一种维生素AD口溶膜组合物、其制备方法及应用与流程

本发明涉及维生素ad口溶膜组合物、其制备方法及应用。

背景技术：

1、维生素a又称视黄醇，是一种脂溶性维生素，它以游离醛或酯的形式存在于动物性食物中，在脂肪、蛋白、乳法、肝中含量丰富。视黄醇是维持人体生长、发育、生殖和细胞膜的稳定性所必需的，在视觉过程中起重要作用。视黄醛在体内因不断代谢而补消耗，需要及时通过氧化维生素a予以补充。

2、维生素d3又称胆钙化醇，是维生素d的一种，被证明是维生素d在体内的真正活性形式。维生素d3是一种脂溶性维生素，被誉为“阳光维生素”，因为皮肤适度暴露在阳光下，大多数人就能利用紫外线和皮肤中的胆固醇合成自身的维生素d。其在体内的主要作用有：(1)提高机体对钙、磷的吸收，使血浆钙和血浆磷的水平达到饱和程度；(2)促进生长和骨骼钙化，促进牙齿健全；(3)通过肠壁增加磷的吸收，并通过肾小管增加磷的再吸收；(4)维持血液中柠檬酸盐的正常水平；(5)防止氨基酸通过肾脏损失。

3、按照卫生部和儿科的规定。孩子出生后15天就需要开始补充维生素ad，一直持续服用到2岁。因为2岁以下的孩子容易得佝偻病，而维生素d主要是用来预防佝偻病，维生素a则对预防夜盲症、提高免疫功能等方面起到显著的作用。

4、

5、鉴于维生素a和维生素d的脂溶性特性，目前上市的产品以软胶囊滴剂为主，其中山东达因海洋生物制药股份有限公司研发的伊可新多年来位居儿童维生素ad补充剂市场占有率第一。伊可新维生素ad 3:1配比0-1岁每粒含维生素a 1500iu、维生素d3 500iu，1岁以上每粒含维生素a 2000iu、维生素d3 700iu，符合《中国国家处方集(儿童版)》推荐标准。但值得关注的是，由于软胶囊制剂的材料特性，本品在使用时需要将滴嘴在开水中浸泡30秒，使胶片融化后将内容物滴入婴幼儿口中，使用方法略显繁复，且定量不准确；另外，为了提高维生素a和维生素d的溶解性，体系中加入了油性辅料，影响口感。

6、因此，亟需一款服药便利性更高，定量准确，口感更好的剂型，为婴幼儿提供更多的选择。

技术实现思路

1、本发明所要解决的技术问题是提供了一种与现有技术完全不同的维生素ad口溶膜组合物、其制备方法及应用。本发明的维生素ad口溶膜组合物，具有厚度薄、口感良好、性质稳定、且无需饮水即可在口腔内即刻溶化、口服吸收速度快的优点，同时工艺简单、载药量高、药物含量均匀度好，解决了患者服药顺应性差的问题。

2、本发明提供了一种维生素ad口溶膜组合物，其包含活性药物和药物辅料，所述的药物辅料包括成膜材料、乳化剂、增溶剂、增塑剂、抗氧剂和矫味剂中的一种或多种，所述的活性药物为维生素a(如式i所示，3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2,4,6,8-壬四烯-1-醇)和维生素d(如式ⅱ所示，9,10-开环胆甾-5,7,10(19)-三烯-3beta-醇)；

3、

4、根据本发明的实施方案，活性药物维生素a的质量百分含量为0.2％～15％，例如1％～12％或0.2～0.8％，例如0.39％，0.49％、0.68％、5％、8％、9％、9.9％、10％、10.76％或11％，所述的质量百分含量是指活性药物维生素a的质量占维生素ad口溶膜组合物总质量的百分比。

5、在一些实施方案中，所述的药物辅料至少含有成膜材料、乳化剂、增溶剂、增塑剂、抗氧剂和矫味剂。

6、在一些实施方案中，所述的药物辅料至少含有成膜材料、增塑剂和矫味剂。

7、根据本发明的实施方案，活性药物维生素d的质量百分含量为0.01％～0.05％，例如0.01％、0.02％、0.035％或0.04％，所述的质量百分含量是指活性药物维生素d的质量占维生素ad口溶膜组合物总质量的百分比。

