巨噬细胞标记基因在肝癌预后中的应用及其风险评估模型

本发明涉及肝癌领域，尤其是涉及一种巨噬细胞标记基因在肝癌预后中的应用及其风险评估模型。

背景技术：

1、原发性肝癌是一种高度恶性的难治性肿瘤，是全球肿瘤相关死亡的主要原因。据统计数据显示，在2020年，新增肝癌确诊病例905677例，新增死亡病例930180人，这给全球卫生系统带来了沉重负担。肝细胞癌（hcc）约占所有病例的80%，是原发性肝癌中最常见的组织病理学亚型，其具有侵袭性高、治疗反应差和预后不良的特点。

2、由于目前缺乏可靠的诊断和治疗措施，大多数hcc患者被诊断时都处于晚期，治疗后的五年生存率极低。另外，由于缺乏有效手段评估肝癌治疗的预后情况，导致肝癌的临床治疗方案具有一定的盲目性，无法针对肝癌患者进行个性化治疗，也无法有效分析治疗数据，为优化肝癌临床治疗方案提供数据支持，进一步探索和构建新的策略来监测和干预肝癌患者十分迫切。

3、肿瘤免疫微环境（time）主要由癌症细胞、炎症细胞、免疫细胞和细胞外基质所组成。各种免疫细胞和参与免疫调节的活性因子的相互作用在肿瘤发生、转移和治疗反应中发挥着重要作用。肿瘤相关巨噬细胞（tam）在一种在time中大量浸润的免疫细胞，是肿瘤相关炎症的关键因素，并通过分泌各种细胞因子和影响其他免疫细胞来调节癌症的发展。研究显示，巨噬细胞通过分泌各种因子和影响其他免疫细胞，不仅在慢性炎症中发挥作用，而且还能启动、促进或抑制癌症的发展。鸟氨酸、血管内皮生长因子、表皮生长因子和tgf-β是来自巨噬细胞的促肿瘤因子，而巨噬细胞中诱导一氧化氮合酶产生的一氧化氮可以抑制肿瘤生长。巨噬细胞已被证明直接或间接地参与恶性肿瘤的几个关键特征，包括血管生成、侵袭、转移、肿瘤微环境的调节和治疗耐药性。

4、鉴于tam是肿瘤相关炎症的关键因素，因此，需要构建能够预测hcc预后和免疫治疗反应的基于巨噬细胞风险预后模型。

技术实现思路

1、本发明目的之一在于提供一种巨噬细胞标记基因在肝癌预后中的应用。

2、为实现上述目的，本发明巨噬细胞标记基因在肝癌预后中的应用采取下述技术方案：

3、巨噬细胞标记基因在肝癌预后中的应用，所述巨噬细胞标记基因包括tpp1、ftl、cxcl8、cd68、atp6v1f、cstb、ybx1、lgals3和aplp2。

4、优选地，所述tpp1、ftl、cxcl8、cd68、atp6v1f、cstb、ybx1、lgals3和aplp2的z评分与不良预后呈正相关关系。

5、优选地，所述评估包括预后特征、临床表型、免疫细胞的相对丰度和浸润程度、免疫逃逸的可能性、免疫相关基因集差异表达、对免疫疗法的反应程度、功能性基因通路富集差异性。

6、本发明目的之二在于提供一种巨噬细胞标记基因在肝癌预后中的风险评估模型。

7、为实现上述目的，本发明巨噬细胞标记基因在肝癌预后中的风险评估模型采取下述技术方案：

8、一种如上述巨噬细胞标记基因在肝癌预后中的风险评估模型，基于公式（1）计算风险评估模型的风险指数；根据阈值“0”划分riskscore高低风险组，即riskscore大于零为高风险组，小于零为低风险组，采用kaplan-meier法绘制生存曲线，

