一种布瑞哌唑缓释组合物及其制备方法与应用

本发明属于药物制剂领域，涉及一种布瑞哌唑缓释组合物及其制备方法与应用。

背景技术：

1、公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

2、布瑞哌唑是继阿立哌唑之后的第三代非典型抗精神病药物，据发明人研究了解，目前上市的布瑞哌唑的剂型只有片剂和口崩片，然而精神病患者通常对口服给药表现出较差的顺应性，导致难以定期给药，降低治疗效果。此外，上述口服剂型给药后由于首过效应包括胃肠道酶和肝脏代谢的影响，导致药物的吸收减少，生物利用度较低且血药浓度波动较大。

技术实现思路

1、为了解决现有技术的不足，本发明的目的是提供一种布瑞哌唑缓释组合物及其制备方法与应用，本发明提供的布瑞哌唑缓释组合物载药量高，平均粒径符合肌内或皮下注射标准，突释率低，能够有效实现布瑞哌唑的长效缓释，延长药物在体内的半衰期，降低血药浓度的波动，提高药物的生物利用度，减少给药频率，提高精神病患者的顺应性，增强治疗效果。

2、为了实现上述目的，本发明的技术方案为：

3、一方面，一种布瑞哌唑缓释组合物，微观形貌为球形颗粒，球形颗粒的平均粒径为10～30μm；所述球形颗粒由载体和布瑞哌唑构成，布瑞哌唑均匀分布在载体中，球形颗粒中布瑞哌唑重量含量为3～45％；所述载体按照质量份数计由1～5份聚乳酸、2～10份聚乳酸-羟基乙酸共聚物以及1～6份聚己内酯组成；所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸单元与羟基乙酸单元的比例为75:25～50:50，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物以羧酸封端，所述聚乳酸的重均分子量为20000～40000da，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的重均分子量为15000～35000da，所述聚己内酯的重均分子量为30000～45000da。

4、聚乳酸以乳酸为主要原料聚合而得，具有热塑性和生物降解特性。

5、聚乳酸-羟基乙酸共聚物是一种由一定比例的乳酸和羟基乙酸聚合而成的可生物降解高分子材料，具有良好的生物相容性及降解时间的可控性。其在体内的降解产物为乳酸和羟基乙酸，前者在体内最终以二氧化碳和水的形式排出，后者可参与三羧酸循环或随尿液排出体外。

6、聚己内酯是一种聚酯类可生物降解的疏水性高分子材料，具有良好的生物相容性以及长效降解机制。

7、本发明通过选择上述三种高分子材料并调节三种比例，可制得平均粒径符合皮下或肌内注射标准且具有良好药物释放特性的缓释组合物，用于延长药物在体内的半衰期，降低血药浓度的波动，提高药物的生物利用度，减少给药频率，提高精神病患者的顺应性，增强治疗效果。

8、用于注射的缓释组合物，粒径大于100μm会存在堵塞针头问题，而粒径小于10μm则会被树突状细胞和巨噬细胞摄取，因此粒径在10-100μm之间的缓释组合物适合通过肌内或皮下注射给药。本发明提供的布瑞哌唑缓释组合物平均粒径为10～30μm，复合符合肌内或皮下注射标准。经过测试，本发明提供的布瑞哌唑缓释组合物对内径为0.26mm的5号针头(25g)的通针性良好，可进一步减轻注射时患者的疼痛感。

9、另一方面，一种上述布瑞哌唑缓释组合物的制备方法，包括如下步骤：

10、将聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚己内酯和布瑞哌唑加入至有机溶剂中混合均匀获得油相，所述有机溶剂为不与水互溶且具有挥发性的液态有机物；

11、将聚乙烯醇溶解至水中形成水相；

12、将所述油相与所述水相混合制成水包油乳状液；

13、将水包油乳状液中的有机溶剂通过挥发去除，然后离心分离获得固化组合物，将固化组合物水洗并进行真空或冷冻干燥，即得。

14、为了获得平均粒径符合皮下或肌内注射标准且具有良好药物释放特性的缓释组合物，其制备方法包括喷雾干燥、膜乳化和乳化。制备方法对缓释组合物的包封率及粒径分布影响显著。包封率过低会导致缓释组合物制备过程中原辅料的浪费，提高制备成本。缓释组合物粒径影响复溶后的稳定性以及注射给药时的通针性。此外缓释组合物粒径与其降解速率之间存在线性关系，在粒径较小的缓释组合物中，酸降解产物可以很容易地扩散至表面，而在粒径较大的缓释组合物中，酸降解产物必须移动更长的距离才能到达表面，在此期间，可能会加速缓释组合物降解过程的自催化循环。因此缓释组合物粒径分布的控制对保证缓释组合物缓释效果具有重要意义。喷雾干燥法制得缓释组合物的包封率较高，但粒径分布通常较宽，且设备的安装及维护成本较高，使用后的清洗难度大。膜乳化法制得缓释组合物的粒径分布较窄，但对设备要求较高，要求膜材质的机械强度足够强且孔径大小稳定。因此，本发明采用乳化法制备布瑞哌唑缓释组合物。乳化法通过机械搅拌、均质或超声等物理手段使包载药物的组合物材料微滴均匀分散于与其不混溶的连续相中，并进一步采用挥发除去微滴中的有机溶剂使其固化从而得到缓释组合物。乳化法制得布瑞哌唑缓释组合物的包封率较高且粒径分布较窄，对设备条件要求较低，适用于工业化生产。

