一种抗组胺类抗过敏药的经皮给药制剂及其制备方法

本发明涉及生物医药，具体地，涉及一种抗组胺类抗过敏药的经皮给药制剂及其制备方法。

背景技术：

1、过敏性疾病在全球范围均属于易感易发性疾病，由于过敏原种类繁多、致敏条件广泛、过敏机制复杂等情况所致，过敏疾病往往难以被根治或者消除。近年来致死性过敏疾病的发病率也不断上升，危害到人类的健康安全。随着食物、环境问题日益严重，婴幼儿和儿童过敏疾病发病率与患者增长速率显著提高。除严重的致命性过敏疾病外，皮肤过敏、过敏性鼻炎、哮喘等非致死性过敏性疾病也会严重影响到正常生活，其中接触性皮肤过敏发病率最高，因此便于携带、患者顺应性好的抗过敏药物剂型具有非常广泛的应用前景。

2、过敏性疾病以速发型过敏反应为主，为ige介导的变态反应，抗组胺药物通过h1受体竞争性结合来抑制组胺与h1受体作用。早期的第一代传统抗组胺药物如苯海拉明、异丙嗪等，易透过血脑屏障产生中枢镇静作用，第二代、第三代抗组胺药，如氯雷他定、地氯雷他定、盐酸西替利嗪、盐酸左旋西替利嗪、依巴斯汀、特非那定等与第一代药物相比大幅度减少了副作用发生情况，现如今是受众最广、市场竞争力最强的抗过敏药物。

3、目前，国内、外已经上市的抗组胺类抗过敏药制剂以片剂、口崩片胶囊等口服制剂为主，但该类药物口服给药存在肝肠首过效应，影响了药物的生物利用度，同时对于儿童、老年人及吞咽困难的患者给药不便，存在诸多问题。抗组胺类药物透皮给药制剂与口服、注射等常用药物制剂相比具有独特优点：药物透过皮肤产生平稳而持久的血药浓度，无口服的血药浓度峰谷现象，可避免药物胃肠道降解和肝脏首过效应、副作用小；因保持平稳而有效的血药浓度，减少给药次数，延长给药间隔，改善病人用药顺应性；还可根据治疗需要随时撤药从而中断给药，提高用药的安全性，使用方便，特别适合老人、儿童和不宜口服的病人等。

4、到目前为止，国内、外未见抗组胺类抗过敏药经皮给药制剂报导，本发明提供一种长效、安全、使用方便、患者使用顺应性好的一种抗过敏的经皮给药制剂。

技术实现思路

1、为了克服现有抗组胺类抗过敏药物制剂的缺点，本发明提供一种抗组胺类抗过敏药物的经皮给药制剂及其制备方法。

2、本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：

3、本发明实施例的第一方面提供了一种抗组胺类抗过敏药的经皮给药制剂，所述经皮给药制剂由药物贮库及载药基质组成；所述药物贮库按重量比计包括：1-12％组胺类抗过敏药、5-35％促透剂、20-40％乳化剂、30-40％药物溶媒、0.5-3％药物稳定剂；所述载药基质按重量比计包括：20-25％酯化物、5-10％交联剂、20-30％高分子聚合物、35-55％溶剂，所述经皮给药制剂药物贮库与载药基质的质量比为2：5～3：10。

4、进一步地，所述药物贮库中的组胺类抗过敏药选自氯雷他定、地氯雷他定、依巴斯汀或非索非那丁。

5、进一步地，所述药物贮库中的渗透促进剂选自1，2-丙二醇、甘油、聚乙二醇400、油酸、肉豆蔻酸异丙酯、单亚油酸甘油酯、月桂氮卓酮、橙花叔醇和薄荷醇中的两种按1：1～1：2的质量比混合。

6、进一步地，所述药物贮库中的乳化剂选自吐温-40、吐温-80、司盘-20、司盘-80、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、蓖麻油聚烃氧酯、聚乙二醇-7-硬脂酸酯中的一种或二种按任意比例混合。

7、进一步地，所述药物贮库中的药物溶媒为水、二甲基亚砜和乙醇中的一种或二种按任意比例混合。

8、进一步地，所述药物贮库中的药物稳定剂为维生素、二丁基苯酚和丁羟基甲苯中的一种。

9、进一步地，所述载药基质中的的酯化物为乙醇酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸中的一种。

10、进一步地，所述载药基质中的的交联剂为饱和多元醇中的一种或多种，所述饱和多元醇的通式为cnh(2n+2)om，其中6≧n≧m≧3；所述载药基质中的交联剂选自甘露醇、木糖醇、山梨醇、甘油中的一种或两种按任意比例混合。

11、进一步地，所述载药基质中的高分子聚合物为带羟基末端的两亲性高分子聚合物，选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、普鲁兰多糖、聚乙烯醇中的二种或多种按任意比例混合。

12、进一步地，所述载药基质中的溶剂是按重量比计为10-30％水和70-90％乙醇。

13、本发明实施例的第二方面提供了所述经皮给药制剂的制备方法，具体包括以下步骤：

14、(1)按重量比分别称取1-12％组胺类抗过敏药、5-35％促透剂、20-40％乳化剂、30-40％药物溶媒、0.5-3％药物稳定剂，在室温下混合均匀，形成药物贮库；

