一种氧代哒嗪酰胺类衍生物的药物制剂及其制备方法与医药用途与流程

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种氧代哒嗪酰胺类衍生物的药物制剂及其制备方法与医药用途。

背景技术：

1、由心脑血管疾病和糖尿病及其并发症引起的血栓问题，成为当今要解决的刻不容缓的问题。

2、人体血液凝固过程由内源性途径(intrinsic pathway)、外源性途径(extrinsicpathway)和共同通路组成(annu.rev.med.2011.62:41–57)，是通过多种酶原被顺序激活而过程不断得到加强和放大的一种连锁反应。凝血级联反应由内源性途径(又称接触激活途径)及外源性途径(又称组织因子途径)启动生成fxa，再经共同途径生成凝血酶(fiia)，最终形成纤维蛋白。

3、内源性途径是指由xii因子被激活形xia-viiia-ca2+-p l复合物、并激活x因子的过程,外源性凝血途径则是从组织因子(tf)释放到tf-viia-ca2+复合物形成并激活因子ⅹ的过程。共同通路是指因子xa形成后,两条途径合二为一,激活凝血酶原并最终生成纤维蛋白的过程，其中fxi是维持内源性途径所必需的，而且在凝血级联反应放大过程中发挥关键作用。在凝血级联反应中，凝血酶可反馈激活fxi，活化的fxi(fxia)又促使凝血酶的大量产生，从而使凝血级联反应放大。因此，fxi的拮抗剂被广泛开发，用于各种血栓的治疗。

4、传统的抗凝药物，如华法林、肝素、低分子量肝素(lmwh)，以及近年上市的新药，如fxa抑制剂(利伐沙班、阿哌沙班等)和凝血酶抑制剂(达比加群酯、水蛭素等)，对减少血栓形成均具有较好效果，以其显著有效性占据广大心脑血管市场，然而其副作用也越来越显著，其中“出血风险(bleeding risk)”是首当其冲最为严峻的问题之一(n engl j med1991；325:153-8、blood.2003；101:4783-4788)。

5、研究发现，在血栓模型中，抑制fxia因子可以有效抑制血栓的形成，但在更为严重的血栓情况下，fxia的作用微乎其微(blood.2010；116(19):3981-3989)。临床统计显示，提高fxia的量会增加vte的患病率(blood 2009；114:2878-2883)，而fxia严重不足者其患有dvt的风险性减少(thromb haemost 2011；105:269–273)。

6、fxia作为目前抑制血栓的新兴靶点，公开具有fxia抑制活性的化合物的专利申请有wo9630396、wo9941276、wo2013093484、wo2004002405、wo2013056060、wo2017005725、wo2017/023992、wo2018041122等。

7、pct/cn2020/117257公开了一种氧代哒嗪酰胺类衍生物，作为fxia拮抗剂，可用于血栓栓塞等病症，通式和具体化合物如下式所示：

8、

9、为了用于患者治疗相关疾病，需要进一步研究适宜的药物制剂。

技术实现思路

1、本发明提供了一种药物制剂，所述药物制剂含有活性成分化合物a或其可药用盐，

2、和载体材料，其中所述载体材料为：

3、(1)载体一：醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、羟丙甲纤维素、醋酸纤维素、丙烯酸树脂、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、聚维酮或共聚维酮中的一种以上，

4、(2)载体二：聚乙二醇、山嵛酸甘油酯、硬脂酸、十六醇、十八醇、氢化植物油、脂肪酸甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油、石蜡等。

5、作为本发明的一种优选技术方案，所述载体材料和活性成分的重量比为0.2:1～4:1，优选为0.4:1～3:1。考虑到载药量与生物利用度之间的平衡，本发明中载体材料与活性成分的重量比可以为0.4:1～3:1，可以为0.4:1、0.5:1、0.6:1、0.7:1、0.8:1、0.9:1、1:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1、1.6:1、1.7:1、1.8:1、1.9:1、2:1、2.2:1、2.4:1、2.6:1、2.8:1、3:1等等。

6、作为本发明的一种优选技术方案，所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯为hpmc-as。

7、作为本发明的一种优选技术方案，所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯为hpmc-as选自hpmc-as mg、hpmc-mf、hpmc-mp，聚维酮为k30，聚乙二醇为聚乙二醇6000。

