一种用于制备抗抑郁症药物的复合微球及其制备方法

本发明属于医药，具体涉及一种用于制备抗抑郁症药物的复合微球及其制备方法。

背景技术：

1、抑郁症是一种常见的以情绪低落、快感缺失为核心症状的精神疾病。对于这类严重威胁人类健康的疾病，目前临床上多采用化学合成药物治疗，如常用的阿米替林、氟西汀等，主要是通过抑制脑内单胺类递质的重吸收，使脑内ne、5-ht等递质的含量增加。但长期应用化学合成药物会出现较大毒副作用，且有近三分之一的抑郁症患者对多数西药如氟西汀、舍曲林、文法拉辛等没有响应。抑郁症的病因复杂，其治疗也不应仅仅局限于神经系统，这一现象提示抑郁症治疗应更多地立足于通过多途径、多靶点、多层次发挥作用的传统药物。

2、人参总皂苷(tspg)是五加科植物人参的根提取物，具有较好的抗抑郁作用，其机制涉及包括炎症信号通路、免疫、肠道菌群等多种途径和靶点的调控。尽管人参总皂苷具有较好的生物活性，但其在体内的药物活性不是通过原型吸收发挥作用的，皂苷只是药物的前体，通过肠道菌群产生的糖苷酶介导皂苷去糖代谢活化后，将转化成药物疗效更高的活性成分。结肠作为体内肠道菌群富集最多的部位，采用结肠靶向策略促进皂苷的体内去糖基化代谢，对于提高人参皂苷的抗抑郁药效是十分必要的。

技术实现思路

1、本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种用于制备抗抑郁症药物的复合微球及其制备方法，该复合微球以结肠黏附材料(如壳聚糖及其衍生物)和结肠靶向材料(如果胶、海藻酸钠、白芨多糖、魔芋多糖)为基质，通过添加益生元(如菊粉、低聚果糖)以提高人参总皂苷经肠道菌群代谢酶的活性，从而提高人参总皂苷的抗抑郁效果。

2、为解决上述技术问题，本发明的第一方面提供了一种复合微球，所述复合微球具有核壳结构，包括人参总皂苷、益生元、结肠靶向材料和结肠黏附材料；所述复合微球的核心为负载有所述人参总皂苷的结肠黏附材料，所述复合微球的外壳为结肠靶向材料和益生元。

3、具体地，人参总皂苷的去糖基化代谢主要是通过结肠部位肠道菌群产生的酶实现的。益生元能通过调节肠道菌群构成有效促进皂苷去糖基化代谢，结肠靶向材料可与益生元配伍应用，共同发挥结肠靶向效果。结肠黏附材料与肠道黏液蛋白产生静电作用，发挥粘附效果，延长人参总皂苷肠道滞留时间。同时，以负载有人参总皂苷的结肠黏附材料核心，结肠靶向材料和益生元为外壳的核壳结构复合微球，药物能尽量在结肠部位滞留、释放、代谢和利用，发挥更好的抗抑郁疗效。

4、作为上述方案的进一步改进，所述益生元选自菊粉(inu)和/或低聚果糖。

5、具体地，以菊粉为例，菊粉是一种天然植物来源的益生元，能够增强肠道菌群代谢酶的活性。同时，由于其还原端的葡糖基单元只能被结肠中的菊粉酶降解，不能在其他肠段中消化或吸收，因此可以用作结肠靶向的同时提高人参总皂苷的代谢率。低聚果糖具有与菊粉相类似的作用。

6、作为上述方案的进一步改进，所述结肠靶向材料选自果胶(pec)、海藻酸钠、白芨多糖、魔芋多糖中的至少一种。

7、具体地，以果胶为例，果胶是一种酸性杂多糖，其含有的羟基数多，在水中易溶胀。具有一个聚α-[1-4]-连接的d-半乳糖醛酸单元，其羧酸部分具有不同程度的甲基化，这使分子具有负电荷。以果胶为基础的输送系统的主要缺点是果胶在水介质中的溶解度和溶胀性，导致生物活性成分在进入结肠之前通过上胃肠道运输过程中释放，且一旦果胶涂层被分解，药物表现出脉冲释放，降低其持续效果。但结肠黏附材料和果胶混合具有用于结肠特异性给药的潜力，果胶上的去质子化羧基(-coo-)和壳聚糖上的质子化氨基(-nh3+)之间的静电相互作用，这种相互作用可以作为果胶膨胀的抑制剂，其共同作用可以穿过没有果胶酶的上消化道。海藻酸钠、白芨多糖、魔芋多糖具有与果胶相类似的作用。此外，将果胶与交联固化剂(如氯化钙)共同应用，利用果胶主干的半乳糖醛酸单位上的两个羧基和一个ca2+之间的桥接作用形成凝胶的性质也能很好改善果胶单独应用的缺陷。海藻酸钠、白芨多糖、魔芋多糖具有与果胶相类似的作用。

