一种硅胶材料及其制备方法、硅胶管、含其的埋植剂

本发明涉及一种硅胶材料及其制备方法、硅胶管、含其的埋植剂。

背景技术：

1、现代常见的避孕方法包括非激素避孕(男性/女性避孕套，男性/女性绝育等)和激素避孕(各种口服避孕药，皮下植入剂，孕激素宫内节育器，避孕针等等)。其中激素药物避孕方法一直显示其可靠的避孕效果。

2、自“缓控释制剂”概念提出后，用于避孕的缓控释制剂有了较大的发展，有效避免了手术避孕的伤害和口服避孕药依从性不高等问题，可以长效避孕的缓控释制剂尤其是皮下避孕埋植剂在节育领域有着非常广阔的前景。

3、左炔诺孕酮(levonorgestrel，lng)又名左旋甲基炔诺孕酮、左旋甲炔诺酮等，中国、美国、英国、日本等国药典均已收载。目前国际和国内市场上已经上市的单一片剂和以左炔诺孕酮为主药的复方避孕药很多，是临床应用最早应用最广泛的非处方药。

4、孕二烯酮为第三代避孕药，其在临床用量很小即可达到避孕效果，且无任何雌激素活性，兼有良好抗雌激素活性与轻微雄激素活性，生物利用度趋于100％，是目前唯一无需代谢就能发挥作用的孕激素。

5、皮下埋植剂主要是将活性药物置于载体中，埋植于皮下，埋植剂通过载体控制药物的释放，药物通过局部毛细血管吸收进入血液循环，可实现长达几年的稳定释放，达到长效避孕效果。该制剂避免了胃肠道的首过效应，从而大大提高了药物的生物利用度。皮下埋植剂适合想长效避孕且不适合放置iud的人，且其埋植后，若有妊娠的意愿将埋植剂取出后即可恢复妊娠能力。

6、有机硅材料是现今合成材料中生物相容性最好的材料之一，20世纪60年代医学教科书已经将有机硅确认为重要植入材料，并且实际应用非常广泛，美国道康宁公司曾提供大量文献报道证明硅凝胶乳房植入人体的安全性，随着对有机硅材料的研究，其在医学领域的应用越来越广泛。有研究者做了大量动物实验，将硅材料植入动物体内长达3年未见不良反应，且其植入人体的安全性也逐渐被证明其安全性良好。

7、目前应用于医疗产品生产的，尤其是要长期埋植于人体内的硅橡胶制品，一般均选用加成型硅橡胶，加成型硅橡胶主要应用在与血液接触及埋入体内的各种场合。现有的硅橡胶一般通过简单的挤出工艺制得，例如中国专利cn 1727409a中公开的制备工艺。该加成方法制得的硅橡胶管力学性能较差，难以满足临床使用要求。

技术实现思路

1、本发明所要解决的技术问题在于克服现有技术的加成方法制得的硅橡胶管力学性能较差，难以满足临床使用要求的缺陷，而提供了一种硅胶材料及其制备方法、硅胶管、含其的埋植剂。本发明中的硅胶材料所制得硅胶管力学性能优异、生物相容性良好；采用该硅胶管制得的埋植剂释药曲线稳定，当负载的药物为避孕药时(例如孕二烯酮、左炔诺孕酮)，制备的埋植剂可对大鼠产生显著的避孕效果。

2、本发明提供了一种硅胶材料的制备方法，其包括下述步骤，将硅胶材料的原料组合物的混合物经催化加成工艺成型，即可；其中：

3、(1)所述硅胶材料的原料组合物中，以重量份数计，其包括下述组分：

4、r-乙烯基硅橡胶：100份；

5、补强剂：20-80份；

6、含氢硅油：0.3-3.0份；

7、催化剂：≥0.000002份，优选为0.000002-0.00005份；

8、其中：

9、所述r-乙烯基硅橡胶中的r为取代或未取代的c1-c5的直链烷烃或支链烷烃、取代或未取代的c6-c20芳烃；

10、所述r-乙烯基硅橡胶中乙烯基的含量为0.10-0.50mol％；

11、所述含氢硅油中si-h基的含量为0.18-1.6mol％；

12、所述含氢硅油中si-h基和所述r-乙烯基硅橡胶中乙烯基的摩尔比为(0.5-4):1；

13、可选的，还包括抑制剂，所述抑制剂为能够抑制所述r-乙烯基硅橡胶和所述含氢硅油发生加成反应的抑制剂；

14、(2)所述催化加成工艺中依次包含第一热处理、第二热处理，所述第一热处理的温度为250-360℃，所述第二热处理的温度为120-300℃，例如120-280℃。

15、本发明中，所述r-乙烯基硅橡胶中的r可为取代或未取代的c1-c5的直链烷烃，例如甲基。

16、当所述r为甲基时，所述r-乙烯基硅橡胶为甲基乙烯基硅橡胶。

17、其中，所述甲基乙烯基硅橡胶可为本领域常规的甲基乙烯基硅橡胶，例如相对分子量为100000-800000g/mol的甲基乙烯基硅橡胶。

18、本发明中，所述r-乙烯基硅橡胶中乙烯基的含量优选为0.10-0.23mol％，例如0.17mol％或0.23mol％，更优选为0.17-0.23mol％。

19、本发明中，所述补强剂可为本领域常规的可改善所述r-乙烯基硅橡胶的硬度的补强剂，例如白炭黑、硅藻土、石英粉、硅微粉、碳酸钙、氢氧化铝、氧化镁、钛白粉、硅酸镁、炭黑、氧化锌、氧化铁、二氧化钛、硅酸锆和碳酸钙中的一种或多种，例如白炭黑。

20、其中，所述白炭黑可为本领域常规的白炭黑，例如气相法白炭黑、沉淀法白炭黑、凝胶法白炭黑或表面处理白炭黑，优选为气相法白炭黑。所述气相法白炭黑可为购自大连盛森纳米硅碳材料公司的气相白炭黑。

