氧化铈纳米簇在改善慢性肾病中的应用

本发明涉及纳米生物材料，具体涉及一种具有超高活性氧清除能力和具有良好药代动力学参数的氧化铈纳米簇在改善慢性肾病中的应用。

背景技术：

1、慢性肾病是指肾小球滤过率持续低于60ml/min/1.73m2和白蛋白/肌酐比值持续高于30mg/g3个月以上，从而导致肾脏结构或功能异常，是一种进行性肾实质损伤疾病，其特征是有毒代谢物滞留、水电解质平衡紊乱、酸碱失衡和内部系统损伤等长期和多重症状，发病率高，是目前最流行的慢性疾病之一。慢性肾病发展到终末期需进行肾移植或透析，但肾源短缺、治疗时间长、费用高，给患者、家庭及社会带来沉重的精神和经济负担。

2、氧化应激和炎症是慢性肾病发展的媒介，是其发展的驱动因素，它们相互促进产生和放大，最终导致肾脏纤维化、凋亡及疾病过程的发展。正因为如此，一些活性氧清除剂，特别是小分子天然抗氧化剂，已被用于治疗慢性肾病。但这些抗氧化剂对活性氧的清除能力较弱，用药浓度高，给药时间频繁，容易因药物在其他器官的累积造成毒性损伤，不利于用于慢性疾病的治疗。因此，迫切需要新的治疗方法来改善慢性肾病的发展。

3、氧化铈纳米颗粒由于其能在ce3+和ce4+之间进行快速和可再生的氧化还原循环，具有模拟sod酶等酶学活性，可以有效的清除活性氧，因此其在生物医学领域已被广泛应用，尤其是在急性肺损伤、骨质疏松、缺血、心脏疾病等活性氧相关的疾病中。目前尚未报道将氧化铈纳米颗粒应用于改善慢性肾病。

技术实现思路

1、本发明的第一目的在于提供一种具有超高活性氧清除能力和具有良好药代动力学参数的氧化铈纳米簇的制备方法，可应用于改善慢性肾病的发展进程，即缓解慢性肾病的发展。

2、本发明提供一种具有超高活性氧清除能力和具有良好药代动力学参数的氧化铈纳米簇的制备方法，包括：

3、在70～80℃下，将硝酸铈、油酸以及三正辛基氧膦溶于乙醇中，然后加入十八烯，且在170～190℃下反应25～35min，冷却后洗涤，得到氧化铈纳米簇本体；

4、将活化的配体、阿仑膦酸钠以及碳酸钠水溶液混合后反应过夜，与氧化铈纳米簇本体在75～82℃下反应7～9h，依次分离和沉淀，得到所述氧化铈纳米簇。

5、进一步限定，所述配体和所述氧化铈纳米簇本体的摩尔比为4～5:1。

6、进一步限定，所述配体为丁二酸、peg600(聚乙二醇600)或peg2000(聚乙二醇2000)。

7、进一步限定，所述活化的配体由以下步骤制备得到：配体、n-羟基硫代琥珀酰亚胺以及1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺在二氯甲烷中室温反应得到。

8、本发明的有益效果：

9、由于慢性肾病是一种由局部炎症、高血压、糖尿病等引起的伴有全身性炎症的慢性疾病，需要长期多次给药。因此用于治疗慢性肾病的药物在保证具有超高活性氧清除能力的前提下，还应具有良好的药代动力学参数，如长血液循环时间、稳定的血药浓度和低器官积累，以确保长期治疗活性和避免可能的累积毒性。

10、采用上述方法制备得到的用配体修饰后的氧化铈纳米簇的粒径在1.2nm左右，相比介孔氧化铈纳米簇(45nm左右)，前者粒径更小，在体外具有更高的活性氧清除能力，在体内具有更长的血液循环时间、更稳定的血药浓度和更低的器官累积，在脾脏和肝脏中表现尤为明显。在慢性肾病小鼠中，氧化铈纳米簇通过nrf2/keap1通路清除活性氧，通过nf-κb/p65/p-p65通路减轻炎症反应，从而减少肾脏纤维化和肾脏细胞的凋亡，有效改善了慢性肾病的发展进程。

1.一种具有超高活性氧清除能力和具有良好药代动力学参数的氧化铈纳米簇的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述配体和所述氧化铈纳米簇本体的摩尔比为4～5:1。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述配体为丁二酸、peg600或peg2000。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述活化的配体由以下步骤制备得到：配体、n-羟基硫代琥珀酰亚胺以及1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺在二氯甲烷中室温反应得到。

5.一种权利要求1-4任一项所述制备方法制备得到的氧化铈纳米簇，其特征在于，所述氧化铈纳米簇的粒径为1.0～1.5nm。

6.一种权利要求5所述的氧化铈纳米簇在制备改善慢性肾病发展进程的药物中的应用，其特征在于，所述氧化铈纳米簇具有良好的药代动力学参数，良好的药代动力学参数包括延长血液循环时间、稳定的血药浓度以及低器官积累。

7.根据权利要求6所述的氧化铈纳米簇在制备改善慢性肾病发展进程的药物中的应用，其特征在于，所述慢性肾病为腺嘌呤诱导形成。

8.根据权利要求6所述的氧化铈纳米簇在制备改善慢性肾病发展进程的药物中的应用，其特征在于，所述慢性肾病为局部炎症、高血压或糖尿病引起的全身性炎症疾病。

9.根据权利要求6所述的氧化铈纳米簇在制备改善慢性肾病发展进程的药物中的应用，其特征在于，所述药物还包括药学上可接受的载体。

10.根据权利要求6所述的氧化铈纳米簇在制备改善慢性肾病发展进程的药物中的应用，其特征在于，所述改善慢性肾病发展进程主要是通过nrf2/keap1通路清除活性氧，通过nf-κb/p65/p-p65通路减轻炎症反应。