8、作为上述方案的进一步改进，所述结肠黏附材料选自壳聚糖(cts)、邻苯二酚壳聚糖、羧甲基壳聚糖、巯基壳聚糖中的至少一种。

9、具体地，以壳聚糖为例，壳聚糖是由甲壳素经过脱乙酰反应而得到的高分子线性多糖类物质，是唯一的天然碱性多糖。能够被肠道菌群代谢，但其能溶解于胃酸环境，因此可能导致药物在到达结肠前释放，应用于结肠靶向时通常与结肠靶向材料配合使用。由于壳聚糖在糖苷键残基中含有一个氨基基团和两个羟基基团，在酸性条件下可发生质子化，形成nh3+，是一种阳离子聚合物，其能通过自身改性或与其他物质复合，吸附带有同种或异种电荷的药物或材料，制备成可以到达指定病灶的缓释制剂。同时由于其自带的nh3+结构，与肠道内的黏液蛋白的负唾液酸之间的静电吸引，发挥黏附效果，提高药物在肠道滞留时间，尤其适用于制备结肠靶向微球。邻苯二酚壳聚糖、羧甲基壳聚糖、巯基壳聚糖具有与壳聚糖相类似的作用。

10、作为上述方案的进一步改进，所述人参总皂苷与所述结肠黏附材料的质量比为5:1-1:5。

11、优选的，所述人参总皂苷与所述结肠黏附材料的质量比为2:1-1:2。

12、作为上述方案的进一步改进，所述结肠靶向材料与所述益生元的质量比为1:10-10:1。

13、优选的，所述结肠靶向材料与所述益生元的质量比为1:3-3:1。

14、本发明的第二方面提供了一种复合微球的制备方法，所述制备方法用于制备本发明第一方面所述的复合微球，包括以下步骤：

15、(1)将人参总皂苷和结肠黏附材料的溶液混合形成水相，滴加至含有乳化剂和液体石蜡的油相中，均质形成油包水乳液；然后加入交联剂a固化，经干燥，得负载人参总皂苷的结肠黏附微球；

16、(2)将益生元和结肠靶向材料加水溶解后，向其中加入步骤(1)制得的负载人参总皂苷的结肠黏附微球，进行孵育；然后加入交联剂b固化，经干燥，得所述复合微球。

17、作为上述方案的进一步改进，所述水相和油相的体积比为1:1-1:5。

18、优选的，所述水相和油相的体积比为1:2-1:4。

19、作为上述方案的进一步改进，所述负载人参总皂苷的结肠黏附微球与所述益生元的质量比为1:5-5:1。

20、作为上述方案的进一步改进，所述交联剂a选自戊二醛溶液、京尼平溶液、甲醛溶液中的至少一种。

21、优选的，所述交联剂a的质量浓度为20-30％。

22、作为上述方案的进一步改进，所述交联剂b选自氯化钙溶液或氯化镁溶液。

23、优选的，所述交联剂b的质量浓度为25-35％。

24、作为上述方案的进一步改进，步骤(2)中，所述孵育的时间为2-8小时。

25、优选的，所述孵育的时间为3-5小时。

26、优选的，所述结肠黏附材料溶液的溶剂为冰醋酸，所述结肠黏附材料溶液的浓度为0.05-0.2g/10ml。

27、优选的，所述乳化剂为span-80，所述乳化剂与所述液体石蜡的体积比为1：(20-30)。

28、优选的，步骤(2)中，所述益生元加水溶解后的质量浓度为1-5％。

29、本发明的第三方面提供了本发明第一方面所述的复合微球在制备口服结肠靶向抗抑郁症药物中的应用。

30、本发明的上述技术方案相对于现有技术，至少具有如下技术效果或优点：

31、(1)本发明的复合微球具有核壳结构，其中核心为载有人参总皂苷的结肠黏附材料(如壳聚糖及其衍生物)，外壳为结肠靶向材料(如果胶、海藻酸钠、白芨多糖、魔芋多糖)和益生元(如菊粉、低聚果糖)。其中：益生元能通过调节肠道菌群构成有效促进皂苷去糖基化代谢，结肠靶向材料可与益生元配伍应用，共同发挥结肠靶向效果。结肠黏附材料与肠道黏液蛋白产生静电作用，发挥粘附效果，延长人参总皂苷肠道滞留时间。

32、(2)本发明的复合微球在制备时，在特定交联剂的交联作用下，有利于增强复合微球的缓释效果，以使药物能尽量在结肠部位滞留、释放、代谢和利用，发挥更好的抗抑郁疗效。且制备方法成本低、反应条件温和、生物安全性高。

33、(3)实验证明，本发明的复合微球具有良好的抗抑郁作用，其效果明显优于人参总皂苷溶液；且在人参总皂苷微球中添加益生元能够提高抗抑郁作用；添加结肠靶向材料具有结肠靶向性和缓释作用。