8、根据本发明的实施方案，所述的成膜材料为药物的载体，优选黄原胶、瓜尔胶、果胶、明胶、虫胶、阿拉伯胶、淀粉、糊精、麦芽糊精、琼脂、海藻酸钠、玉米朊、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚氧乙烯、普鲁兰多糖、丙烯酸共聚物、聚乳酸和硅橡胶中的一种或多种。在一些实施方案中，所述成膜材料选自甲基纤维素、羟丙甲纤维素、麦芽糊精或普鲁兰多糖。在还一些实施方案中，所述成膜材料为不同规格的羟丙甲纤维素的混合物，例如为羟丙甲纤维素e5和羟丙甲纤维素k4m的混合物。

9、根据本发明的实施方案，所述的成膜材料的质量百分含量为40％～85％，优选40.0％～60.0％或60.1％～80％，例如45％、50％、60％、72％、72.72％、75％或79％，所述的质量百分含量是指成膜材料的质量占维生素ad口溶膜组合物总质量的百分比。

10、根据本发明的实施方案，所述的乳化剂起乳化作用，优选聚山梨酯(例如聚山梨酯80)、亚油酸三甘酯和十二烷基硫酸钠中的一种或多种。在一些实施方案中，所述乳化剂选自聚山梨酯和/或亚油酸三甘酯。

11、根据本发明的实施方案，所述的乳化剂的质量百分含量为2％～10％，例如1％、4％、8％或10％，所述的质量百分含量是指乳化剂的质量占维生素ad口溶膜组合物总质量的百分比。

12、根据本发明的实施方案，所述的增溶剂用于提高药物的溶解度，优选环糊精、聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯、聚乙烯已内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物和橄榄油中的一种或多种。在一些实施方案中，所述增溶剂选自环糊精和/或橄榄油。

13、根据本发明的实施方案，所述的增溶剂的质量百分含量为1％～30％，例如3％、6％、10％、20％或26％，所述的质量百分含量是指增溶剂的质量占维生素ad口溶膜组合物总质量的百分比。

14、根据本发明的实施方案，所述的增塑剂用于降低膜的玻璃转化温度，增加塑性和韧性，提高拉伸率，优选聚乙二醇、甘油、丙二醇、硅油、聚丙二醇、己二醇和纯化水中的一种或多种。在一些实施方案中，所述增塑剂选自甘油和/或纯化水。

15、根据本发明的实施方案，所述的增塑剂的质量百分含量为0～30％，例如0～7.0％或者3.0％～21.0％，示例性为5％、5.5％、5.94％、6.0％、6.45％、9％、18％、19％或21％，所述的质量百分含量是指增塑剂的质量占维生素ad口溶膜组合物总质量的百分比。

16、根据本发明的实施方案，所述的抗氧剂在所述维生素ad口溶膜组合物中起稳定作用，优选叔丁基对苯二酚、维生素c(抗坏血酸)和维生素e中的一种或多种；但不包括丁基羟基茴香醚(bha)、二丁基羟基甲苯(bht)、茶多酚和谷胱甘肽。在一些实施方案中，所述抗氧剂选自维生素c和/或维生素e。

17、根据本发明的实施方案，所述的抗氧剂的质量百分含量为0～8％，优选0.1％～8％，优选0.1％～5％、1.0％～2.0％或5.5％～7％，例如0.5％、1％、2％、5.5％、5.94％或6％，所述的质量百分含量是指抗氧剂的质量占维生素ad口溶膜组合物总质量的百分比。

18、根据本发明的实施方案，所述的矫味剂在所述维生素ad口溶膜组合物中起矫味作用，优选阿司帕坦、三氯蔗糖、果糖、蔗糖、甜菊苷、甘草甜素、香精、香料、薄荷醇、糖精和糖精钠中的一种或多种。

