梳妆用的配制品，尤其涉及一种用于治疗鼻炎的喷雾剂。

背景技术：

1、变应性鼻炎（ar,allergic rhinitis）在日常生活中愈发多见，是一种常见的过敏性鼻炎，其多在外部条件与内在基因影响下，由过敏机体直接亦或间接接触暴露于特定过敏原，而后在鼻黏膜发病的变态反应性疾病。目前学界了解到，其主要经ige介导且以炎性介质和或多种免疫细胞以及细胞因子相互作用、共同参与，是一种非感染慢性鼻部炎症疾病。随着社会进步，特别是近些年来空气环境的污染日益加剧，呼吸道系统疾病患病率也随之逐年上升，ar目前已成为主要的呼吸道慢性炎症性疾病之一。变应性鼻炎在日常发病过程中大多是以鼻部瘙痒、鼻塞、间断性鼻不通气、阵发性喷嚏、流连续清水状鼻涕等为主要临床表现，临床工作中偶可见少数嗅觉减退症状的患者。

2、盐酸羟甲唑啉是咪唑类衍生物，是α1-肾上腺素受体激动剂，具有良好的外周血管收缩作用，直接激动血管平滑肌上的α1-受体（突触后受体）而引起鼻腔、眼部黏膜血管收缩，从而减轻炎症所致的充血和水肿。盐酸羟甲唑啉对收缩鼻腔粘膜血管具有高度选择性，可以显著抑制组胺的释放，因可用于治疗鼻腔炎性疾病。

3、中国专利201210052155.0涉及一种含丙酮酸钠的鼻喷剂及其制备方法，属医疗技术领域。其特征在于，包括以下组分：丙酮酸钠、丙酮酸、等渗调节剂、防腐剂和水。由于丙酮酸钠具有缓解鼻炎的鼻塞和发炎，因此将该发明的疗液做成鼻腔喷雾疗液，通过便携式喷雾装置进入鼻腔，特别适用于清洗去除鼻腔通道、鼻窦、黏膜纤毛中的有害污染物，可用于鼻腔手术后的护理，缓解鼻腔堵塞症状并减低呼吸道刺激及感染的风险，加入丙酮酸形成缓冲液后进一步降低冲洗液冲洗鼻腔时产生的刺痛感，减缓炎症。对特殊工种职业人群经常使用本品对鼻腔进行清洗护理，可以预防或逐步减轻过敏症状。

4、中国专利201710702656.1提供了一种盐酸羟甲唑啉鼻喷雾剂及其制备方法，所述鼻喷雾剂的组分及其用量为：盐酸羟甲唑啉2.5~5g，白芨多糖锌50~100g，聚维酮k30 50~80g，渗透压调节剂15~400g，缓冲剂适量，纯化水加至10000ml。该发明所述鼻喷雾剂的ph值为5.5~6.5。该发明提供的盐酸羟甲唑啉鼻喷雾剂，通过各成分的相互作用，不仅提高了药物活性成分盐酸羟甲唑啉的稳定性，也提高了药物制剂的稳定性，同时还降低了制剂的鼻粘膜刺激性。

5、鼻腔借助鼻粘液纤毛系统的清洁作用能应对各种环境而保持顺畅呼吸，且维护呼吸道洁净，但鼻炎患者往往鼻腔内粘液增多，会极大地影响纤毛输送系统的运动，从而无法将沉积于传导性气道粘膜的

6、微粒及呼吸道细胞脱屑与分泌物清除掉，导致鼻炎患者具有较强的不适感。

技术实现思路

1、有鉴于现有技术的上述缺陷，本发明所要解决的技术问题是提供一种用于治疗鼻炎的喷雾剂及其制备方法。

2、鼻腔给药是口服和肠外给药系统的众所周知的替代方案，由于盐酸羟甲唑啉对收缩鼻腔粘膜血管具有高度选择性，可以显著抑制组胺的释放，因此常备制备成鼻喷剂，然而药物进入鼻腔必须先通过粘液层的纤毛细胞，而纤毛细胞的主要作用是清除从而起到保护鼻腔的目的，因此药物必须能够溶解溶解或者渗透鼻腔的粘液层。而盐酸羟甲唑啉水溶性好但脂溶性差，因此其对于鼻粘膜的渗透性较差，因此更需要其他助剂帮助其渗透。并且，由于鼻炎患者的粘液层分泌比常人更多，因此更将极大地影响药物的渗透。在本发明中，通过制备得到了一种吸收促进剂，其不仅能够软化鼻腔分泌物，从而湿润鼻腔黏膜，保护和恢复鼻纤毛功能，结构中的巯基能够与黏蛋白分子复合物间的双硫键结合，使其发生断裂，从而降低粘液黏度，从而帮助药物更好地通过粘液层；此外，能够促进气道内纤毛摆动，增加腺体分泌，加快粘液排出，而吸收促进剂中的亲脂性基团则能够提升喷雾剂的亲脂性，从而能够更快地通过鼻粘膜而被吸收。吸收促进剂还可通过改变电阻值、粘膜粘度和膜流动性来松动细胞间的连接，从而增强粘膜的渗透性，从而促进吸收。因此，本发明所制备的喷雾剂不仅起效更快，还能够降低鼻炎患者的不适感，极大地缓解患者的鼻涕鼻塞症状。