21、其中，所述碳酸钙可为本领域常规的碳酸钙，例如沉淀法碳酸钙。

22、本发明中，所述补强剂的用量优选为30-80份，例如30份、35份、40份、45份、50份或60份。

23、本发明中，所述含氢硅油可为本领域常规的含氢硅油，例如购自广东硅烨新材料科技有限公司的含氢硅油。

24、本发明中，所述含氢硅油的用量优选为0.4-2.8份，例如0.42份、0.67份、0.84份、1.01份、1.26份、1.36份、1.51份、1.68份或2.52份。

25、本发明中，所述含氢硅油中si-h基的含量优选为0.36-1.6mol％，例如0.36mol％、0.5mol％、0.75mol％、1.0mol％或1.6mol％。

26、本发明中，所述含氢硅油中si-h基和所述甲基乙烯基硅橡胶中乙烯基的摩尔比优选为(0.8-2):1，例如0.8:1、1.0:1、1.2:1、1.5:1、1.8:1、2.0:1或3.0:1，优选为(1.2-1.8):1或(1.2-1.5):1。

27、本发明中，所述抑制剂可为本领域常规的能够抑制甲基乙烯基硅橡胶和含氢硅油在常温下发生加成反应的抑制剂，例如炔醇类化合物、含氮化合物或有机过氧化物，再例如甲基丁炔醇，还例如2-甲基-3-丁炔-2醇。

28、本发明中，所述抑制剂的用量优选为0.03-2.0份，例如0.3-1.0份，再例如0.3份、0.5份、0.7份或0.9份。

29、本发明中，所述催化剂可为本领域常规的可催化甲基乙烯基硅橡胶和含氢硅油发生加成反应的催化剂，例如铑催化剂、钯催化剂或铂催化剂，优选为铂催化剂。

30、其中，所述铂催化剂中铂的浓度可为3000ppm，3000ppm是指铂催化剂中铂的质量浓度为百万分之3000。

31、本发明中，所述催化剂的用量优选为0.000005-0.00005份，例如0.000005份、0.00001份、0.00002份或0.00003份。

32、本发明中，所述催化加成工艺可为挤出工艺。

33、本发明中，所述第一热处理的温度可为250-330℃，例如270℃、280℃、300℃或330℃。

34、本发明中，所述第一热处理的时间和所述催化加成工艺中的处理长度相关，例如挤出工艺中的挤出长度，例如当所述第一热处理的处理长度为0.8m时，所述第一热处理的时间可为5s左右。

35、本发明中，所述第二热处理的温度可为150-300℃，例如150-280℃，例如150℃、180℃、210℃、260℃或280℃。

36、本发明中，所述第二热处理的时间和所述催化加成工艺中的处理长度相关，例如挤出工艺中的挤出长度，例如当所述第二热处理的挤出长度为2.5m时，所述第二热处理的时间可为2min左右。

37、本发明中，所述第二热处理之后，还可进行第三热处理。

38、其中，所述第三热处理的温度可为100-280℃，例如180℃。

39、其中，所述第三热处理的时间优选为0-72h，例如0h、24h、48h或72h。

40、本发明中，优选地，所述第一热处理的温度为270℃，所述第二热处理的温度为180℃。

41、本发明中，所述催化加成工艺可在管状模具中进行挤出成型。当在管状模具中进行挤出时，所述硅胶材料为管状。

42、本发明中，所述硅胶材料的原料组合物的混合物可采用下述方法制得：

43、方法一：当所述硅胶材料的原料组合物不包括抑制剂时，所述混合物的制备方法包括下述步骤：

44、s1：将所述r-乙烯基硅橡胶和所述补强剂混合均匀，得到混合物a；

45、s2：在所述催化剂存在下，将所述混合物a和所述含氢硅油混合得到混合物b，即可；

46、方法二：当所述硅胶材料的原料组合物还包括抑制剂时，所述硅胶材料的制备方法包括下述步骤：

47、s1：将所述r-乙烯基硅橡胶和所述补强剂混合均匀，得到混合物a；

48、s2：将所述混合物a分为组分a1和组分a2，所述组分a1和所述催化剂混合得到组分b1，所述组分a2和所述含氢硅油、所述抑制剂混合得到组分b2；

49、s3：将所述组分b1和所述组分b2混合得到混合物b，即可。

50、其中，所述方法一、方法二中，所述补强剂可采用本领域常规的方法进行预处理，例如在100-210℃(例如180-210℃，再例如200℃)条件下烘干1-24h(例如24h)备用。

51、其中，所述方法一、方法二中，所述r-乙烯基硅橡胶可采用本领域常规的方法进行预处理，例如在30-60℃(例如40℃)条件下烘干1-24h(例如24h)备用。

52、其中，所述方法一、方法二中，所述s1中的混合的步骤可为：

53、将所述r-乙烯基硅橡胶包裹所述补强剂后，采用开炼机经挤压薄通，压片，即可。

54、其中，所述方法一、方法二中，所述混合物a可室温放入保干器中停放24-72h。

55、其中，所述方法一、方法二中，所述s1中的混合的步骤可为：

56、将所述r-乙烯基硅橡胶和所述补强剂在捏合机中、30℃条件下捏合30min，然后取出；在开炼机上以1-10mm(例如1mm)为辊距打三角包薄通5次打卷下片，再停放24h后即得到所述混合物a。

57、其中，所述方法一中，在进行所述催化加成工艺之前，所述混合物b可经下述后处理：在开炼机中打三角包薄通4～6次，然后均匀切料下片。

58、其中，所述方法二中，所述组分b1和所述组分b2的混合的步骤可为：将所述组分b1和所述组分b2按1:1投入开炼机中打三角包薄通4～6次，然后均匀切料下片。

59、本发明中，双组分加成型硅橡胶的硫化原理：双组分加成型室温硫化硅橡胶，例如以乙烯基聚二甲基硅氧烷为基础聚合物，含氢硅油为交联剂，在催化剂(例如铂催化剂)的催化作用下，乙烯基与氢基发生硅氢加成反应，形成交联网状结构，其交联结构可控制药物释放，反应式如下所示。

60、

61、由于聚有机硅烷分子间的作用力很小，生胶单独硫化后其力学性能差，无使用价值，为了提高其力学性能，一般用填料补强，白炭黑是最常用的补强填料，可大大提高硅胶材料的硬度，其中经硅氮烷化处理的气相法白炭黑由于表面疏水，在硅胶材料中易分散，补强作用更好。