19、根据本发明的实施方案，所述的矫味剂的质量百分含量优选0～10％或1％～10％，例如0～2.0％或1.1％～10.0％，再例如2.1％、2.3％、3.1％、3.3％、3.4％、5.3％、5.4％、5.9％、6.3％、7.4％或9.4％，所述的质量百分含量是指矫味剂的质量占维生素ad口溶膜组合物总质量的百分比。

20、根据本发明的实施方案，本发明所述的维生素ad口溶膜组合物，可以进一步包括崩解剂，或者崩解剂与填充剂、着色剂、增稠剂和抗粘剂中的一种或多种的组合。

21、根据本发明的实施方案，所述的崩解剂是指促使所述维生素ad口溶膜组合物在胃肠道中迅速崩解成小粒子的辅料，优选低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、淀粉、微晶纤维素和预胶化淀粉中的一种或多种。

22、根据本发明的实施方案，所述的崩解剂的百分含量为0～10.0％，例如0或4％，所述的质量百分含量是指崩解剂的质量占维生素ad口溶膜组合物总质量的百分比。

23、根据本发明的实施方案，所述的填充剂是指加入物料中可以改善物料性能，或能增容、增重，降低物料的成本的固体物质，优选甘露醇、聚维酮、蔗糖、葡萄糖、麦芽糖、乳糖、山梨醇、木糖醇、麦芽糖醇、半乳糖醇、赤藓糖醇、糊精和海藻糖中的一种或多种。在一些实施方案中，所述填充剂为甘露醇和/或聚维酮。

24、根据本发明的实施方案，所述的填充剂的百分含量为0～15.0％，例如0、2％、5％、7％或11％，所述的质量百分含量是指填充剂的质量占维生素ad口溶膜组合物总质量的百分比。

25、根据本发明的实施方案，所述的着色剂是指能改善制剂的外观颜色，可用来识别制剂的浓度、区分应用方法和减少病人对服药的厌恶感的物质，优选二氧化钛、色素和色淀中一种或多种。

26、根据本发明的实施方案，所述的着色剂百分含量为0～7.0％，优选为0～4.0％、0～0.2％、0.3％～4.0％或2.1％～6.0％，所述的质量百分含量是指着色剂的质量占维生素ad口溶膜组合物总质量的百分比。

27、根据本发明的实施方案，所述的增稠剂起增稠作用，优选海藻酸、淀粉、果胶和琼脂中的一种或多种。

28、根据本发明的实施方案，所述的增稠剂的质量百分含量为0～15％，例如0～1.0％或1.1％～10.0％，再例如1.0％或10.0％，所述的质量百分含量是指增稠剂的质量占维生素ad口溶膜组合物总质量的百分比。

29、根据本发明的实施方案，所述的抗粘剂是指能改善制剂的性能，避免制剂间的黏连，优选滑石粉、硬脂酸镁和硬脂酸钙中一种或多种。

30、根据本发明的实施方案，所述的抗粘剂百分含量为0～1.0％，例如0.01％，所述的质量百分含量是指抗粘剂的质量占维生素ad口溶膜组合物总质量的百分比。

31、根据本发明的实施方案，所述的维生素ad口溶膜组合物可以为以下任一配方：

32、配方一：0.49％维生素a、0.01％维生素d、60.00％麦芽糊精、2.00％聚山梨酯80、2.00％亚油酸三甘酯、3.00％橄榄油、12.00％甘油、9.00％纯化水、2.50％三氯蔗糖、0.80％香精、0.50％维生素c、0.50％维生素e、0.20％二氧化钛和7.00％甘露醇；

33、配方二：0.49％维生素a、0.01％维生素d、60.00％麦芽糊精、2.00％聚山梨酯80、2.00％亚油酸三甘酯、3.00％橄榄油、12.00％甘油、9.00％纯化水、1.00％海藻酸、1.50％三氯蔗糖、0.80％香精、0.50％维生素c、0.50％维生素e、0.20％二氧化钛和7.00％甘露醇；

