包含β-羟基丁酸的软胶囊的制作方法

本发明涉及包含β-羟基丁酸(bhb)或其药学上可接受的盐、酯、脂质体或混合物作为活性成分的软胶囊，以及制备软胶囊的方法。

背景技术：

1、酮体是一种脂类衍生的小分子，当葡萄糖供应不足以满足身体的能量需求时，例如在长时间运动、饥饿或缺乏膳食碳水化合物期间，酮体为组织提供能量。在禁食期间，在肌肉和肝脏储存的糖原耗尽后，脂肪酸从脂肪细胞中动员出来并运输到肝脏转化为酮体。酮体然后通过血液循环分布到代谢活跃的组织，如肌肉或大脑，在那里它们代谢成乙酰coa并最终代谢成atp。术语酮体通常包括在生酮过程中产生的三种分子：β-羟基丁酸(也称为3-羟基丁酸或bhb)、乙酰乙酸(acetoacetate)和丙酮。酮体水平的大部分动态范围以bhb的形式存在。当生酮作用被激活时，例如在禁食期间，bhb的血液水平上升得比乙酰乙酸或丙酮快得多。因此，当葡萄糖供应不足以满足身体的能量需求时，β-羟基丁酸(bhb)是从肝脏向外周组织输送能量的重要载体。除了作为高能代谢物的活性外，越来越多的人认为bhb具有细胞信号传导功能。bhb的这些信号传导功能广泛地将外部环境与表观遗传基因调节和细胞功能联系起来，并且它们的作用可能与多种人类疾病以及人类衰老相关(《营养学年评》(annu rev nutr).2017年8月21日；37:51-76.doi:10.1146/annurev-nutr-071816-064916)。

2、由于所报道的益处，bhb被配制成对健康有益的药物组合物或膳食补充剂。这些外源性bhb已在商业上广泛销售，用于快速进入和维持生酮状态，通常以bhb盐或酯的形式服用。

3、软胶囊是一种单一单位固体剂型，由液体或半固体填充物组成，由一片密封外壳包裹。传统上，明胶几乎专门用作软胶囊的成壳材料。近年来，合成和/或植物来源的替代物被描述为成壳材料。因此，根据形成壳的聚合物，软胶囊可以分为两类，即软明胶胶囊或软凝胶，和非明胶软胶囊。

4、软胶囊是用于许多医药产品和食品补充剂制剂施用的现代且有效的药物剂型。填充物可以选自与外壳相容的多种物质中的任何一种。近来，软胶囊制剂在口服施用产品的制剂中变得更受关注，因为软胶囊可以提高囊封在壳内的活性成分的生物利用度，降低氧化和降解的风险，减少胃肠道的不适，并允许单位剂量的准确递送。此外，软胶囊为水溶性低的药物提供了一种剂型。并且这种剂型易于吞咽并且不需要调味，事实上，它可以掩盖填充物的不良味道。

5、鉴于现有技术，没有公开的关于包含bhb或衍生物的软胶囊配方以及制备和施用这种剂型的方法的研究。具有包含bhb的软胶囊配方是有价值的，其可以掩盖bhb的不良味道，例如bhb酸的酸味、bhb盐的涩味和bhb酯的臭味等。

技术实现思路

1、提供本
技术实现要素：
是为了以简化形式介绍一些概念，这些概念将在下文的详细说明中进一步描述。该发明内容不旨在标识所要求保护的主题的关键特征或必要特征，也不旨在用于限制所要求保护的主题的范围。

2、本发明涉及包含β-羟基丁酸(bhb)、其药学上可接受的盐、酯、脂质体或混合物的软胶囊组合物，其在口服时表现出优异的生物利用度，在长时间储存时表现出稳定性，并掩盖了bhb酸、bhb盐、bhb酯、bhb脂质体或其混合物的令人不快的味道。

3、在一个方面，本发明提供了一种软胶囊，包含外壳和在外壳内的填充物，外壳包含明胶或植物基材料；填充物包含活性成分，活性成分为β-羟基丁酸(bhb)、其药学上可接受的盐、酯、脂质体或混合物。在一些实施方案中，bhb是d-型、l-型或d-型和l-型的混合物。

4、在一些实施方案中，外壳还包含湿润剂和水，湿润剂选自聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇800、聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇2000、甘油、山梨糖醇、聚葡萄糖、麦芽糖醇或其混合物。湿润剂可用于抑制软胶囊的水分活性。在一些实施方案中，湿润剂选自甘油、山梨糖醇或聚乙二醇400。

5、在一些实施方案中，活性成分的质量百分比为胶囊的总重量的20％至80％；明胶或植物基材料的质量百分比为胶囊的总重量的10％至40％；湿润剂的质量百分比为胶囊的总重量的2％至20％；水的质量百分比为胶囊的总重量的2％至20％。在一些实施方案中，活性成分的质量百分比可以为胶囊的总重量的1％至99％，50％至85％，20％至80％，优选25％至75％，更优选30％至70％；明胶或植物基材料的质量百分比可以为胶囊的总重量的1％至40％，10％至40％，10％至30％，优选15％至30％，更优选18％至26％；湿润剂的质量百分比为胶囊的总重量的0.5％至40％，2％至20％，5％至30％，优选3％至18％，更优选4％至15％；水的质量百分比为胶囊的总重量的0.1％至20％，2％至20％，5％至15％，优选3％至15％，更优选4％至10％。