15、第三方面，一种上述布瑞哌唑缓释组合物在制备辅助治疗成人重度抑郁障碍的药物、治疗成人精神分裂症的药物、治疗儿童精神分裂症的药物、改善成人精神分裂症的药物和/或改善儿童精神分裂症的药物中的应用。

16、本发明的有益效果为：

17、1.本发明采用聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物和聚己内酯为载体材料，这些高分子材料均具有可生物降解性以及生物相容性，因此使得布瑞哌唑缓释组合物具有生物相容性以及缓释效果。

18、2.本发明提供的布瑞哌唑缓释组合物成球形，表面光滑存在少许微孔，组合物之间没有粘连现象，流动性以及再分散性良好。

19、3.本发明提供的布瑞哌唑缓释组合物，载药量高且包封率大(可大于95％)，原料利用率高，能够有效节约制备成本。

20、4.本发明提供的布瑞哌唑缓释组合物的37℃体外释放突释率低，能够实现长达3周的缓释效果，相比布瑞哌唑片剂具有生物利用度高，极大降低给药频率，提高患者顺应性的优势。

21、5.本发明提供的布瑞哌唑缓释组合物的残留溶剂以及杂质含量符合人用药品注册技术要求国际协调会ich(q3c)的指导原则和标准。

技术特征：

1.一种布瑞哌唑缓释组合物，其特征是，微观形貌为球形颗粒，球形颗粒的平均粒径为10～30μm；所述球形颗粒由载体和布瑞哌唑构成，布瑞哌唑均匀分布在载体中，球形颗粒中布瑞哌唑重量含量为3～45％；所述载体按照质量份数计由1～5份聚乳酸、2～10份聚乳酸-羟基乙酸共聚物以及1～6份聚己内酯组成；所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸单元与羟基乙酸单元的比例为75:25～50:50，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物以羧酸封端，所述聚乳酸的重均分子量为20000～40000da，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的重均分子量为15000～35000da，所述聚己内酯的重均分子量为30000～45000da。

2.如权利要求1所述的布瑞哌唑缓释组合物，其特征是，聚己内酯和聚乳酸-羟基乙酸共聚物的质量比为3.5～4.5:10；

3.如权利要求1所述的布瑞哌唑缓释组合物，其特征是，聚乳酸1.5～2.5份，聚乳酸-羟基乙酸共聚物10份，聚己内酯3～5份；优选地，聚乳酸2份，聚乳酸-羟基乙酸共聚物10份，聚己内酯4份。

4.如权利要求1所述的布瑞哌唑缓释组合物，其特征是，球形颗粒中布瑞哌唑重量含量为13～35％，优选为28～33％，进一步优选为31.78％；

5.一种如权利要求1所述的布瑞哌唑缓释组合物的制备方法，其特征是，包括如下步骤：

6.如权利要求5所述的布瑞哌唑缓释组合物的制备方法，其特征是，所述有机溶剂为二氯甲烷；

7.如权利要求5所述的布瑞哌唑缓释组合物的制备方法，其特征是，油相中，聚乳酸-羟基乙酸共聚物的浓度为2～6％w/v，更优选地为2.8～5.2％w/v，进一步优选地为4.71％w/v；

8.如权利要求5所述的布瑞哌唑缓释组合物的制备方法，其特征是，水相和油相的体积比为50～150:1，更优选地为70.27～129.73:1，进一步优选地为102.55:1；

9.如权利要求5所述的布瑞哌唑缓释组合物的制备方法，其特征是，挥发去除水包油乳状液中的有机溶剂的方式为搅拌；优选地，搅拌速率为350～450rpm，搅拌时间为3.5～4.5h；

10.一种权利要求1～4任一所述的布瑞哌唑缓释组合物在制备辅助治疗成人重度抑郁障碍的药物、治疗成人精神分裂症的药物、治疗儿童精神分裂症的药物、改善成人精神分裂症的药物和/或改善儿童精神分裂症的药物中的应用。

技术总结
本发明属于药物制剂领域，涉及一种布瑞哌唑缓释组合物及其制备方法与应用。微观形貌是平均粒径为10～30μm的球形颗粒，由载体和布瑞哌唑构成，球形颗粒中布瑞哌唑重量含量为3～45％；载体按照质量份数计由1～5份聚乳酸、2～10份聚乳酸‑羟基乙酸共聚物以及1～6份聚己内酯组成；聚乳酸‑羟基乙酸共聚物中乳酸单元与羟基乙酸单元的比例为75:25～50:50。本发明提供的布瑞哌唑缓释组合物载药量高，平均粒径符合肌内或皮下注射标准，突释率低，能够有效实现布瑞哌唑的长效缓释，延长药物在体内的半衰期，降低血药浓度的波动，提高药物的生物利用度，减少给药频率，提高精神病患者的顺应性，增强治疗效果。

技术研发人员：翟光喜,张城
受保护的技术使用者：山东大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/14