34、配方三：0.49％维生素a、0.01％维生素d、60.00％麦芽糊精、2.00％聚山梨酯80、2.00％亚油酸三甘酯、3.00％橄榄油、12.00％甘油、9.00％纯化水、1.00％海藻酸、1.50％三氯蔗糖、0.80％香精、0.50％维生素c、0.50％维生素e、0.20％二氧化钛和7.00％聚维酮；

35、配方四：0.49％维生素a、0.01％维生素d、50.00％麦芽糊精、4.00％聚山梨酯80、4.00％亚油酸三甘酯、3.00％橄榄油、10.00％甘油、9.00％纯化水、1.00％海藻酸、4.50％三氯蔗糖、0.80％香精、1.00％维生素c、1.00％维生素e、0.20％二氧化钛和11.00％甘露醇；

36、配方五：0.39％维生素a、0.01％维生素d、60.00％麦芽糊精、2.00％聚山梨酯80、2.00％亚油酸三甘酯、6.00％橄榄油、12.00％甘油、6.00％纯化水、2.50％三氯蔗糖、0.90％香精、0.50％维生素c、0.50％维生素e、0.20％二氧化钛和7.00％甘露醇；

37、配方六：0.68％维生素a、0.02％维生素d、60.00％麦芽糊精、2.00％聚山梨酯80、2.00％亚油酸三甘酯、6.00％橄榄油、12.00％甘油、6.00％纯化水、2.50％三氯蔗糖、0.60％香精、0.50％维生素c、0.50％维生素e、0.20％二氧化钛和7.00％甘露醇；

38、配方七：0.39％维生素a、0.01％维生素d、60.00％羟丙甲纤维素、2.00％聚山梨酯80、2.00％亚油酸三甘酯、6.00％橄榄油、12.00％甘油、6.00％纯化水、2.50％三氯蔗糖、0.90％香精、1.00％维生素c、0.20％二氧化钛和7.00％甘露醇；

39、配方八：0.68％维生素a、0.02％维生素d、60.00％麦芽糊精、2.00％聚山梨酯80、2.00％亚油酸三甘酯、6.00％橄榄油、12.00％甘油、6.00％纯化水、1.50％三氯蔗糖、0.60％香精、1.00％维生素c、1.00％维生素e、0.20％二氧化钛和7.00％甘露醇；

40、配方九：0.39％维生素a、0.01％维生素d、45.00％羟丙甲纤维素、4.00％聚山梨酯80、4.00％亚油酸三甘酯、6.00％橄榄油、5.00％甘油、4.00％纯化水、4.00％羧甲基淀粉钠、10.00％海藻酸、4.50％三氯蔗糖、4.90％香精、0.05％维生素c、0.05％维生素e、0.20％二氧化钛和7.00％甘露醇；

41、配方十：0.39％维生素a、0.01％维生素d、40.00％羟丙甲纤维素、5.00％普鲁兰多糖、6.00％聚山梨酯80、4.00％亚油酸三甘酯、6.00％橄榄油、5.00％甘油、4.00％纯化水、4.00％羧甲基淀粉钠、10.00％海藻酸、4.50％三氯蔗糖、2.90％香精、0.05％维生素c、0.05％维生素e、0.20％二氧化钛和7.00％甘露醇；

42、配方十一：0.39％维生素a、0.01％维生素d、50.00％甲基纤维素、4.00％聚山梨酯80、4.00％亚油酸三甘酯、6.00％橄榄油、5.00％甘油、4.00％纯化水、4.00％羧甲基淀粉钠、10.00％海藻酸、4.50％三氯蔗糖、4.90％香精、0.05％维生素c、0.05％维生素e、0.20％二氧化钛和2.00％甘露醇；

43、配方十二：0.39％维生素a、0.01％维生素d、50.00％甲基纤维素、4.00％聚山梨酯80、4.00％亚油酸三甘酯、6.00％橄榄油、5.00％甘油、4.00％纯化水、4.00％羧甲基淀粉钠、10.00％海藻酸、4.50％三氯蔗糖、4.89％香精、0.01％滑石粉、0.05％维生素c、0.05％维生素e、0.20％二氧化钛和2.00％甘露醇；