62、生胶与填料、交联剂、催化剂混合后在室温下就可以反应，而胶料的混炼和加工都需要一定的时间，反应物如在操作中先期固化，就得不到所需的形状和性质。对于加成型硅橡胶更是如此。因而，一般要求催化反应在硫化前(室温下混合)几乎不起作用，达到硫化温度就迅速反应。抑制反应的方法通常是加入抑制剂。抑制剂能与铂催化剂生成一定形式的络合物，有效的抑制剂可以和胶料放置相当长的时间，只有加热到一定硫化温度才能硫化。使用较普遍的是相容性好的炔醇类化合物、含氮化合物、有机过氧化物等。

63、在本发明一优选实施方式中，以重量份数计，所述硅胶材料的原料组合物包括下述组分：

64、甲基乙烯基硅橡胶：100份；

65、补强剂：20-80份；

66、含氢硅油：0.3-3.0份；

67、催化剂：0.000002-0.00005份；

68、抑制剂：0.03-2.0份；

69、其中：

70、所述甲基乙烯基硅橡胶中乙烯基的含量为0.10-0.50mol％；

71、所述含氢硅油中si-h基的含量为0.18-1.6mol％；

72、所述含氢硅油中si-h基和所述甲基乙烯基硅橡胶中乙烯基的摩尔比为(0.5-4):1。

73、在本发明一优选实施方式中，以重量份数计，所述硅胶材料的原料组合物包括下述组分：

74、甲基乙烯基硅橡胶：100份；

75、补强剂：30-60份；

76、含氢硅油：0.4-2.8份；

77、催化剂：0.000002-0.00005份；

78、抑制剂：0.3-1.0份；

79、其中：

80、所述甲基乙烯基硅橡胶中乙烯基的含量为0.17-0.23mol％；

81、所述含氢硅油中si-h基的含量为0.18-1.6mol％；

82、所述含氢硅油中si-h基和所述甲基乙烯基硅橡胶中乙烯基的摩尔比为(0.8-2):1。

83、在本发明一优选实施方式中，以重量份数计，所述硅胶材料的原料组合物包括下述组分：

84、甲基乙烯基硅橡胶：100份；

85、补强剂：30-45份；

86、含氢硅油：0.42-2.52份；

87、催化剂：0.000002-0.00005份；

88、抑制剂：0.3-0.9份；

89、其中：

90、所述甲基乙烯基硅橡胶中乙烯基的含量为0.17-0.23mol％；

91、所述含氢硅油中si-h基的含量为0.5-1.0mol％；

92、所述含氢硅油中si-h基和所述甲基乙烯基硅橡胶中乙烯基的摩尔比为(1.2-1.8):1。

93、在本发明一些优选实施方式中，以重量份数计，所述硅胶材料的原料组合物包括下述组分：

94、

95、在本发明一些优选实施方式中，以重量份数计，所述硅胶材料的原料组合物包括下述组分：

96、

97、

98、在本发明一些优选实施方式中，以重量份数计，所述硅胶材料的原料组合物包括下述组分：

99、

100、在本发明一些优选实施方式中，以重量份数计，所述硅胶材料的原料组合物包括下述组分：

101、

102、

103、在本发明一些优选实施方式中，以重量份数计，所述硅胶材料的原料组合物包括下述组分：

104、

105、在本发明一些优选实施方式中，以重量份数计，所述硅胶材料的原料组合物包括下述组分：

106、

107、

108、在本发明一些优选实施方式中，以重量份数计，所述硅胶材料的原料组合物包括下述组分：

109、

110、在本发明一些优选实施方式中，以重量份数计，所述硅胶材料的原料组合物包括下述组分：

111、

112、

113、在本发明一些优选实施方式中，以重量份数计，所述硅胶材料的原料组合物包括下述组分：

114、

115、在本发明一些优选实施方式中，以重量份数计，所述硅胶材料的原料组合物包括下述组分：

116、

117、

118、在本发明一些优选实施方式中，以重量份数计，所述硅胶材料的原料组合物包括下述组分：

119、

120、本发明还提供了一种硅胶材料，其采用上述方法制得。

121、当所述催化加成工艺在管状模具中进行挤出成型时，所述硅胶材料为管状。

122、本发明还提供了一种硅胶管，其采用下述方法制得；

123、将所述硅胶材料挤压成管状，即可；

124、或者，在如前所述的硅胶材料的制备方法中，所述催化加成工艺在管状模具进行，即得所述硅胶管。

125、本发明还提供了一种埋植剂，其包括药芯和所述的硅胶管，所述药芯中包含药物活性成分。

126、其中，所述药物活性成分可为溶解度较低的小分子药物，例如药物溶解度≤100mg/ml(以水为溶剂)，且药物分子量小于1000da的药物活性成分；还例如左炔诺孕酮、孕二烯酮、孕三烯酮、雌二醇、布洛芬、帕利哌酮、美洛昔康、葛根素中的一种或多种。

127、所述药物活性成分可为溶解度≤60mg/ml(以水为溶剂)、且药物分子量小于1000da的药物活性成分，例如左炔诺孕酮、孕二烯酮、孕三烯酮、雌二醇、布洛芬、帕利哌酮、美洛昔康或葛根素。

128、所述药物活性成分可为溶解度≤50mg/ml(以水为溶剂)、且药物分子量小于1000da的药物活性成分，例如左炔诺孕酮、孕二烯酮、孕三烯酮、雌二醇、帕利哌酮、美洛昔康或葛根素。

129、所述药物活性成分可为溶解度≤10mg/ml(以水为溶剂)、且药物分子量小于1000da的药物活性成分，例如左炔诺孕酮、孕二烯酮、孕三烯酮、雌二醇、美洛昔康或葛根素。

130、所述药物活性成分可为溶解度≤5mg/ml(以水为溶剂)、且药物分子量小于1000da的药物活性成分，例如美洛昔康或葛根素。

131、本发明中，所述原料药中的药物活性成分可包括作用于生殖系统的药物活性成分，或者，作用于泌尿系统的药物活性成分，或者，作用于代谢和营养方面涉及的慢性疾病的药物活性成分，或者，用于治疗涉及结缔组织和风湿方面慢性疾病的药物活性成分，或者，用于治疗高血脂、治疗肿瘤、治疗神经精神病、治疗慢性牙病(龋齿、牙周病)、治疗单纯性肥胖、治疗慢性腰痛或治疗白血病的药物活性成分，或者，作用于循环系统的药物活性成分，或者，作用于呼吸系统的药物活性成分，或者，作用于消化系统的药物活性成分，或者，作用于血液系统的药物活性成分，或者，作用于内分泌系统的药物活性成分。