3、为实现上述目的，本发明提供了一种用于治疗鼻炎的喷雾剂，以质量百分比计，包括盐酸羟甲唑啉0.02~0.05%、氯化钠0.1~1%、吸收促进剂0.05~0.1%、防腐剂0.01~0.02%，余量为水。

4、所述防腐剂为对羟基苯乙酮、苯甲酸、山梨酸中的一种。

5、所述吸收促进剂的制备方法，包括如下步骤：

6、x1：将十二烷基-β-d-麦芽糖苷加入到无水吡啶中，再加入氯化钴，降温后加入对甲基苯甲酰氯、三乙胺，升至室温后搅拌2~4h，加入甲醇淬灭后减压浓缩，经柱层析纯化用于下一步；

7、x2：将上一步的产物加入到无水吡啶中，再加入乙酸酐，室温下搅拌16~24h，将混合液减压浓缩后加入甲苯稀释，再蒸发至干，经柱层析纯化后再与硫代乙酸钾一起加入到n,n-二甲基甲酰胺中，升温搅拌70~75h，冷却至室温后加入二氯甲烷稀释，经水、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后干燥、浓缩用于下一步；

8、x3：将上一步的产物加入到甲醇中，再加入甲醇钠，搅拌1~2h后加入离子交换树脂调节混合液的ph，过滤后滤液浓缩至干得到所述吸收促进剂。

9、进一步的，所述步骤x1中降温的温度范围为0~5℃。

10、进一步的，所述步骤x2中升温的温度范围为至110~130℃。

11、进一步的，所述步骤x3中调节ph的范围为至中性。

12、优选的，所述吸收促进剂的制备方法，包括如下步骤：

13、x1：将十二烷基-β-d-麦芽糖苷4~5重量份加入到40~100重量份的无水吡啶中，再加入氯化钴1~2重量份，降温至0~5℃后加入对甲基苯甲酰氯5~6重量份、三乙胺3~4重量份，升至室温后搅拌2~4h，加入甲醇淬灭后减压浓缩，经柱层析纯化用于下一步；

14、x2：将上一步的产物2.5~4重量份加入到40~100重量份的无水吡啶中，再加入乙酸酐18~20重量份，室温下搅拌16~24h，将混合液减压浓缩后加入甲苯稀释，再蒸发至干，经柱层析纯化后再与硫代乙酸钾1~2重量份一起加入到40~100重量份的n,n-二甲基甲酰胺中，升温至110~130℃搅拌70~75h，冷却至室温后加入二氯甲烷稀释，经水、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后干燥、浓缩用于下一步；

15、x3：将上一步的产物1~3重量份加入到20~40重量份的甲醇中，再加入5~10ml1mol/l甲醇钠，搅拌1~2h后加入离子交换树脂调节混合液的ph至中性，过滤后滤液浓缩至干得到所述吸收促进剂。

16、一种用于治疗鼻炎的喷雾剂的制备方法，包括如下步骤：

17、s1将配方量的盐酸羟甲唑啉、防腐剂、吸收促进剂加适量水完全溶解，加氯化钠调节ph，得混合液；

18、s2加水将步骤s1所述混合液定容，过滤、除菌、分装、灌装后即得盐酸羟甲唑啉鼻喷雾剂。

19、进一步的，所述调节ph的范围为5.0~6.0。

20、进一步的，所述过滤滤膜直径＜0.25μm。

21、本发明的有益效果：

22、1、与现有技术相比，本发明中通过加入吸收促进剂能够加快盐酸羟甲唑啉的渗透吸收，还能够改善粘膜纤毛功能。

23、2、相比现有技术，本发明所制备的喷雾剂不仅疗效好，还能够通过软化鼻腔分泌物、帮助粘液尽快排出等降低患者的不适感，极大地缓解患者的鼻涕鼻塞症状。