9、riskscore=σβi×expi               公式（1）；

10、其中，i代表基于巨噬细胞标记基因与肝癌预后显著相关的第i个基因，β为基因表达水平的cox回归系数，exp为基因的表达水平。

11、优选地，所述riskscore与晚期肿瘤分期和高肿瘤分级均呈正相关关系。

12、优选地，所述riskscore与患者生存率呈负相关关系。

13、优选地，所述riskscore与tide免疫逃逸预测评分呈正相关关系。

14、优选地，所述高风险组的免疫评分低于低风险组的免疫评分。

15、有益效果：

16、本申请从gse149614数据集中获得了16个亚群和165个tam相关标记基因。基于tam相关标记基因确定了3种分子亚型后，发现三种亚型之间的预后生存率和免疫特征存在着显著性差异。随后，9个基因风险预测模型（tpp1、ftl、cxcl8、cd68、atp6v1f、cstb、ybx1、lgals3和aplp2）被确定为hcc患者的独立预后因素。与风险评分低的患者相比，风险评分高的患者生存率较低，免疫治疗获益较少。本申请构建了一个tam相关的风险评估模型，该风险评估模型在预测hcc患者的预后生存率和免疫治疗反应方面具有极好的效果。

17、本发明确认了巨噬细胞标记基因相关的9个关键基因，构建了肝癌临床预后的风险评估模型，该风险评估模型对于肝癌患者的预后及靶向治疗具有重要的意义。

技术特征：

1.巨噬细胞标记基因在肝癌预后中的应用，其特征在于，所述巨噬细胞标记基因包括tpp1、ftl、cxcl8、cd68、atp6v1f、cstb、ybx1、lgals3和aplp2。

2.根据权利要求1所述的巨噬细胞标记基因在肝癌预后中的应用，其特征在于，所述tpp1、ftl、cxcl8、cd68、atp6v1f、cstb、ybx1、lgals3和aplp2的z评分与不良预后呈正相关关系。

3.根据权利要求1所述的巨噬细胞标记基因在肝癌预后中的应用，其特征在于，所述评估包括预后特征、临床表型、免疫细胞的相对丰度和浸润程度、免疫逃逸的可能性、免疫相关基因集差异表达、对免疫疗法的反应程度、功能性基因通路富集差异性。

4.一种如权利要求1所述的巨噬细胞标记基因在肝癌预后中的风险评估模型，其特征在于，基于公式（1）计算风险评估模型的风险指数；根据阈值“0”划分riskscore高低风险组，即riskscore大于零为高风险组，小于零为低风险组，采用kaplan-meier法绘制生存曲线，

5.根据权利要求4所述的巨噬细胞标记基因在肝癌预后中的风险评估模型，其特征在于，所述riskscore与晚期肿瘤分期和高肿瘤分级均呈正相关关系。

6.根据权利要求4所述的巨噬细胞标记基因在肝癌预后中的风险评估模型，其特征在于，所述riskscore与患者生存率呈负相关关系。

7.根据权利要求4所述的巨噬细胞标记基因在肝癌预后中的风险评估模型，其特征在于，所述riskscore与tide免疫逃逸预测评分呈正相关关系。

8.根据权利要求4或7所述的巨噬细胞标记基因在肝癌预后中的风险评估模型，其特征在于，所述高风险组的免疫评分低于低风险组的免疫评分。

技术总结
本发明涉及肝癌领域，尤其是涉及一种巨噬细胞标记基因在肝癌预后中的应用及其风险评估模型。巨噬细胞标记基因在肝癌预后中的应用，该巨噬细胞标记基因包括TPP1、FTL、CXCL8、CD68、ATP6V1F、CSTB、YBX1、LGALS3和APLP2。本申请基于TAM相关标记基因确定了3种分子亚型后，发现三种亚型之间的预后生存率和免疫特征存在着显著性差异。随后，9个基因风险预测模型（TPP1、FTL、CXCL8、CD68、ATP6V1F、CSTB、YBX1、LGALS3和APLP2）被确定为HCC患者的独立预后因素。与风险评分低的患者相比，风险评分高的患者生存率较低，免疫治疗获益较少。本申请构建了一个TAM相关的风险评估模型，该风险评估模型在预测HCC患者的预后生存率和免疫治疗反应方面具有极好的效果。

技术研发人员：苏元帅,薛晨,李兰娟
受保护的技术使用者：浙江大学医学院附属第一医院
技术研发日：
技术公布日：2024/1/14