KALA肽在促进难吸收大分子药物肺粘膜吸收中的应用

本发明属于生物医药，具体涉及kala肽在促进难吸收大分子药物肺粘膜吸收中的应用。

背景技术：

1、肺粘膜吸收是一种有效的、无创的、全身性的给药途径。与其他给药途径相比，肺部具有肺泡表面积大、上皮屏障厚度低、血管化程度广、酶活性相对较低等特性，使该器官成为难吸收大分子药物(如多肽和蛋白质)适宜的给药途径。然而，难吸收大分子药物由于具有亲水性，且高分子量，无法穿透粘膜屏障(包括肺泡内壁流体层、巨噬细胞和肺泡上皮细胞)。由于粘膜吸收屏障的存在，导致难吸收大分子药物肺部给药的生物利用度与注射途径相比仍然较差。因此，为了增加药物肺粘膜的吸收，研究新型有效的吸收促进剂具有重要的临床意义。

2、kala肽(其氨基酸序列见专利cn114159407a)，也称为基因融合肽(fusogenicpeptide)，是一种基本的两亲性肽(赖氨酸-亮氨酸-丙氨酸的重复序列)，具有良好的穿膜性能。当kala处于r-螺旋构象时，一端显示疏水性亮氨酸残基，而另一端显示亲水性赖氨酸残基。kala肽可以自行组装成带正电的胶束，能够扰乱细胞膜的脂质堆积，并通过提供融合能力促进dna进入细胞。然而，有关于kala肽对多肽和蛋白质等难吸收大分子药物肺吸收的影响目前尚未有研究报道。

技术实现思路

1、为了克服上述现有技术的不足，本发明提出了kala肽在促进难吸收大分子药物肺粘膜吸收中的应用，有望作为增加药物肺粘膜吸收的新型吸收促进剂，具有重要的应用前景。

2、为了实现上述目的，本发明所采用的技术方案是：

3、本发明第一方面提供了kala肽在制备经肺给药的难吸收大分子药物的吸收促进剂中的应用。

4、本发明第二方面提供了kala肽在制备难吸收大分子药物经肺给药制剂中的应用。

5、为了研究kala肽对难吸收大分子药物肺吸收的影响，本发明选择荧光素标记的葡聚糖(fd4、fd10、fd70)、胰岛素和降钙素作为大分子药物的模型药，建立大鼠肺吸收模型，研究不同浓度的kala融合肽对难吸收大分子药物肺吸收的促进作用。此外，通过测定支气管肺泡灌洗液(balf)中蛋白质的释放和乳酸脱氢酶(ldh)的活性，系统地评价了kala融合肽对肺膜损伤的影响。最后，通过检测kala肽的跨上皮电阻(teer)和表观渗透系数(papp)，阐明kala肽增强模型药吸收的机制。

6、研究结果表明，kala肽(融膜肽)在检测浓度范围内显著提高了fd4、fd10、fd70以及胰岛素的肺部吸收，且其吸收增强作用是呈浓度依赖性。在检测浓度范围最大给药剂量下该融膜肽对fd4、fd10、fd70及胰岛素的吸收促进率分别为4.2、2.7、1.7及4.8。在检测浓度范围内，该融膜肽显著降低了血糖水平，并导致血浆中钙水平显著下降，浓度为最大给药剂量时，该融膜肽对血糖水平下降的促进率为4.1，对血浆中钙水平下的降促进率为3.6。在检测浓度范围内，该融膜肽不会对肺组织造成显著的膜损伤，表明低浓度的该融膜肽作为吸收促进剂是安全的。吸收促进机制实验进一步证实，该融膜肽可以通过细胞旁和跨细胞途径增强吸收难吸收药物的肺部吸收。