6、在一些实施方案中，明胶的布卢姆强度(bloom strength)为100-300；植物基材料或替代物为淀粉或胶体。在一些实施方案中，明胶由来自猪、牛、鸡、鱼或牛肉的富含胶原蛋白的骨头、皮肤、肌肉、腱、鳞片和其他结缔组织制成。在一些实施方案中，明胶的布卢姆强度为50-350，优选100-300，更优选150-300。

7、在一些实施方案中，淀粉选自氧化淀粉、淀粉分散体、淀粉衍生物、淀粉水解物、湿热处理的淀粉、酸处理的淀粉或其混合物，胶体选自卡拉胶、甘露胶(mannan gum)、黄原胶、海藻酸盐或其混合物。在一些实施方案中，卡拉胶包括κ-卡拉胶、ι-卡拉胶或λ-卡拉胶；甘露胶包括刺槐豆胶、魔芋胶或瓜尔豆胶；海藻酸盐包括海藻酸钠。

8、在一些实施方案中，药学上可接受的盐、酯选自bhb钾盐、bhb钠盐、bhb钙盐、bhb镁盐、bhb钙镁盐，bhb甘油三酯。在一些实施方案中，药学上可接受的盐、酯选自bhb钠盐、bhb钙镁盐，bhb甘油三酯。

9、在一些实施方案中，填充物还包含悬浮剂，悬浮剂选自聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇800、聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇2000、甘油、山梨糖醇、聚葡萄糖、麦芽糖醇及其混合物。在一些实施方案中，悬浮剂选自甘油、聚乙二醇400或山梨糖醇。在一些实施方案中，当填充物中的活性成分为bhb酸或bhb盐时，填充物还包含悬浮剂。

10、在一些实施方案中，悬浮剂的质量百分比为胶囊的总重量的3％至45％。悬浮剂的质量百分比可以为1％至99％，15％至50％，3％至45％，优选4％至40％，更优选5％至35％。

11、在一些实施方案中，填充物呈溶液、悬浮液或糊状物的形式。在一些实施方案中，填充物呈悬浮液的形式。在一些实施方案中，填充物通过将活性成分与悬浮剂混合而呈悬浮液的形式。

12、在一些实施方案中，填充物的重量为80至2500mg，软胶囊的总重量为120至3750mg。填充物的重量可以为80至2500mg，100至2500mg，优选90至2250mg，更优选100至2000mg，软胶囊的总重量可以为120至3750mg，150至3750mg，优选130至3500mg，更优选140至3000mg。

13、在一些实施方案中，软胶囊用作营养补充剂或药物组合物。

14、在另一方面，本发明提供了一种制备如上所述的软胶囊的方法，包括以下步骤：(a)制备β-羟基丁酸(bhb)、其药学上可接受的盐、酯、脂质体或其混合物，以形成填充物；(b)使用明胶或植物基材料配制和制备外壳；和(c)将填充物封装到外壳中。

15、在一些实施方案中，上述方法还包括成型、干燥、质量检查、包装或储存的步骤。

16、在一些实施方案中，步骤(a)包括将bhb酸或其药学上可接受的盐与悬浮剂混合在一起，加热至35-60℃，优选45-50℃，并搅拌，以形成均质混合物；或将bhb的药学上可接受的酯或脂质体加热至35-60℃，优选45-50℃，并搅拌。在一些实施方案中，搅拌优选在高剪切条件下进行。

17、在一些实施方案中，步骤(b)包括将明胶或植物基材料与湿润剂和水混合在一起，搅拌并加热至50-100℃，优选60-95℃，脱气、过滤，以配制外壳液。在一些实施方案中，当外壳包含明胶时，步骤(b)中加热至50-80℃，优选60-70℃；当外壳包含植物基材料时，步骤(b)中加热至80-100℃，优选90-95℃。

18、在另一方面，本发明涉及一种在受试者中提供健康益处的方法，包括施用根据本发明的包含β-羟基丁酸(bhb)、其药学上可接受的盐、酯、脂质体或其混合物的软胶囊组合物。

19、健康益处的实例包括但不限于支持体重减轻、控制食欲、提供更持久的能量、增强注意力水平和精神清晰度、调节血糖和胰岛素水平或燃烧体内脂肪。

20、在一些实施方案中，受试者是哺乳动物，优选人类。

21、本发明的软胶囊可以掩盖bhb的不良味道，例如bhb酸和bhb脂质体的酸味、bhb盐的涩味和/或bhb酯的臭味等，因此不需要调味；并且易于吞咽，可以提高活性成分的生物利用度，降低氧化和降解的风险，减少胃肠道的不适，提高储存稳定性，并允许单位剂量的准确递送。