胎儿生长受限围产期不良结局预测模型的构建方法与流程

本发明涉及胎儿生长受限围产期不良结局预测，具体为胎儿生长受限围产期不良结局预测模型的构建方法。

背景技术：

1、小于胎龄儿(small for gestation age,sga)是指出生体重低于同胎龄体重低10百分位数的新生儿，早在20世纪初期就被产科医务工作者关注，研究发现这部分新生儿不但围产期发病率及死亡率增加，同时还会影响成年期高血压、糖尿病、肥胖症等多种慢性非传染性疾病的发生发展，对围产儿和远期健康均构成严重威胁。但并非所有sga胎儿均为病理性的生长受限，70％是因为受孕妇产次、父母种族、年龄、身高、体重及胎儿性别等多种因素影响而造成的健康小样儿，通常被认为是一个本质上身体健康的小胎儿，这部分sga除了体重及体格发育较小外，各器官可无功能障碍及结构异常，无妊娠期胎儿宫内缺氧表现。故单纯关注出生体重对新生儿不良结局的影响远远不足，研究表明更好的评估是对胎儿生长潜力的描述，妊娠期宫内环境不良可导致胎儿生长达不到其应有的生长潜能，出现胎儿生长受限(fetal growth restriction,fgr)。fgr定义为经超声估测的胎儿体重或腹围低于同孕龄第10百分位数以下的胎儿，我国2019版专家共识认为是胎儿生长未达到其应有遗传潜能的sga。

2、母婴健康是全民健康的基石，是衡量社会文明进步的标尺，是卫生改革与发展的重要目标，是人类可持续发展的基础和前提。母婴保健服务的主要对象是孕产妇和婴儿，降低孕产妇与婴儿的死亡和伤残风险一直是母婴保健工作的重点。全面开放“二孩政策”后，高龄孕产妇比例增加，随之而来的妊娠期并发症或并发症的发生率升高，故而由母体、胎盘、胎儿、脐带等多因素病理影响下的fgr发病率常年居高不下，现今全球fgr的发病率高达10％，而我国fgr的发病率约为6.39％。fgr往往发生于胎盘功能不全或胎盘功能障碍，使胎儿长期处于不良宫内环境和慢性缺氧状态，易导致胎儿窘迫、新生儿窒息、酸中毒、神经系统疾病(脑室周围白质软化、缺氧缺血性脑病、癫痫、颅内出血)、呼吸系统疾病(呼吸窘迫综合征、呼吸暂停、呼吸衰竭、胎粪吸入综合征、支气管肺发育不良、持续性肺动脉高压、肺出血)、循环系统疾病(红细胞增多症、弥散性血管内凝血)、消化系统疾病(坏死性小肠结肠炎、消化道出血)、新生儿感染性疾病(感染性肺炎、脑膜炎、败血症)、新生儿代谢异常(新生儿高胆红素血症、新生儿低血糖)、早产儿视网膜病变、先天性心脏病等围产儿发病率显著增加，围产期死亡率显著升高，是导致围产儿死亡的第二大原因，通常与早产、死产和妊娠期高血压疾病一起被列为核心不良妊娠结局。

3、sga和fgr之间的主要区别在于，sga胎儿可能较小，但不一定会增加不良围产期结局的风险。fgr识别通常较为复杂，因为无法通过对胎儿大小的单一生物测量指标来评估，并且胎儿生长的遗传潜能是假设概念，尚无手段可确定某个胎儿的“遗传生长潜能”，我国专家共识也未对其概念进行详细阐述，所以fgr临床识别、监测和处理难度较大。国际上对于fgr，尚无统一标准的定义，临床处理参照的诊断标准，是基于群体体重统计分析得出，并非由围产儿结局得来。事实上大多数临床诊断“fgr”的新生儿不会出现严重的并发症，甚至围产结局良好。一项纳入100198名新生儿的回顾性队列研究中发现，在评估fgr新生儿产前估计胎儿体重与分娩方式和新生儿结局的关联中，fgr的产前诊断与新生儿剖宫产风险增加70％独立相关，但新生儿结局没有改善。鉴于fgr作为研究和临床结局的突出地位及其仅依据体重或腹围等单一指标预测围产期发病率的不良表现，亟需产前综合评估来改善fgr围产期不良结局的预测能力。