132、其中，所述作用于生殖系统的药物活性成分可包括用于避孕的药物活性成分，或者，甾体雌激素。

133、所述用于避孕的药物活性成分可为本领域常规，优选包括左炔诺孕酮、孕二烯酮或孕三烯酮。

134、所述甾体雌激素优选为雌二醇。

135、其中，所述作用于泌尿系统的药物活性成分优选包括治疗慢性肾炎、治疗慢性肾衰、或者、治疗慢性前列腺炎的药物活性成分。

136、所述治疗慢性前列腺炎药物活性成分优选为非甾体抗炎药，更优选为布洛芬。一般地，所述治疗慢性前列腺炎的药物可为：抗生素类(例如氟喹诺酮类(诺氟沙星、依诺沙星、氧氟沙星、环丙沙星等)、大环内酯类(红霉素、罗红霉素、阿齐霉素、乙酰螺旋霉素等)、四环素类(四环素)、α受体阻滞剂(例如多沙唑嗪、特拉唑嗪等)、非甾体抗炎药(例如布洛芬、双氯芬酸、洛索洛芬、氟比洛芬酯、酮咯酸、塞来昔布等)、止疼药(例如对乙酰氨基酚等)、阿片类(例如布吗啡、芬太尼、纳布啡、喷他佐辛等)、抗神经病理性疼痛药物(例如5-羟色胺、度洛西汀、文法拉辛)、抗癫痫类(例如普瑞巴林等)、m受体阻滞剂(例如索利那新、托特罗定等)。

137、所述治疗慢性肾炎药的药物一般可为：血管紧张素转换酶抑制剂(例如贝那普利、雷米普利、福辛普利、培哚普利、西拉普利、依那普利等)、血管紧张素ⅱ受体阻滞剂(例如厄贝沙坦、缬沙坦，氯沙坦等)、钙通道阻滞剂(例如氨氯地平、非洛地平、硝苯地平等)、β受体阻滞剂(例如阿替洛尔、比索洛尔、卡维他洛、普萘洛尔等)、利尿剂(例如呋塞米、螺内酯、氢氯噻嗪、苄氟噻嗪、布美他尼等)、免疫抑制剂(例如强的松、爱诺华、甲基强的松龙、环磷酰胺、地塞米松等)、他汀类降脂药(例如氟伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀)。

138、所述治疗慢性肾衰的药物一般可为：血管紧张素转换酶抑制剂(例如贝那普利、雷米普利、福辛普利、培哚普利、西拉普利、依那普利等)、血管紧张素ⅱ受体阻滞剂(例如厄贝沙坦、缬沙坦，氯沙坦等)、利尿剂(例如呋塞米、螺内酯、氢氯噻嗪、苄氟噻嗪、布美他尼等)、铁剂(富马酸亚铁等)、复方氨基酸、α-酮酸、重组人促红素。

139、其中，所述作用于代谢和营养方面涉及的慢性疾病的药物活性成分优选包括抗糖尿病、治疗营养缺乏病、抗痛风、或者、抗骨质疏松的药物活性成分。

140、所述抗痛风的药物活性成分优选为抗痛风发作药，例如秋水仙碱、吲哚美辛、双氯芬酸、布洛芬、罗非昔布、泼尼松、氢化可的松、泼尼松龙、阿司匹林、二氟尼柳、对氨基水杨酸、双水杨酯、贝诺酯，更优选为布洛芬。一般地，所述抗痛风药物也可尿酸排泄剂药物(例如苯溴马隆、丙磺舒)、尿酸合成阻断剂药物(例如别嘌呤醇)。

141、所述抗糖尿病的药物一般可为抗1型糖尿病药物(例如胰岛素)、抗2型糖尿病药物。所述抗2型糖尿病药物可为磺脲类药物(例如格列美脲、格列喹酮)、格列奈类药物(例如瑞格列奈、那格列奈)、二甲双胍类药物(例如二甲双胍)、α葡萄糖甘酶抑制剂(例如阿卡波糖、伏格列波糖)、dpp-4抑制剂(例如西格列汀)、glp-1受体激动剂(例如利拉鲁肽、艾塞那肽)或sglt-2抑制剂(例如达格列净、恩格列净)。

142、所述治疗营养缺乏病的药物一般可为针对胃肠道疾病的药物(例如奥美拉唑、莫沙必利)、补充营养性药物(例如维生素e)。

143、所述抗骨质疏松的药物一般可为双膦酸盐类药物(例如阿仑膦酸钠，伊班膦酸钠，帕米磷酸钠，氨基二膦酸盐，氯磷酸二钠，唑来膦酸钠，利塞膦酸钠)、降钙素类药物(例如鲑鱼降钙素)、雌激素类药物(例如雌二醇，苯甲酸雌二醇，醋酸雌二醇，戊酸雌二醇)、选择性雌激素受体调节剂(serms)药物(例如雷洛昔芬，苯骈噻吩)、rankl抑制剂药物、甲状旁腺激素药物、单氟磷酸谷氨酰胺药物、锶盐类药物(例如雷奈酸锶)、活性维生素d及类似物(例如骨化三醇，α-骨化醇)、维生素k(例如四烯甲萘醌)。

144、其中，所述用于治疗涉及结缔组织和风湿方面慢性疾病的药物活性成分优选包括治疗类风湿性关节炎、治疗系统性红斑狼疮、治疗强直性脊柱炎、治疗干燥综合征、治疗血管炎、治疗特发性炎症性肌病、治疗系统性硬化病、或者、治疗骨性关节炎的药物活性成分。