8、作为本发明的一种优选技术方案，化合物：载体一：载体二＝3:1:1～3:1:2。

9、作为本发明的一种优选技术方案，所述制剂的制备方法包括将载体材料与活性成分预混后，再进行熔融制粒。

10、本发明进一步提供了一种固体制剂，其包含前述的药物制剂，所述固体制剂选自片剂、丸剂、颗粒剂或胶囊剂。

11、所述胶囊剂包括：胃溶胶囊剂、肠溶胶囊剂、微型胶囊剂。

12、其中，胃溶型胶囊剂为最常见的胶囊剂，口服后，胶囊在胃中溶解，药物释放出来产生药效。

13、肠溶胶囊剂实际上就是硬胶囊剂或软胶囊剂中的一种，只是在囊壳中加入了特殊的药用高分子材料或经特殊处理，所以它在胃液中不溶解，仅在肠液中崩解溶化而释放出活性成分，达到一种肠溶的效果，故而称为肠溶胶囊剂。

14、微型胶囊剂是利用天然的或合成的高分子材料，将固体药物微粒或液体药物微滴包裹成直径1～500微米的微小胶囊剂。

15、作为本发明的一种优选技术方案，所述固体制剂还包含药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂选自崩解剂、填充剂、粘合剂、助流剂、表面活性剂或润滑剂中的至少一种。

16、作为本发明的一种优选技术方案，所述崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钙、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、二氧化硅、泡腾成分或海藻酸中的至少一种，所述崩解剂的用量占固体制剂重量的1～50％；

17、所述填充剂选自糊精、乳糖、蔗糖、磷酸氢钙、淀粉、无水磷酸氢钙、磷酸氢钙、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、微晶纤维素乳糖复合物、或甘露醇中的至少一种，所述填充剂的用量占固体制剂重量的30～90％；

18、所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、甲基纤维素、羧基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲纤维素钠、或海藻酸盐中至少一种，所述粘合剂的用量占固体制剂重量的0.5～10％。

19、所述助流剂选自气相二氧化硅、三硅酸镁、粉状纤维素、淀粉或滑石粉中的至少一种，所述助流剂的用量占固体制剂重量的0.1～10％；

20、所述表面活性剂选自十二烷基苯磺酸钠、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、多库酯钠中的至少一种，所述表面活性剂的用量占固体制剂重量的0.1～10％；

21、所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、棕榈酸、硬脂酸钙、滑石粉、巴西棕榈蜡或硬脂富马酸钠中的至少一种，所述润滑剂的用量占固体制剂重量的0.1～5％。

22、在可选实施方案中，本发明所述药物组合物还可进一步制备成固体制剂，所述固体制剂为片剂、丸剂、颗粒剂和胶囊剂等。

23、所述固体制剂中活性成分含量为5～60％，可以为5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、35、40、45、50、55或60％，优选为8～25％，以固体制剂重量计；在实施方案中，本发明所述活性成分的量(重量或质量)为10～500mg，可以为400mg、390mg、380mg、370mg、360mg、350mg、340mg、330mg、320mg、310mg、300mg、290mg、280mg、270mg、260mg、250mg、240mg、230mg、220mg、210mg、200mg、190mg、180mg、170mg、160mg、150mg、140mg、130mg、120mg、110mg、100mg、95mg、90mg、85mg、80mg、75mg、70mg、65mg、60mg、55mg、50mg、45mg、40mg、35mg、30mg、25mg、20mg、15mg或10mg。

24、进一步地，本发明所述固体制剂中还含药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂为本领域技术人员所熟知或可以确定的，选自但不限于崩解剂、填充剂、粘合剂、助流剂、润滑剂中的至少一种。

25、本发明所述崩解剂为本领域技术人员所知或可以确认的，选自但不限于交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、羧甲纤维素钙、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、二氧化硅、泡腾成分或海藻酸中的至少一种；优选地，所述崩解剂的用量占固体制剂重量的1～50％，可以为1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、10.5、11.0、11.5、12.0、12.5、13.0、13.5、14.0、14.5、15.0、15.5、16.0、16.5、17.0、17.5、18.0、18.5、19.0、19.5、20.0％，21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50，优选为5～50％，以固体制剂重量计。

26、本发明所述填充剂为本领域技术人员所知或可确定的，选自但不限于糊精、乳糖、蔗糖、磷酸氢钙、淀粉、无水磷酸氢钙、磷酸氢钙、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、微晶纤维素乳糖复合物、或甘露醇中至少一种；优选地，所述填充剂的用量占固体制剂重量的30～90％，更优选35～60％，可以为35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60％，以固体制剂重量计。