4、目前国内外围绕sga或fgr发生危险因素、sga或fgr围产期不良结局危险因素的相关研究主要有以下几个方面：年龄、孕前bmi、文化水平、吸烟史、孕产次、慢性高血压及妊娠期高血压疾病病史、孕前糖尿病及妊娠期糖尿病病史、既往fgr分娩史、受孕方式、妊娠期合并症及并发症(包括妊娠期高血压疾病和妊娠期糖尿病、妊娠期肝内胆汁淤积症、自身免疫系统疾病、肾病综合征、子宫肌瘤、先天性心脏病等)、诊断fgr孕周、尿酸、白蛋白及胎心监护等。评估胎儿大小的生长曲线的定制与选择，超声生物指标测定及多普勒血流监测，则是近年来国内外研究中诊断sga或fgr及预测相关围产期不良结局的研究热点。一项为期10年澳大利亚全国性人群研究中发现，国际通用的非定制生长曲线：世界卫生组织胎儿生长曲线、intergrowth-21st、hadlock胎儿生长曲线，对属于多民族国家的澳大利亚中，诊断sga和识别不良结局方面存在显著性差异，预测不良结局的能力表现均不佳，结论是对国际生长标准曲线的普适性持谨慎态度。我国专家共识建议，应尽可能选择基于中国人群数据的胎儿生长曲线，对比发现national institute of child health and human development(nichd)胎儿生长曲线(亚裔)、中国南方人群胎儿生长曲线与基于中国人群的半定制胎儿生长曲线在同胎龄估计体重的第10百分位基本相符，与国际适用的生长标准曲线(如hadlock胎儿生长曲线、intergrowth-21st等)相比，可以提高中国人群产前筛查sga的准确性，故本研究采用nichd胎儿生长曲线(亚裔)作为估计胎儿大小的参照标准。多项研究，发现超声估计胎儿体重、生物指标相应胎龄的百分位数及z－评分、胎儿体重增长速度等在fgr围产期不良结局方面有较高的预测价值。超声多普勒血流指标包括：脐动脉多普勒血流(umbilical artery,ua)、大脑中动脉多普勒血流(middle cerebral artery,mca)、脑胎盘比(cerebroplacental ratio,cpr)等是常用对胎儿宫内安危的评估指标。以上指标的综合作用对不良结局的影响研究仍较少，仍有较多不确定性，因此本文将进一步研究产前综合指标对fgr围产期不良结局的预测作用，针对现有技术的不足，本发明提供了胎儿生长受限围产期不良结局预测模型的构建方法。

技术实现思路

1、为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：胎儿生长受限围产期不良结局预测模型的构建方法，包括以下步骤：

2、s1、获取相关定义指标、存储健康胎儿标准的完整数据组；

3、s2、采集患者胎儿超声数据：经超声估测的胎儿体重或腹围低于同孕龄第10百分位数以下的胎儿，获得胎儿超声数据；

4、获取患者孕期临床检测数据；获得患者实际胎龄，并采集获得患者实际测量腹围，并和相应胎龄腹围平均值进行评分，得到相应胎龄腹围标准差；

5、采集获得患者实际体重，并和相应胎龄体重平均值进行评分，得到相应胎龄体重的标准差；

6、根据患者每月产检，获得动态体重增长值；

7、将所述胎儿超声数据、孕期临床检测数据、相应胎龄腹围标准差、相应胎龄体重的标准差和动态体重增长值，拟合获得患者分析数据，根据单因素回归分析法，将患者分析数据回归构建预测模型；

8、s3、将所述患者分析数据和s1步骤中的相关定义指标、存储健康胎儿标准的完整数据组进行分析、关联预测模型，分析获得处理方案。

9、优选的，所述患者孕期临床检测数据包括年龄、身高、文化程度、吸烟史、孕次、产次、孕前bmi、慢性高血压及妊娠期高血压疾病病史、孕前糖尿病及妊娠期糖尿病病史、既往fgr分娩史。

10、优选的，其特征在于：所述单因素回归分析法包括，

11、除外分娩孕周这个变量，单因素logistic回归分析发现慢性高血压或妊娠期高血压疾病病史、入院收缩压、入院舒张压、诊断fgr孕周、胎位、分娩方式、妊娠期高血压疾病、子痫前期或慢性高血压并发子痫前期、脐带异常、肾功能损害、其他妊娠期合并症或并发症、nst、尿蛋白(定性)、纤维蛋白原、尿酸、白蛋白、腹围z－评分、腹围相应百分位数、估计胎儿体重z－评分、估计胎儿体重相应百分位数、胎儿体重增长速度＜100克/周、ua s/d>95th、ua ri>95th、aedv这24个变量差异具有统计学意义(p＜0.05)；

12、年龄、身高、孕前bmi、文化水平、吸烟史、受孕方式、孕产次、糖尿病、fgr病史、胎膜早破、前置胎盘、胎盘早剥、肝功能损害、甲状腺疾病、白细胞计数、血红蛋白浓度、血小板计数、羊水过少、redv、mca pi＜5th这20个因素的差异值。

13、优选的，所述s3步骤中具体包括，

14、1)将所述患者分析数据进行识别和处理；

15、识别分析数据中的缺失值和异常值，与完整数据组的研究结果是否存在差异，对存在差异的变量进行亚组分析，考查变量差异的影响，剔除差异无统计学意义变量的缺失值和异常值；

