一种GLP-1R激动剂

本发明属于医药，具体涉及一种glp-1r激动剂。

背景技术：

1、本发明是cn202110103556.3的分案申请。

2、胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1，glp-1)通过胃肠道l细胞分泌，在葡萄糖和其他营养物质的摄取后发挥降糖作用。对glp-1生理作用的研究显示，其不仅可增强β细胞胰岛素分泌，还能通过作用于α细胞减少胰高血糖素分泌，进而减少肝糖输出，以及作用于中枢和胃，抑制食欲并减缓胃排空，从而降低β细胞负荷等。但是，由于glp-1在体内迅速被二肽基肽酶4(dpp-4)降解，限制了其作用时间。因此，目前以glp-1为主改善血糖控制的方法包括外源性模拟glp-1作用及延长内源性glp-1活性的药物。glp-1受体激动剂便是基于此发挥降糖作用。

3、迄今为止，临床上用于治疗2型糖尿病(t2dm)的传统药物，如胰岛素、磺脲类药物，虽然能够有效降低高血糖，但将血糖控制在正常范围后，仍能继续发挥降糖作用，这会导致t2dm患者出现低血糖的风险。研究报道glp-1受体激动剂通过glp-1受体(glp-1r)以葡萄糖浓度依赖性的模式刺激胰岛素分泌，这是glp-1受体激动剂相对于其他降糖药物的最大优点，可以避免低血糖的风险。除此之外，glp-1受体激动剂还有一些降糖之外的作用，包括降低体重、心血管获益，以及改善阿尔茨海默病和脂肪肝等。

4、作为进食刺激下由肠道细胞分泌的激素，肠促胰素可调节胰岛素对进食的反应，而且其促胰岛素分泌效应约占餐后胰岛素分泌总量的60％，在血糖调节中发挥着重要作用。glp-1和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(gip)是两种主要的肠促胰素，其中前者在2型糖尿病患者(甚至是糖耐量受损人群)中分泌明显减少，因而成为重要的治疗靶标。对glp-1生理作用的研究显示，其不仅可增强β细胞反应，还能通过作用于α细胞减少胰高血糖素分泌，进而减少肝糖输出，以及作用于进食中枢和胃，抑制食欲并减缓胃排空，从而降低β细胞负荷等。但是，由于glp-1在体内迅速被二肽基肽酶4(dpp-4)降解，限制了其作用时间。因此，目前以glp-1为主改善血糖控制的方法包括外源性模拟glp-1作用及延长内源性glp-1活性的药物。glp-1受体激动剂便是基于此发挥降糖作用。

5、glp-1(7-36)酰胺作为glp-1的主要活性形式，glp-1(7-36)酰胺进入血液循环后，血液和细胞膜上的二肽基肽酶iv(dpp-iv)迅速将其裂解为无活性的glp-1(9-36)，其半衰期仅1-2min，因此不适用于2型糖尿病(t2dm)的长期治疗。进一步的，科学研究已经对glp-1的结构进行相应的改造和修饰，以增加其半衰期进而延长体内生物学效应。糖尿病是由于人体胰岛素分泌(相对或绝对)不足或者胰岛素作用障碍导致的以高血糖为特征的慢性疾病。2型糖尿病是一种进展性疾病，患者病情随时间推移进行性恶化，即使使用常规药物治疗也很难长期良好控制血糖。无论使用二甲双胍、磺脲类还是胰岛素单药治疗，糖化血红蛋白(hba1c)均难以持续达标。探其原因，与β细胞功能的进行性减退相关。glp-1还可增加体内胰岛素合成，促进β细胞增值分化，抑制β细胞凋亡，这些特性可能有助于逆转甚至预防糖尿病。

6、现有技术中已知的用于治疗或预防糖尿病的glp-1r激动剂一般都是大分子的多肽，如利司那肽、利拉鲁肽、艾塞那肽，在合成制备上难度较大，成本较高；需注射给药导致患者的依从性较差，而小分子glp-1r激动剂的开发将从提高患者的依从性、用药方便性以及降低药物成本的目的出发，具有广阔的临床市场前景。因此研发一类基于小分子结构的glp-1r激动剂具有非常重要的研究意义和商业价值。

7、茴香霉素(anisomycin)化学结构如下：

8、

9、cas号：22862-76-6，分子量：265.30，化学名称为(2r，3s，4s)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3,4-吡咯烷二醇3-乙酸甲酯,其是从灰链霉菌中分离出的一种吡咯烷类抗生素。茴香霉素是一种蛋白质合成抑制剂，对某些真菌和病原虫表现出很好的抑制作用，已成功在临床上用于治疗毛滴虫引起的阴道炎和阿米巴原虫引起的痢疾等疾病，也被广泛用于防治植物的真菌病害。研究发现茴香霉素能明显抑制t淋巴细胞反应性，并且未发现细胞毒性的现象；茴香霉素能够抑制小鼠皮肤移植的排斥反应，其免疫抑制性高于免疫抑制药环胞素a，且毒性较低，因此可尝试用于开发免疫抑制药物，治疗自身免疫性疾病。此外，茴香霉素可激活p38 mapk和jnks，p38和jnk信号通路参与多种细胞活动，如细胞增殖与分化、凋亡等，暗示茴香霉素具有潜在的抗肿瘤活性，可用于抗肿瘤药物的开发。发明人预料不到地发现茴香霉素具有激动glp-1r的作用，可以作为glp-1r激动剂在药物中使用，可以促进胰岛素分泌，降血糖，治疗糖尿病，以及其他作为glp-1r激动剂的用途。茴香霉素及其衍生物具有激动glp-1r作用之前未见报道。

