一种负载中药纳米颗粒的可注射黏附水凝胶制备方法及应用

本发明涉及生物医学材料，具体涉及一种负载中药纳米颗粒的可注射黏附水凝胶制备方法及应用。

背景技术：

1、在医学外科医疗技术中，骨缺损与骨折是常见的骨组织损伤。传统的修复方法难以完全覆盖不规则的骨损伤部位，导致骨缺损部位难以快速修复。目前，利用中药成骨是比较热门的研究课题，但是现有中药存在其溶解度低，生物利用率不高，单纯的传统中药难以满足成骨的需要。同时，水凝胶具有高含水量、良好生物相容性及与可调节的力学，是骨组织修复的一种理想材料。将中药材料与水凝胶结合，可实现良好的骨组织修复。在现有技术中，201410843558.6专利公开了一种中药水凝胶的制备方法及应用。其内容是，由黄柏提取液和亲水性基质制备成水凝胶，该水凝胶外用后可以抑制瘢痕增生，促进瘢痕软化，预防术后瘢痕组织的产生，因此可在手术患者预防术后瘢痕中广泛使用。其目的是待探究一种新的便于制备、使用的预防术后瘢痕产生的药物。申请号202211204639.2的专利申请公开了一种大黄炭-壳聚糖-丝素蛋白复合材料及其制备方法和应用。其通过壳聚糖和丝素蛋白溶液制备水凝胶支架，然后装载大黄炭纳米颗粒，结合化学交联网络及纳米增强结构，构建了用于创面修复的可注射自修复组织粘附性大黄炭水凝胶材料，用于糖尿病创面的治疗药物。但是这些材料依然存在组织黏附性差的问题，不能长期稳定黏附于组织表面。

2、针对以上问题，本发明提出了一种负载中药纳米颗粒的可注射黏附水凝胶制备方法及应用。该方法将中药分子与羟基磷灰石原位复合在一起形成中药-羟基磷灰石复合纳米颗粒，中药分子的加入不仅增强了羟基磷灰石的分散性，还提高了中药分子的生物利用率和成骨效果。此外，水凝胶中引入多酚材料，加快了成胶时间，并有效增强了水凝胶的力学与黏附性能。将自研的中药纳米颗粒负载于可注射黏附水凝胶中，水凝胶良好的黏附性和低溶胀性使其能够稳定的存在于骨折或骨缺损部位，实现中药纳米颗粒在骨折或骨缺损部位的缓释，实现精准治疗，加速骨组织修复。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种负载中药纳米颗粒的可注射用黏附水凝胶制备方法，其二是获的具有优良黏附性能、可注射用和低溶胀性能的负载中药纳米颗粒的黏附水凝胶；其三是制备的中药水凝胶用于骨组织再生的应用。

2、实现本发明目的之技术方案是这样的：

3、一种优良黏附性能、低溶胀性能的用于骨组织再生的负载中药纳米颗粒的可注射黏附水凝胶的制备方法；步骤如下：

4、步骤1：使中药分子与钙离子复合形成中药-羟基磷灰石复合纳米颗粒，将氢氧化钠溶液滴加到多酚溶液，室温搅拌反应得到多酚预聚液，再向预聚完成的溶液中加入中药-羟基磷灰石纳米颗粒，预聚液中多酚的浓度为5wt.％-10wt.％，含有中药-羟基磷灰石纳米颗粒多酚预聚液的浓度为10wt.％-20wt.％；

5、步骤2：通过高碘酸钠氧化天然多糖得到醛基功能化的天然多糖，与鱼明胶混合，并加入含有中药-羟基磷灰石纳米颗粒的多酚预聚液，高碘酸钠氧化的天然多糖其浓度为总的混合溶液浓度的1.5wt.％-2.5wt.％，通过席夫碱和氢键作用得到负载中药-羟基磷灰石纳米颗粒的黏附水凝胶。