16、2)对于大于50％的数据缺失，探明其缺失原因，分析相关数据对发生结局事件的临床意义，必要时予以剔除或进行插补分析；

17、3)应用ibm spss 26.0软件对患者的临床数据进行处理和分析，定量变量中符合正态分布的采用t检验统计分析，以均数±标准差描述，否则用mann-whitney u秩和检验统计分析，以中位数或四分位数间距表示；分类变量采用x2检验统计分析，以频数或百分比描述，对分类变量进行赋值。

18、优选的，将单因素分析中有统计学意义的变量，通过方差膨胀因子(varianceinflation factor，vif)进行多重共线性检测；

19、如果vif值越大说明共线性越强，一般vif值大于10提示可能存在多重共线性，经检测单因素分析中有统计学意义变量的vif值均小于10。

20、优选的，还包括lasso回归筛选变量法，所述lasso回归筛选变量法包括：

21、1)经单因素分析有统计学意义的指标较多，而样本量相对较少，为解决高维统计及过拟合问题，因此使用lasso回归的正则化方法进行变量的筛选；

22、2)lasso回归的选择路径图，每条彩色线代表模型中不同自变量回归系数所取的值，随着lambda(λ)不断增大，得到的模型就会越来越稀疏，即越来越多的特征回归系数会变成0，相应的变量即被删除，得到一个较为精炼的模型；

23、3)lasso筛选最优参数的过程，横坐标为λ的对数值，纵坐标为auc值，λ的不同取值对应不同的预测变量个数，图中的两条虚线分别表示lambda.min和lambda.1se，前者表示auc值最大时所对应的λ值，后者表示在auc值最大时的一个标准误范围内的最精简模型的λ值；

24、模型选择了lambda.1se对应的λ值0.08137118，最终选出了子痫前期或慢性高血压并发子痫前期、诊断fgr孕周、nst、舒张期脐血流缺如及胎儿体重增长速度这五个变量。

25、优选的，还包括多因素logistic回归分析法，包括：

26、将单因素分析结合lasso回归最终筛选出的变量，纳入进行多因素logistic回归，共发现5个与围产期不良结局相关的独立危险因素(p＜0.05)，详见表8：诊断fgr孕周(p＝0.007)、子痫前期或慢高并发子痫前期(p＜0.001)、nst(p＝0.001)、舒张期脐血流缺如(p＜0.001)、胎儿体重增长速度(p＜0.001)，将以上独立危险因素构建fgr围产期不良结局的预测模型。

27、优选的，所述构建预测模型包括列线图模型构建，具体包括：

28、以多因素logistic分析结果得出的预测因子构建发生围产期不良结局风险的回归方程：logit(p)＝2.67-0.02×诊断fgr孕周(天)+1.41×是否子痫前期或慢高并发子痫前期(否：0，是：1)+1.30×nst(正常：0，异常或不典型：1)+3.11×是否舒张期脐血流阙如(否：0，是：1)+1.45×胎儿体重增长速度(≥100克/周＝0，＜100克/周：1)，将模型可视化，绘制nomogram列线图。

29、优选的，将每个预测因子通过points刻度线显示的分数形式进行评分；

30、总分值通过各个预测因子的得分值相加获得，根据总分值可得出对应的不良围产结局的风险值。

31、优选的，还包括预测模型区校准度检验，预测模型的校准能力通过hosmer-lemeshow拟合优度检验(h-l检验)、brier评分及校准曲线来评估；

32、h-l检验中，若p值＞0.05，则说明通过h-l检验，即预测值与真实值之间并无显著差异；

33、反之若p值＜0.05，则说明未通过h-l检验，模型拟合度较差；

34、brier评分同样能量化地衡量校准度，取值范围0-1，得分越高模型的校准度越差，得分越接近0表示模型预测值和实际值越接近完全一致，意味着模型的校准度越好，校准图的横轴为模型提供的预测发生概率，纵轴为发生围产期不良结局的实际概率；

35、经h-l检验后，结果显示该预测模型p＝0.906(x2＝3.411，df＝8)，计算的brier得分为0.115，表明模型具有良好的拟合度，校准曲线。

36、有益效果

37、本发明提供了胎儿生长受限围产期不良结局预测模型的构建方法。具备以下有益效果：

38、(1)该胎儿生长受限围产期不良结局预测模型的构建方法，诊断fgr孕周越小、合并子痫前期或慢性高血压并发子痫前期、异常或不典型nst、舒张期脐血流阙如、胎儿体重增长速度＜100克/周是fgr围产期不良结局的独立危险因素。

39、(2)该胎儿生长受限围产期不良结局预测模型的构建方法，构建的fgr围产期不良结局发病风险的列线图模型具有良好的预测效能和临床实用价值，有助于提高对fgr发生围产期不良结局的高危孕妇早期筛查及早期识别的能力，为制定个性化干预措施提供指导意义，改善围产儿结局。