15、(2)按重量比分别称取20-25％酯化物、5-10％交联剂、20-30％高分子聚合物、35-55％溶剂，在室温下搅拌均匀，超声脱气，形成载药基质；

16、(3)将步骤(1)得到的药物贮库与步骤(2)得到的载药基质于室温或合适的温度下混合，搅拌均匀，封装形成经皮给药制剂。

17、进一步地，所述经皮制剂可以是凝胶、乳膏、溶液或混悬液。

18、与现有技术相比，本发明具有如下有益效果是：

19、本发明制剂由药物贮库及载药基质组成，药物贮库含渗透促进剂和乳化剂，能很好地促进药物的经皮吸收起到良好的治疗效果，载药基质含能成膜的成份，带羟基的高分子聚合物与乳酸、苹果酸等酯化物发生酯化反应形成疏水膜。当制剂用于皮肤表面过程中载药基质中溶剂挥发，形成疏水性含药膜，并在交联剂的作用下形成致密坚韧的交联膜，在皮肤表面建立缓释的药物贮库，药物能从贮库内持续、稳定渗透至皮下组织及血管，并持续保持治疗浓度，满足疗效要求。相比不具有成膜性的普通外用制剂，疏水膜锁住皮肤水份，利于皮肤水化使得药物经皮渗透增加，制剂在皮肤形成类似于薄膜贴片药物稳定渗透药效维持时间长，且药物不像普通外用制剂易于被衣服刮擦或碰水被清洗。相比口服给药，速干成膜制剂全身血药浓度较低，局部患处药物浓度高，全身副作用小，为临床提供更安全、有效、使用便捷的过敏性疾病治疗制剂。

20、本发明抗组胺类抗过敏经皮给药制剂，是一种具有速干成膜特性的经皮给药制剂，可用于治疗慢性荨麻疹、瘙痒性皮肤病等过敏性皮肤病，治疗过敏性鼻炎、过敏性结膜炎等症状疾病，相比口服途径，具备以下优点：经皮给药全身血药浓度较低，局部患处药物浓度高，使用治疗效果好全身副作用小，患者使用顺应性好，为临床提供更安全、有效、使用便捷的皮肤过敏性疾病治疗制剂。但抗组胺类抗过敏药物本身水溶性较差，分子量较大皮肤渗透较困难，本发明采用良好促渗透效果的配方以及具有当制剂用于皮肤后快速形成疏水膜的载药基质，使得制剂具有普通外用制剂不具备的优势，对局部皮肤过敏性疾病取得良好的疗效。制剂中含高分子聚合物、酯化物和交联剂的载药基质，酯化物和高分子聚合物在溶剂乙醇挥发过程中会酯化并在交联剂作用下交联形成致密的网状结构，其中酯化物提供酯化作用中的羧基基团，高分子聚合物提供了酯化作用中的羟基基团并提供了网状结构的基本长链结构，交联剂可将多个单层酯化疏水膜联结为致密网状疏水膜，可于给药皮肤患处形成薄膜，有助于锁住皮肤水份，利于皮肤水化使得药物经皮渗透增加。同时，疏水膜也增强了药物在制剂中的溶解能力，使得药物不析晶，同时防止药物在用药过程中被刮擦清除，提高外用制剂的药效稳定性，本发明通过筛选高分子聚合物的种类、用量以及联合应用来调节疏水膜的柔脆性，本发明采用二种或二种以上的高分子聚合物可以很好地调节疏水膜的柔韧性，以达到疏水膜在完整性和维持时间方面达到对治疗预期的效果。

21、本发明促透剂的作用主要通过与皮肤角质层相互作用，使角质层间隙或角质层细胞膜发生变化而加强药物经皮渗透能力，使经皮给药制剂中的主药成分可进入皮肤及皮下组织产生作用，本发明中渗透促进剂的使用量占含药贮库重量的5％～35％，若用量低于5％，药物皮肤透过能力不足，无法起到治疗效果，而用量若高于35％则会因其在药物制剂中占比过高而影响药物制剂的速干特性以及流动性。

22、本发明乳化剂的作用主要为提高药物在药物贮库和速干膜中的溶解能力以及降低体系的表面张力利于药物贮库与载药基质的混合，乳化剂占含药贮库重量的20％～40％。本发明药物溶媒的作用为将药物均匀分散在药物贮库中，药物溶媒占含药贮库重量的30％～40％。乳化剂及药物溶媒含量占比过低会因药物增溶效果不佳无法达到有效浓度，而占比过高又会导致制剂速干效果不佳。

23、本发明药物制剂的主药用量，根据各药物的临床用药剂量以及不同配方药物经皮渗透性而不同，所占含药贮库重量的1％～12％，若占比小于1％药物无法达到皮肤渗透需求，最终因给药量不足导致治疗效果下降，若占比高于12％时，各类药物易产生析晶；同时本发明载药基质中高分子聚合物占载药基质重量的20％～30％，若高分子聚合物低于20％则会使药物制剂流动性过大，无法贴敷于皮肤上，另外若高分子聚合物高于30％会使贮药物制剂稠度过高，影响药物释放与透过能力，从而导致药物渗透速率下降。本发明中酯化物的作用旨在提供羧基基团与高分子化合物发生酯化反应，若酯化物过高，酸性物质未酯化部分的冗余易对患处产生刺激，影响药物的安全性。交联剂的作用旨在用于调节经皮给药制剂交联膜的交联程度，重量占载药基质重量的5-10％。本发明中的药物稳定剂用于保护主药，含量占载药基质重量的0.5％～2％，若用量低于0.5％则对药物保护效果较差，不符合使用、贮藏、运输药物过程需求，若用量高于3％则会因其用量过大超过药物中该类物质的使用限度。预期本发明将为临床提供更安全、有效、使用便捷的过敏性疾病治疗制剂。