6、进一步的，所述高碘酸钠氧化的天然多糖为氧化支链淀粉、氧化葡聚糖、氧化透明质酸与氧化海藻酸钠中的一种。

7、进一步的，所述的多酚为单宁酸、没食子酸、茶多酚与多巴胺中的一种。

8、进一步的，所述的中药为葛根素、槲皮素和黄芩素中的一种。

9、进一步的，所述步骤1中加入溶液的氢氧化钠的量为混合水溶液质量的2.5wt.％-3.75wt.％。

10、本发明的有益效果是：

11、(1)本发明将传统中药分子与羟基磷灰石结合在一起，原位形成了中药-羟基磷灰石复合纳米颗粒，弥补了中药分子生物利用率低缺陷；成骨中药分子与羟基磷灰石的结合，进一步增强了水凝胶的成骨效果；

12、(2)本发明制备的水凝胶中不同含量多酚的引入能够与水凝胶之间形成不同的氢键作用力，调节水凝胶的模量与交联度，实现可控的骨组织黏附强度；

13、(3)本发明将制备得到的中药-羟基磷灰石复合纳米颗粒加入水凝胶中，通过调整纳米颗粒的含量，调控了水凝胶的力学强度，能有效匹配自然骨的力学性能；

14、(4)本发明制备的水凝胶中由于席夫碱键与氢键等多种共价与非共价作用交联方式的存在，使得水凝胶的溶胀率很低，能稳定存在于骨修复区域。

技术特征：

1.一种负载中药纳米颗粒的可注射黏附水凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的负载中药纳米颗粒的可注射黏附水凝胶的制备方法，其特征在于，所述的高碘酸钠氧化的天然多糖为氧化支链淀粉、氧化葡聚糖、氧化透明质酸与氧化海藻酸钠中的一种。

3.根据权利要求1所述的负载中药纳米颗粒的可注射黏附水凝胶的制备方法，其特征在于，所述的多酚为单宁酸、没食子酸、茶多酚与多巴胺中的一种。

4.根据权利要求1所述的负载中药纳米颗粒的可注射黏附水凝胶的制备方法，其特征在于，所述的中药为葛根素、槲皮素和黄芩素中的一种。

5.根据权利要求1所述的负载中药纳米颗粒的可注射黏附水凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤1中加入溶液的氢氧化钠的量为混合水溶液质量的2.5wt.％-3.75wt.％。

6.一种根据权利要求1所述的负载中药纳米颗粒的可注射黏附水凝胶的制备方法制备的中药水凝胶在制备用于稳定成骨修复区药物中的应用。

7.一种负载中药纳米颗粒的可注射黏附水凝胶，其特征在于，按照权利要求1—5所述的制备方法制备得到。

8.根据权利要求7所述的一种负载中药纳米颗粒的可注射黏附水凝胶在促进骨折或骨缺损部位的修复中的应用。

技术总结
一种负载中药纳米颗粒的注射用黏附水凝胶制备方法及应用，涉及生物医学材料技术领域。步骤1：将氢氧化钠溶液滴加到多酚溶液，室温搅拌反应得到多酚预聚液，再向预聚完成的溶液中加入中药‑羟基磷灰石复合纳米颗粒，其中多酚的浓度为5wt.％‑10wt.％，中药‑羟基磷灰石复合纳米颗粒的浓度为10wt.％‑20wt.％；步骤2：通过高碘酸钠氧化天然多糖得到醛基功能化的天然多糖，与鱼明胶混合，加入含有中药‑羟基磷灰石复合纳米颗粒的多酚预聚液，高碘酸钠氧化的天然多糖其浓度为总的混合溶液的1.5wt.％‑2.5wt.％；获得负载中药‑羟基磷灰石复合纳米颗粒的黏附水凝胶。所得的水凝胶具备高载药率、良好的黏附性能、低溶胀性和可注射性。

技术研发人员：鲁雄,贾卓,谢超鸣,杨璐
受保护的技术使用者：西南交通大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13