技术实现思路

1、为了克服现有技术中glp-1r受体激动剂都是大分子多肽，在合成和应用上存在不利，本发明提供了一种茴香霉素制备glp-1r激动剂中的用途。

2、本发明的目的通过以下技术方案实现：

3、一种通式(i)所示的茴香霉素衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体，

4、

5、r1选自氢、任选取代的c1-6烷基、-c(o)r4；r2选自氢、任选取代的c1-6烷基、任选取代的c1-6烷氧基、-nh-r4；r3选自氢、任选取代的c1-6烷基、任选取代的c1-6烷基、任选取代的c6-12芳基、任选取代的杂芳基、-c(o)r4；r4选自h、任选取代的c1-6烷基、选取代的c1-6烷氧基；r5、r6、r7、r8独立地选自卤原子、硝基、-coor9、conhr9、任选取代的c1-6烷基、任选取代的c1-6烷氧基；r9选自h，任选取代的c1-6烷基；条件是通式(i)化合物不为茴香霉素。

6、优选地，本发明提供的茴香霉素衍生物为以下化合物1和化合物2：

7、

8、ra，rb独立地选自任选取代的c1-c6烷基、c1-6烷氧基、c6-c20芳基。

9、所述c1-c6烷基选自甲基、乙基、丙基、丁基；所述c6-20芳基选自苯基、萘基、蒽基；所述任选取代是指任意的h原子被羟基、卤原子、硝基、c1-4的烷基，c1-4的烷氧基所取代。

10、一种glp-1r激动剂，其特征在于，含有茴香霉素、式(i)所示的茴香霉素衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体中至少一种作为有效成分。

11、所述衍生物包括以茴香霉素作为母体的进行一些基团取代、或发生反应得到产物，比如被卤原子、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、芳基或者杂芳基所取代的物质，或者和其他具有能反应官能团物质反应后所得的产物，比如酯化，醚化，酰胺化，酯交换等反应的产物；或者其盐，比如季铵盐；或者其氘代衍生物，氘代的氢没有特别的限定，优选为活泼氢，比如胺基上的氢或者羟基上的氢。

12、一种茴香霉素、式(i)所示的茴香霉素衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体中至少一种在制备glp-1r激动剂中的用途。

13、进一步地，本发明提供了一种茴香霉素、式(i)所示的茴香霉素衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体中至少一种制备治疗glp-1r所介导的疾病的药物中的用途。

14、所述glp-1r所介导的疾病包括但不限于肥胖、糖尿病、降低体重、降低收缩压、癫痫、脑缺血性疾病、阿尔兹海默症、脂肪肝、改善血脂紊乱、神经保护。

15、本发明还提供了茴香霉素、式(i)所示的茴香霉素衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体中至少一种制备治疗糖尿病、血脂异常、代谢综合征、高胰岛素血症、夜间低血糖症、肥胖、降低体重、降低收缩压、改善阿尔兹海默症、脂肪肝、神经保护的药物的用途。

16、优选地，所述糖尿病选自2型糖尿病。

17、发明人预料不到地发现茴香霉素及其衍生物具有glp-1r激动剂的作用，可以作为治疗糖尿病的药物使用。通过glp-1受体(glp-1r)以葡萄糖浓度依赖性的方式刺激胰岛素分泌，即在一定浓度的血糖下才会发挥促进胰岛素分泌的作用，在较低血糖浓度下则不发挥作用，因此在治疗糖尿病的同时，还能避免低血糖的出现。这是glp-1r激动剂作为治疗糖尿病的药物相比于常规药物的好处。

18、进一步地，本发明提供以茴香霉素、式(i)所示的茴香霉素衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体中至少一种作为有效成分的glp-1r激动剂，有效剂量为0.5-50mg/kg，优选地，有效剂量为5-30mg/kg。

19、本发明还提供了一种具有glp-1r激动活性的药物组合物，包括茴香霉素、式(i)所示的茴香霉素衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体中至少一种作为有效活性成分。

20、进一步地，本发明提供了一种用于治疗或预防糖尿病的药物组合物，包括茴香霉素、式(i)所示的茴香霉素衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体中至少一种作为有效活性成分。

21、所述药物组合物中还可以包括二甲双胍、sglt-2抑制剂等和辅料。

22、所述药物组合物以本领域所熟知的剂型使用，比如片剂、胶囊，注射剂。

23、特别的，本发明提供了一种降低血液中葡萄糖水平的方法，具体是施用有效剂量的茴香霉素或其衍生物、盐、溶剂合物中的至少一种。

24、本发明的茴香霉素及其衍生物发挥glp-1r激动剂作用是具有血糖浓度依赖性的，因此，本发明上述方法不仅能够治疗或者预防糖尿病，而且可以有效减少低血糖的发生。