145、所述治疗类风湿性关节炎的药物活性成分优选为非甾体类抗炎药，例如阿司匹林、美洛昔康、塞来昔布、布洛芬、尼美舒利、萘丁美酮，更优选为美洛昔康或布洛芬。一般地，所述治疗类风湿性关节炎的药物可为糖皮质激素类药物(例如氢化可的松、地塞米松、泼尼松)、慢作用抗风湿药(例如甲氨碟呤、环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢霉素、来氟米特)。

146、所述治疗骨性关节炎的药物活性成分优选为止痛药，例如布洛芬、扶他林、美洛昔康、塞来昔布、洛索洛芬钠尼美舒利，更优选为布洛芬或美洛昔康。一般地，所述治疗骨性关节炎的药物可为营养软骨的药物、阿片类药物(例如羟考酮、奇曼丁)。

147、所述治疗系统性红斑狼疮的药物一般可为非甾体类抗炎药(例如萘普生、芬必得)、抗疟药、糖皮质激素类药物(例如醋酸泼尼松、甲强龙)、免疫抑制剂药物(例如甲氨蝶呤、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环孢素、马替麦考酚酯、他克莫司)、生物制剂药物(例如美罗华、贝利尤单抗)。

148、所述治疗强直性脊柱炎的药物一般可为非甾体类药物(例如双氯芬酸钠、依托考昔、塞来昔布、萘丁美酮、艾瑞昔布)、缓解病情抗风湿药(例如柳氮黄吡啶、甲氨蝶呤、羟氯喹)、糖皮质激素类药物(例如强的松、强的松龙、得宝松)、生物制剂tnf-a拮抗剂(例如依那西普)。

149、所述治疗干燥综合征的药物一般可为全身治疗药物(例如左旋咪唑、转移因子辅酶q10、胸腺素)、糖皮质激素药物(例如泼尼松)、免疫抑制药物(例如羟氯喹、硫唑嘌呤、艾拉莫德)。

150、所述治疗血管炎的药物一般可为糖皮质激素药物(例如泼尼松、甲泼尼龙、地塞米松)、免疫抑制剂药物(例如环磷酰胺、环孢素、硫唑嘌呤)。

151、所述治疗特发性炎症性肌病的药物一般可为糖皮质激素药物(例如地塞米松、泼尼松、氢化可的松、甲基氢化泼尼松)、免疫抑制剂药物(例如环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨喋呤、环孢素、他克莫司、吗替麦考酚酯、霉酚酸酯)。

152、所述治疗系统性硬化病的药物一般可为抗纤维化的药物(例如秋水仙碱、)、血管活性药物(例如心痛定、拜心同)及其他几种常用药(例如萘普生、硝苯地平、波生坦、西地那非、依前列醇、尼达尼布、托珠单抗)。

153、其中，所述治疗神经精神病的药物活性成分一般可为治疗精神分裂症类药物、抗抑郁症类药物、治疗阿片类药物滥用药物或治疗焦虑症类药物；优选为治疗精神分裂症类的药物，更优选为吩噻嗪类(例如氯丙嗪)、硫杂蒽类(例如氯普噻吨)、丁酰苯类(例如氟哌啶醇)、二苯二氮卓类(例如奥氮平、氯氮平)、苯异恶唑类(例如利培酮、帕利哌酮)、苯异硫唑类(例如齐拉西酮)、二苯硫氮卓类(例如喹硫平)、喹诺酮类(例如阿立哌唑)，进一步优选为苯异恶唑类(例如帕利哌酮)。

154、所述抗抑郁症类的药物一般可为三环类抗抑郁药(例如丙咪嗪、氯丙咪臻、阿米替林)、单胺氧化酶抑制剂(例如吗氯贝胺)、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(例如舍曲林)、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(例如文拉法辛)、5-羟色胺阻滞和再摄取抑制剂(例如曲唑酮)、去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂(例如安非他酮)、去甲肾上腺素抑制剂(例如瑞波西汀)、α2肾上腺素受体阻滞剂(例如米氮平)。

155、所述治疗阿片类药物滥用药物一般可为丁丙诺啡或美沙酮。

156、所述治疗焦虑症类药物一般可为苯二氮卓类(例如地西泮)、5-ht1a受体部分激动剂(例如丁螺环酮)、β肾上腺素受体阻滞剂(例如普萘洛尔)、丙戊酸盐。

157、其中，所述治疗高血脂治疗药物一般可为他汀类药物(例如辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀)、贝特类药物(例如非诺贝特、苯扎贝特、吉非罗齐)、烟酸类(例如烟酸)。

158、其中，所述抗肿瘤药物一般可为抗乳腺癌药物(例如阿扎胞苷、多西他赛、布舍瑞林、他莫昔芬、米托蒽醌、阿霉素、紫杉醇、卡培他滨、戈舍瑞林、环磷酰胺、甲地孕酮、西妥昔单抗或亮丙瑞林)、抗前列腺癌药物(例如地加瑞克、亮丙瑞林、组氨瑞林、氟硝铵、雌莫司汀、环丙孕酮)、抗卵巢癌药物(例如卡铂、拓扑替康、甲氨蝶呤)、抗直肠癌药物(例如帕尼单抗)、抗结肠癌药物(例如贝伐单抗、奥沙利铂)、抗肝癌药物(例如索拉菲尼)、抗肺癌药物(例如厄洛替尼、吉非替尼、多西他滨)、抗肾癌药物(例如帕唑帕尼、依维莫司、坦罗莫司)、抗胃癌药物(例如氟尿嘧啶、丝裂霉素、顺铂、阿霉素、依托泊苷)、抗胰腺癌药物(例如尼妥珠单抗)、抗食道癌药物(例如多西他赛、紫杉醇、顺铂、吉西他滨、替吉奥、伊立替康、奥沙利铂、吉非替尼、曲妥珠单抗、安洛替尼)、抗皮肤癌药物(例如氟尿嘧啶)、抗淋巴瘤药物(例如长春新碱、贝沙罗汀、达卡巴嗪、依托泊苷)、抗骨髓瘤药物(例如硼替佐米)、抗宫颈癌药物(例如博来霉素)或抗膀胱癌药物(例如表柔比星、卡介苗)。

159、其中，所述治疗慢性牙病(例如龋齿、牙周病)的药物一般可分为硝基咪唑类药物(例如甲硝唑、替硝唑、奥硝唑)、青霉素类药物、及其他常用药(米诺环素、醋酸氯己定)。