7、优选地，所述kala肽通过细胞旁路途径打开上皮中的紧密连接来降低肺膜的跨上皮电阻，进而促进难吸收大分子药物的肺粘膜吸收。

8、优选地，所述kala肽通过跨细胞途径提高药物通过肺膜的渗透性，进而促进难吸收大分子药物的肺粘膜吸收。

9、优选地，所述难吸收大分子药物包括fd4、fd10 fd70、胰岛素和降钙素。

10、优选地，所述难吸收大分子药物的使用浓度为0.1-1.0％，w/v。

11、本发明第三方面提供了一种经肺给药的难吸收大分子药物的吸收促进剂，所述吸收促进剂以kala肽作为主要活性成分。

12、本发明第四方面提供了一种难吸收大分子药物经肺给药制剂，所述制剂包括kala肽和难吸收大分子药物。

13、优选地，上述的吸收促进剂或经肺给药制剂，还包括药学上可接受的辅料。

14、更优选地，所述辅料为可用于药学领域的稀释剂、黏合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稳定剂等以及一些药用基质；也可以是药物领域中可得到的功能性药用辅料，包括表面活性剂、助悬剂、乳化剂以及一些新型药用高分子材料，如环糊精、壳聚糖、聚乳酸(pla)、聚乙醇酸聚乳酸共聚物(plga)、透明质酸等。

15、优选地，上述的吸收促进剂或经肺给药制剂的剂型包括片剂、颗粒剂、胶囊剂、滴丸剂、缓释剂、口服液制剂、针粉剂、注射剂。

16、上述剂型是指临床上常用的剂型，药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉、皮下、腹膜内或局部)给药，即可通过口服、皮下注射、肌肉注射和静脉注射等多种方式灵活给药。如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可将其制备成肠衣片剂。

17、与现有技术相比，本发明的有益效果是：

18、针对难吸收大分子药物无法穿透粘膜屏障，导致肺部给药生物利用度低的问题，本发明通过研究kala肽对难吸收大分子药物肺吸收的影响发现，kala肽可以通过细胞旁路途径和跨细胞途径显著提高难吸收大分子药物的肺部吸收，且呈浓度依赖性。同时，低浓度的kala肽不会对肺组织造成显著的膜损伤，作为吸收促进剂具有安全性，有望作为增加药物肺粘膜吸收的新型吸收促进剂。本发明不仅提供了kala肽的新应用方向，而且为增加难吸收大分子药物(如多肽和蛋白质)的肺粘膜吸收提供了新的解决方案，具有重要的应用前景。

技术特征：

1.kala肽在制备经肺给药的难吸收大分子药物的吸收促进剂中的应用。

2.kala肽在制备难吸收大分子药物经肺给药制剂中的应用。

3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述kala肽通过细胞旁路途径打开上皮中的紧密连接来降低肺膜的跨上皮电阻，进而促进难吸收大分子药物的肺粘膜吸收。

4.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述kala肽通过跨细胞途径提高药物通过肺膜的渗透性，进而促进难吸收大分子药物的肺粘膜吸收。

5.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述难吸收大分子药物包括fd4、fd10fd70、胰岛素和降钙素。

6.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述难吸收大分子药物的使用浓度为0.1-1.0％，w/v。

7.一种经肺给药的难吸收大分子药物的吸收促进剂，其特征在于，所述吸收促进剂以kala肽作为主要活性成分。

8.一种难吸收大分子药物经肺给药制剂，其特征在于，所述制剂包括kala肽和难吸收大分子药物。

9.根据权利要求7所述的一种经肺给药的难吸收大分子药物的吸收促进剂，或根据权利要求8所述的一种难吸收大分子药物经肺给药制剂，其特征在于，还包括药学上可接受的辅料。

技术总结
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及KALA肽在促进难吸收大分子药物肺粘膜吸收中的应用。为了增加药物肺粘膜的吸收，研究新型有效的吸收促进剂，本发明通过研究KALA肽对难吸收大分子药物肺吸收的影响发现，KALA肽可以通过细胞旁路途径和跨细胞途径显著提高难吸收大分子药物的肺部吸收，且呈浓度依赖性。同时，低浓度的KALA肽不会对肺组织造成显著的膜损伤，作为吸收促进剂具有安全性，有望作为增加药物肺粘膜吸收的新型吸收促进剂。本发明不仅提供了KALA肽的新应用方向，而且为增加难吸收大分子药物(如多肽和蛋白质)的肺粘膜吸收提供了新的解决方案，具有重要的应用前景。

技术研发人员：颜承云,谷继伟,梁晓,马凯伦,陈志坚,万铭宇
受保护的技术使用者：桂林医学院
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12