44、配方十三：0.39％维生素a、0.01％维生素d、40.00％羟丙甲纤维素、4.00％亚油酸三甘酯、25.00％环糊精、6.00％橄榄油、5.00％甘油、4.00％纯化水、4.00％羧甲基淀粉钠、4.50％三氯蔗糖、0.90％香精、0.05％维生素c、0.05％维生素e、0.20％二氧化钛和5.00％甘露醇；

45、配方十四：0.49％维生素a、0.01％维生素d、50.00％麦芽糊精、1.00％聚山梨酯80、10.00％橄榄油、10.00％甘油、9.00％纯化水、1.00％海藻酸、4.50％三氯蔗糖、1.80％香精、0.50％维生素c、0.50％维生素e、0.20％二氧化钛和11.00％聚维酮；

46、配方十五：10.76％维生素a、0.04％维生素d、74.18％羟丙甲纤维素(sh-e5)、4.82％羟丙甲纤维素(k4m)、6.45％甘油、1.60％阿司帕坦、2.15％二氧化钛；

47、配方十六：9.9％维生素a、0.03％维生素d、68.29％羟丙甲纤维素(sh-e5)、4.45％羟丙甲纤维素(k4m)、5.94％甘油、1.48％阿司帕坦、5.94％维生素e、3.96％二氧化钛。

48、根据本发明的实施方案，所述维生素ad口溶膜组合物的厚度为10μm～200μm。

49、根据本发明的实施方案，所述维生素ad口溶膜组合物，在37±1℃的模拟唾液中1min内能够完全溶解，并释放维生素ad。

50、本发明还提供了所述的维生素ad口溶膜组合物的制备方法，制备方法选自方法一或方法二；

51、所述方法一包括以下步骤：

52、a1)将成膜材料与水形成溶液；

53、a2)步骤a1)得到的溶液与填充剂、矫味剂、增塑剂、着色剂、抗氧剂、填充剂、增稠剂、崩解剂和抗粘剂混合、搅拌溶化后得空白胶液；

54、a3)将活性药物、乳化剂和增溶剂置于步骤a2)得到的空白胶液中，搅拌并分散均匀，在真空条件下搅拌脱泡，得含药胶；

55、a4)将脱泡后的步骤a3)得到的含药胶液用刮刀均匀涂布于聚酯带上，加热、干燥、切割，得所述维生素ad口溶膜组合物。

56、所述方法二包括以下步骤：

57、b1)将成膜材料与溶剂形成溶液；

58、b2)步骤b1)得到的溶液与矫味剂、增塑剂、着色剂和抗氧剂混合、搅拌溶化后得空白胶液；

59、b3)将活性药物置于步骤b2)得到的空白胶液中，搅拌并分散均匀，在真空条件下搅拌脱泡，得含药胶液；

60、b4)先将脱泡后的步骤b2)得到的空白胶液用刮刀均匀涂布于聚酯带上，加热、干燥至水分约10％～15％，继续将脱泡后的步骤b3)得到的含药胶液均匀涂布在第一层空白药膜上方，加热干燥至膜的水分约10％～15％；将空白胶液用刮刀均匀涂布于涂有空白药膜及含药膜双层膜的聚酯带上，加热、干燥、裁切，得维生素ad口溶膜组合物。

61、本发明所述维生素ad口溶膜组合物的制备方法一制得单层口溶膜；所述维生素ad口溶膜组合物的制备方法二制得三层口溶膜。

62、本发明还提供了所述的维生素ad口溶膜组合物在制备治疗和/或预防维生素ad缺乏性疾病的药物中的应用。

63、本发明还提供了一种治疗和/或预防维生素ad缺乏性疾病的方法，包括向需要的患者施用治疗有效量的所述的维生素ad口溶膜组合物。

64、本发明所用试剂和原料均市售可得。

65、本发明的有益效果：本发明的维生素ad口溶膜组合物，具有良好的溶出速率，在口腔中溶解后不会有沙砾感、且外观均一、柔韧性好、同时在膜液配制过程中不会发生沉降，含量均一性符合要求。

66、同时，该维生素ad口溶膜组合物还具有良好的稳定性。