160、其中，所述治疗慢性腰痛的药物活性成分优选为非甾体类镇痛药物，例如布洛芬、塞来昔布、曲马多、羟考酮、美洛昔康、洛索洛芬、氨酚待因、扶他林，更优选为布洛芬或美洛昔康；

161、所述治疗白血病的药物一般为干扰核酸生物合成的药物(例如阿糖胞苷、氨甲喋呤、6-巯基嘌呤)、直接影响癌细胞dna结构与功能的药物(例如白消安、丝裂霉素、苯丁酸氮芥、苯丙氨酸氮芥、环磷酰胺)、干扰转录过程和阻止rna合成的药物(例如柔红霉素、多柔比星、阿霉素、阿克拉霉素)、抑制蛋白质合成与功能的药物(例如长春地辛、长春新碱、左旋门冬氨酰酶、高三尖杉酯碱)、其他常用药(例如干扰素、氟达拉滨、亚砷酸、依托泊苷、卡莫司汀)。

162、其中，所述作用于循环系统的药物活性成分优选包括治疗慢性心力衰竭、治疗冠心病、治疗先天性心脏病、或者、治疗慢性感染性心内膜炎、或者、治疗慢性心包炎的药物活性成分；

163、所述治疗冠心病的药物活性成分一般可为改善心绞痛症状的药物，(例如葛根素、单硝酸异山梨酯)、抗血小板聚集的药物(例如阿司匹林、硫酸氢氯吡格雷、替格瑞洛)、降脂稳定斑块的药物(例如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀)、抑制交感神经活性(例如美托洛尔、富马酸比索洛尔)、改善心肌重构的药物(例如血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素ⅱ受体拮抗剂)；优选为改善心绞痛症状的药物，更优选为葛根素；所述治疗慢性心力衰竭的药物活性成分一般可为强心的药物(例如洋地黄、地高辛、西地兰)、扩血管的药物(例如硝普钠、硝酸甘油、转化酶抑制剂(例如依那普利、莱诺普利等)、利尿药物(例如速尿、氢氯噻嗪、螺内酯)。

164、所述治疗先天性心脏病的药物活性成分一般可为洋地黄、呋塞米、螺内酯、酚妥拉明、奎尼丁、地高辛、氢氯噻嗪或辅酶q10。

165、所述治疗慢性感染性心内膜炎的药物活性成分一般可为抗生素(例如万古霉素、头孢菌素、青霉素、氨基糖甙)。

166、所述治疗慢性心包炎的药物活性成分一般可为洋地黄。

167、其中，所述作用于呼吸系统的药物活性成分一般可包括治疗慢性阻塞性肺气肿、治疗哮喘、治疗慢性肺心病、治疗慢性呼吸衰竭、治疗矽肺或治疗肺纤维化的药物活性成分。

168、所述治疗慢性阻塞性肺气肿的药物活性成分一般可为支气管舒张剂(包括β受体激动剂以及抗胆碱能药物)、吸入性激素(例如布地奈德、氟替卡松)、茶碱类平喘药(例如茶碱)、祛痰药(例如、羧甲司坦、福多司坦)，病情需要时还可以适当地选用糖皮质激素、抗生素(例如青霉素类、糖苷类以及头孢菌素类)。

169、所述治疗哮喘的药物活性成分一般可为常用吸入药物(例如倍氯米松、布地奈德、氟替卡松、莫米松)、β2激动剂(例如沙丁胺醇)、缓释茶碱、白三烯调节剂(可用于联合用药)、抗胆碱药(例如异丙东莨菪碱)、抗组胺药物(例如阿司咪唑、酮替芬)。

170、所述治疗慢性肺心病的药物活性成分一般可为抗生素(例如阿莫西林、头孢唑肟、头孢呋辛、左氧氟沙星)、皮质激素类消炎支气管舒张药(例如选择性β2受体兴奋药、茶碱类药物)、消除气道非特异性炎症(例如泼尼松)、吸入药物(例如必可酮)、呼吸兴奋药(例如洛贝林、多沙普仑、都可喜等)。

171、所述治疗慢性呼吸衰竭的药物活性成分一般可为解除支气管痉挛和祛痰药物(例如沙丁胺醇、乙酰半胱氨酸等)。

172、所述治疗矽肺的药物活性成分一般可为四平、乙酰半胱氨酸、铝制剂、克矽平、丹参。

173、所述治疗肺纤维化的药物活性成分一般可为吡非尼酮、尼达尼布、糖皮质激素(例如甲基强的松龙、泼尼松)、免疫抑制剂(例如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等)、秋水仙碱、干扰素、acei或他汀类药物等。

174、其中，所述作用于消化系统的药物活性成分一般可包括治疗慢性胃炎、治疗消化性溃疡、治疗肠结核、治疗慢性肠炎、治疗慢性腹泻、治疗慢性肝炎、治疗肝硬化、治疗慢性胰腺炎、治疗慢性胆囊炎的药物活性成分。

175、所述治疗慢性胃炎的药物活性成分一般可为止疼痛(可用阿托品、普鲁本辛等)、胃酸增高可用ppi质子泵抑制剂(例如兰索拉唑、奥美拉唑等)、症状较轻者可用h2受体阻滞剂(例如甲氰咪胍、雷尼替丁、氢氧化铝胺等)、助消化药(可加用胰酶)、胆汁反流(可用胃复安和吗叮啉、消胆胺、硫糖铝可与胆汁酸结合)。

176、所述治疗消化性溃疡的药物活性成分一般可为左氧氟沙星、替硝唑、奥美拉唑。

177、所述治疗肠结核的药物活性成分一般可为利福平。

178、所述治疗慢性肠炎的药物活性成分一般可为消炎止痛药、益生菌、解痉止痛药(例如阿托品、普鲁苯辛)。

179、所述治疗慢性腹泻的药物活性成分一般可为止泻药(例如蒙脱石散、地芬诺酯、洛哌丁胺)、肠道微生物制剂(例如乳酸杆菌、双歧杆菌)、痉挛止痛药(例如匹维溴铵)。

180、所述治疗慢性肝炎的药物活性成分一般可为保肝药(例如水飞蓟素类制剂、五味子类制剂等)、抗纤维化药(例如中成药口服制剂)、抗病毒(例如普通干扰素和聚乙二醇化干扰素)、口服核苷类药物抗病毒(例如拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定、恩替卡韦)、免疫抑制剂(硫唑嘌呤)。