27、本发明所述粘合剂为本领域技术人员所知或可以确认的，选自但不限于聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、甲基纤维素、羧基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲纤维素钠、或海藻酸盐中的至少一种，优选自聚乙烯吡咯烷酮(优选商品名k30的聚维酮)、羟丙基纤维素中的至少一种；优选所述粘合剂的用量占固体制剂重量的0.5～10％，可以为0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.2、1.4、1.6、1.8、2.0、2.2、2.4、2.6、2.8、3.0、3.2、3.4、3.6、3.8、4.0、4.2、4.4、4.6、4.8、5.0、5.2、5.4、5.6、5.8、6.0、6.2、6.4、6.6、6.8、7.0、7.2、7.4、7.6、7.8、8.0、8.2、8.4、8.6、8.8、9.0、9.2、9.4、9.6、9.8或10.0％，以固体制剂重量计。

28、本发明所述助流剂为本领域技术人员所知或可以确认的，选自但不限于气相二氧化硅(例如aerosil200)、三硅酸镁、粉状纤维素、淀粉、滑石粉中的至少一种，优选气相二氧化硅；所述助流剂的用量占固体制剂重量的0.5～10％，可以为0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.2、1.4、1.6、1.8、2.0、2.2、2.4、2.6、2.8、3.0、3.2、3.4、3.6、3.8、4.0、4.2、4.4、4.6、4.8、5.0、5.2、5.4、5.6、5.8、6.0、6.2、6.4、6.6、6.8、7.0、7.2、7.4、7.6、7.8、8.0、8.2、8.4、8.6、8.8、9.0、9.2、9.4、9.6、9.8或10.0％，以固体制剂重量计。

29、本发明所述表面活性剂为本领域技术人员所知或可以确认的，选自但不限于十二烷基苯磺酸钠、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、多库酯钠的至少一种；优选地，本发明所述述表面活性剂的用量占固体制剂重量的0.1～10％，可以为0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9或5.0％，优选为0.1～2％，以固体制剂重量计。

30、本发明所述润滑剂为本领域技术人员所知或可以确认的，选自但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、棕榈酸、硬脂酸钙、滑石粉、巴西棕榈蜡或硬脂富马酸钠中的至少一种；优选地，本发明所述润滑剂的用量占固体制剂重量的0.1～5％，可以为0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9或5.0％，优选为0.1～2％，以固体制剂重量计。

31、本发明还提供了制备前述固体制剂的方法，该方法包括：先将化合物a或其可药用盐药物组合物经粉碎后，再与固体制剂成型所需的填充剂和/或崩解剂等混合均匀，加入粘合剂湿法制粒，或干法制粒，制备的颗粒干燥过筛整粒后与润滑剂混合均匀，制备丸剂或颗粒剂或压片或装胶囊；也可采用药物组合物加入适当辅料直接装胶囊或制剂压片的方法。根据需要，所的颗粒剂或素片或胶囊还可以进一步包衣等。

32、作为本发明的一种优选技术方案，所述固体制剂含有1)前述述的药物制剂，包含10mg～600mg重量的活性成分；

33、进一步任选含有以下组成的一种以上的赋形剂：

34、2)5～50％重量的崩解剂；

35、3)30～90％重量的填充剂；

36、4)0.5～10％重量的粘合剂；

37、5)0.1～10％重量的助流剂；

38、6)0.1～10％重量的表面活性剂；

39、7)0.1～5％重量的润滑剂；

40、固体制剂各组份之和为100％。

41、本发明固体制剂所述溶出实验通过“模拟空腹胃肠液转换的介质”条件进行，15min达到50％或更高，比如大于或等于70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95％。

42、本发明所述固体制剂在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置3个月以上(比如3个月、6个月、12个月、18个月、24个月等)均没有明显变化。

43、本发明所述化合物a可药用盐，选自但不限于钠盐、钾盐、葡甲胺盐、钙盐及胆碱盐等，优选钠盐和葡甲胺盐。

44、本发明所述的“以固体制剂的重量计”为不包含包衣剂的片芯重量计算活性成分或其他种类药用辅料的使用量数值范围。

45、本发明所述制剂设备和药物辅料或试剂均可来自商业途径获得。