181、所述治疗肝硬化的药物活性成分一般可为治疗乙肝药(例如核苷类似物)、治疗自身免疫性肝炎药(例如糖皮质激素)、抗炎药、保肝药、抗肝纤维化药(例如还原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱、异甘草酸镁等)、治疗自发性细菌性腹膜炎药(例如抗生素)、治疗门脉高压药(例如卡维地洛)。

182、所述治疗慢性胰腺炎的药物活性成分一般可为止痛药物(例如丁丙诺啡和芬太尼)、胰酶治疗药物(例如胰酶)。

183、所述治疗慢性胆囊炎的药物活性成分一般可为抗菌消炎药(例如左氧氟沙星、环丙沙星、阿莫西林)、解痉止痛药、利胆药(例如熊去氧胆酸)。

184、其中，所述作用于血液系统的药物活性成分一般可包括治疗慢性贫血、治疗慢性粒细胞白血病、治疗慢性淋巴细胞白血病的药物活性成分。

185、所述治疗慢性贫血的药物一般可为：微量元素类(例如叶酸，维生素b12等)、骨髓兴奋剂类(例如硝酸士的宁、一叶萩碱，莨菪类(莨菪碱)等)、腺苷钴胺，糖皮质激素类(泼尼松、甲泼尼松、倍他米松、丙酸倍氯米松、泼尼松龙、氢化可的松、地塞米松、强的松)、铁剂(例如富马酸亚铁、葡萄糖酸亚铁、琥珀酸亚铁、乳酸亚铁、蔗糖铁、低分子右旋糖酐铁、羧基麦芽糖铁、异麦芽糖酐铁、葡萄糖醛酸铁、纳米氧化铁、山梨醇铁等)、促红细胞生成类(重组人促红细胞生成素α、达依泊汀α等)。

186、所述治疗慢性粒细胞白血病药物一般可为：酪氨酸激酶抑制剂类(例如伊马替尼、尼罗替尼、博舒替尼、普纳替尼等)、高三尖杉酯碱。

187、所述治疗慢性淋巴细胞白血病药物一般可为：化疗类(例如尼莫司汀、氟达拉滨、苯丁酸氮芥、苯达莫司汀等)、靶向类(例如艾德拉尼、维奈妥拉，依鲁替尼、伊马替尼、达沙替尼等)、单抗类(例如奥法木单抗、利妥昔单抗、阿托珠单抗、阿仑珠单抗等)。

188、其中，所述作用于内分泌系统的药物活性成分一般可包括治疗慢性淋巴细胞性甲状腺炎、治疗甲亢、治疗甲减的药物活性成分。

189、所述治疗慢性淋巴细胞性甲状腺炎药物一般可为：甲状腺素类(例如左旋甲状腺素、甲状腺素)、糖皮质激素(例如泼尼松、甲泼尼松、倍他米松、丙酸倍氯米松、泼尼松龙、氢化可的松、地塞米松、强的松)。

190、所述治疗甲亢药物一般可为：硫氧嘧啶类(例如丙硫氧嘧啶、甲硫氧嘧啶等)、咪唑类(例如甲巯咪唑、卡比马唑等)、碘及碘化物(例如卢戈液等)、放射性碘(例如131碘等)、β受体阻断剂(例如美托洛尔、阿替洛尔、比索洛尔、卡维他洛、普萘洛尔等)。

191、所述治疗甲减药物一般可为：甲状腺素类(例如左旋甲状腺素、左旋甲状腺素钠、甲状腺素等)。

192、本发明中，所述药芯可为粉末型药芯。

193、其中，所述粉末型药芯中，所述药物活性成分的粒径可为2-180μm。

194、当所述药芯为粉末型药芯时，所述埋植剂可采用下述方法制得：

195、将所述的硅胶管切割成段，填充所述粉末型药芯，两端用硅胶封口，即得所述埋植剂。

196、本发明中，所述药芯中，还可包括难溶性辅料。

197、其中，所述难溶性辅料的粒径可为1-200μm。

198、其中，所述难溶性辅料可包括硅材料。所述硅材料的孔径可小于1μm；例如0nm、5nm、10nm、18nm、50nm或100nm。本领域技术人员可以理解，当所述硅材料的孔径为0nm时，所述硅材料为无孔硅材料。

199、所述硅材料中，二氧化硅的含量可大于50％；优选为80％、90％、95％、99％或99.8％。

200、其中，所述难溶性辅料可包括白炭黑、al-1fp介孔硅、xdp3050介孔硅和xdp3150介孔硅中的一种或多种。

201、所述白炭黑优选为气相法白炭黑、沉淀法白炭黑、凝胶法白炭黑或表面处理法制得的白炭黑。

202、优选地，所述难溶性辅料为白炭黑、al-1fp介孔硅、xdp3050介孔硅和xdp3150介孔硅中的一种或多种。

203、更优选地，所述难溶性辅料为白炭黑、al-1fp介孔硅和xdp3050介孔硅中的一种或多种。

204、本发明中，所述难溶性辅料还可包括难溶性弱酸和/或难溶性弱碱。

205、其中，所述难溶性弱酸优选包括硼酸、富马酸、钼酸、硅酸、钨酸和锗酸中的一种或多种，更优选包括硼酸和/或富马酸。

206、其中，所述难溶性弱碱优选包括氢氧化镁、氢氧化铝、氢氧化锌、氢氧化亚铁和氧化镁中的一种或多种；更优选包括氢氧化镁、氢氧化铝和氢氧化锌中的一种或多种。

207、其中，所述难溶性辅料还可为白炭黑，与钼酸、硅酸、钨酸和锗酸中的一种或多种；例如，白炭黑和钼酸、白炭黑和硅酸、白炭黑和钨酸、或者、白炭黑和锗酸。

208、或者，所述难溶性辅料还可为白炭黑，与氢氧化亚铁和/或氧化镁；例如，白炭黑和氢氧化亚铁、或者、白炭黑和氧化镁。

209、或者，所述难溶性辅料还可为al-1fp介孔硅，与钼酸、硅酸、钨酸和锗酸中的一种或多种；例如，al-1fp介孔硅和钼酸、al-1fp介孔硅和硅酸、al-1fp介孔硅和钨酸、或者、al-1fp介孔硅和锗酸。

210、或者，所述难溶性辅料还可为al-1fp介孔硅，与氢氧化亚铁和/或氧化镁；例如，al-1fp介孔硅和氢氧化亚铁、或者、al-1fp介孔硅和氧化镁。

211、或者，所述难溶性辅料还可为xdp3050介孔硅，与钼酸、硅酸、钨酸和锗酸中的一种或多种；例如，xdp3050介孔硅和钼酸、xdp3050介孔硅和硅酸、xdp3050介孔硅和钨酸、或者、xdp3050介孔硅和锗酸。

212、或者，所述难溶性辅料还可为xdp3050介孔硅，与氢氧化亚铁和/或氧化镁；例如，xdp3050介孔硅和氢氧化亚铁、或者、xdp3050介孔硅和氧化镁。

213、或者，所述难溶性辅料还可为xdp3150介孔硅，与钼酸、硅酸、钨酸和锗酸中的一种或多种；例如，xdp3150介孔硅和钼酸、xdp3150介孔硅和硅酸、xdp3150介孔硅和钨酸、或者、xdp3150介孔硅和锗酸。

214、或者，所述难溶性辅料还可为xdp3150介孔硅，与氢氧化亚铁和/或氧化镁；例如，xdp3150介孔硅和氢氧化亚铁、或者、xdp3150介孔硅和氧化镁。

215、本发明中，所述原料药的含量可为10％～99.9％，例如50％～99.5％，再例如95％；百分比为所述原料药占所述药物组合物的质量百分比。

216、所述难溶性辅料的含量可为0.1％～90％，例如0.1％～50％，再例如0.5％～5％；百分比为所述难溶性辅料占所述药物组合物的质量百分比。

217、本发明中，当所述难溶性辅料为白炭黑、al-1fp介孔硅和xdp3050介孔硅中的两种或三种时，其质量比可为任意比例。例如，当所述难溶性辅料为白炭黑、al-1fp介孔硅和xdp3050介孔硅中的两种时，其质量比为(0.001～1000)：1。

218、再例如，当所述难溶性辅料为xdp3150介孔硅和富马酸时，其质量比可为(0.01～100)：1，优选为9:1、1.5:1或0.43:1。

219、再例如，当所述难溶性辅料为气相白炭黑和硼酸时，其质量比可为(0.01～100)：1，优选为9:1、1.5:1或0.43:1。

220、再例如，当所述难溶性辅料为xdp3050介孔硅和氢氧化镁时，其质量比可为(0.01～100)：1，优选为9:1、1.5:1或0.43:1。

221、再例如，当所述难溶性辅料为al-1fp介孔硅和氢氧化锌，其质量比可为(0.01～100)：1，优选为9:1、1.5:1或0.43:1。

222、本发明中，所述硅胶管的外径优选为2.0-5.0mm，例如2.4mm或2.6mm。

223、本发明中，所述硅胶管的长度优选为1.5-4.5cm，例如1.9cm或4.4cm。

224、本发明中，所述硅胶管的壁厚优选为0.2-0.5mm，例如0.2mm、0.3mm、0.4mm或0.5mm。

225、本发明中，所述硅胶管的释药面积优选为0.4-15.0cm2，例如0.69cm2、1.38cm2、2.07cm2、2.76cm2或3.45cm2。

226、本发明中，所述药芯的直径优选为1.5-4.0mm，例如1.6mm或2.0mm。

227、本发明中，所述药芯的长度优选为1.0-5.0cm，例如1.0-4.0cm，还例如1.5cm或3.9cm，再例如1cm、2cm、3cm、4cm、或5cm。

228、在本发明一些优选实施方式，所述埋植剂的规格如下表所示，所述药芯中的药物活性成分优选为左炔诺孕酮；

229、

230、在本发明一些优选实施方式，所述埋植剂的规格如下表所示，所述药芯中的药物活性成分优选为孕二烯酮；

231、

232、在本发明一些优选实施方式，所述埋植剂的规格如下表所示，所述药芯中的药物活性成分优选为雌二醇；

233、 编号 硅胶管外径/mm 硅胶管壁厚/mm <![cdata[释药面积/cm²]]> 1 2.2 0.2 0.69 2 2.2 0.2 1.38 3 2.2 0.2 2.07 4 2.2 0.2 2.76 5 2.2 0.2 3.45

234、。

235、本发明的埋植剂的制备工艺可为将所述硅胶材料经挤压成管状或者将所述硅胶管，切割成段后填充药物，两端用粘合剂封端，然后包装及消毒，即制得本发明的埋植剂。

236、本发明还提供了一种所述硅胶材料或所述硅胶管在缓控释制剂中作为释放速度调节介质的应用。

237、本发明中，所述r-乙烯基硅橡胶中的乙烯基含量是指摩尔百分比，乙烯基的摩尔百分比是指每一百摩尔的r-乙烯基硅橡胶中乙烯基所占的摩尔数。

238、本发明中，所述含氢硅油中的氢含量是指摩尔百分比，氢含量的摩尔百分比是指每一百摩尔的含氢硅油中氢所占的摩尔数。

239、本发明中，phr是指每100质量份r-乙烯基硅橡胶(例如甲基乙烯基硅橡胶)时，所对应的各具体组分的质量份数。

240、本发明中，所述室温是指25℃+5℃。

241、本发明中，使用术语“第一”、“第二”、“第三”等来描述各热处理，这些热处理不应该受到该术语的限制。这些术语仅用于区分一个热处理与另一个热处理。

242、在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

243、本发明所用试剂和原料均市售可得。

244、本发明的积极进步效果在于：

245、本发明中的硅胶材料所制得硅胶管力学性能优异、生物相容性良好；采用该硅胶管制得的埋植剂负载活性药物后释药曲线稳定，当负载的药物为避孕药时(例如孕二烯酮、左炔诺孕酮)，制备的埋植剂可对大鼠产生显著的避孕效果。