使用多肽治疗白内障的方法与流程

本发明总体上涉及相分离相关疾病，如白内障。具体而言，本发明涉及用于溶解和/或防止晶体蛋白聚集体，如βd-晶体蛋白聚集体、γd-晶体蛋白聚集体或其组合形成的组合物和方法。

背景技术：

1、白内障是世界范围内导致失明和严重视力损害的第一大原因。晶状体是眼睛屈光系统的重要部分。如果由于各种原因导致部分或全部晶状体混浊，则会产生白内障。国际公认的快速且有效的白内障治疗是外科手术，其中患者的浑浊晶状体被移除并再植入人工晶状体。然而，一般而言，外科手术治疗的成本是相对高的，这对患者而言是很大的经济负担。随着人类预期寿命的延长和人口老龄化的出现，这个问题更加突出。

2、因此，需要针对白内障的有效、安全且价廉的治疗。

技术实现思路

1、本文提供了用于使用能够逆转相分离的多肽治疗相分离相关疾病(例如，相分离相关视觉障碍，如白内障)的方法。

2、一方面，本文提供了一种用于治疗有需要的受试者的相分离相关疾病的方法，所述方法包括向所述有需要的受试者施用治疗有效量的多肽、编码所述多肽的多核苷酸和/或包含所述多核苷酸的载体，所述多肽包含亲水区段和疏水区段，

3、其中所述亲水区段的长度为10-20个氨基酸残基，在所述氨基酸残基中，至少50％为asp、glu、lys或arg，

4、其中所述疏水区段的长度为10-20个氨基酸残基，在所述氨基酸残基中，至少50％为tyr、phe、trp、leu、ile、val、met、pro、ala或cys，

5、其中所述亲水区段处于n末端并且所述疏水区段处于c末端，或反之亦然，

6、其中所述多肽的长度为20-60个氨基酸残基，并且其中所述多肽能够逆转相分离。

7、在某些实施方式中，所述相分离相关疾病是相分离相关视力障碍。

8、在某些实施方式中，所述相分离相关视力障碍是白内障。

9、在某些实施方式中，所述亲水区段具有选自由以下组成的组的序列：

10、tx1pqx1x1sx1x1x1vx1x1px1x1r(seq id no:11)；

11、x1lx1x1x1sx1x1x1vx1x1x1qx1x1x1(seq id no:12)；

12、x1x1x1vx1x1x1x1x1vx1x1(seq id no:13)；以及

13、x1x1sx1vqx1lx1(seq id no:14)，

14、其中每个x1分别为asp、glu、lys或arg。

15、在某些实施方式中，所述亲水区段具有选自由以下组成的组的序列：

16、tepqeeseeeveepeer(seq id no:15)；

17、tdpqddsdddvddpddr(seq id no:16)；

18、tkpqkkskkkvkkpkkr(seq id no:17)；

19、trpqrrsrrrvrrprrr(seq id no:18)；

20、eldeesedeveeeqedr(seq id no:19)；

21、keevdedrdvde(seq id no:20)；以及

22、ekseqdle(seq id no:21)，

23、或与其具有至少90％同一性的序列或与其具有1、2、3、4或5个氨基酸残基差异的序列。

24、在某些实施方式中，所述疏水区段具有选自由以下组成的组的序列：

25、tfydqtvsndl(seq id no:22)；

26、ansayydahpvtngi(seq id no:23)；

27、ppqtaareatsipgfpaegaiplpv(seq id no:24)；以及

28、egevaeepnsrp(seq id no:25)，

29、或与其具有至少90％同一性的序列或与其具有1、2、3、4或5个氨基酸残基差异的序列。

30、在某些实施方式中，所述多肽包含选自由以下组成的组的序列：

31、tepqeeseeeveepeerqqtpevvpddsgtfydqtvsndle(seq id no:1)(rjk001)；

32、tdpqddsdddvddpddrqqtpdvvpddsgtfydqtvsndld(seq id no:2)(rjk002)；

33、tkpqkkskkkvkkpkkrqqtpkvvpddsgtfydqtvsndlk(seq id no:3)(rjk012)；

34、trpqrrsrrrvrrprrrqqtprvvpddsgtfydqtvsndlr(seq id no:4)；

35、eldeesedeveeeqedrqpspepvqenansayydahpvtngie(seq id no:8)；

36、keevdedrdvdesspqdsppskaspaqdgrppqtaareatsipgfpaegaiplpv(seq id no:9)；以及

37、egevaeepnsrpqekseqdle(seq id no:10)，

38、或与其具有至少90％同一性的序列或与其具有1、2、3、4或5个氨基酸残基差异的序列。

39、在某些实施方式中，所述亲水区段的长度为10-17个氨基酸残基，在所述氨基酸残基中，至少60％为asp、glu、lys或arg，

40、其中所述疏水区段的长度为10-12个氨基酸残基，在所述氨基酸残基中，至少35％为tyr、phe、leu或val，并且

41、其中所述多肽的长度为20-28个氨基酸残基。

42、在某些实施方式中，所述亲水区段具有以下序列：

43、tx1pqx1x1sx1x1x1vx1x1px1x1r(seq id no:11)，

44、其中每个x1为asp、glu或lys。

45、在某些实施方式中，所述疏水区段具有以下序列：

46、tfydqtvsndl(seq id no:22)，

47、或与其具有至少90％同一性的序列或与其具有1、2、3、4或5个氨基酸残基差异的序列。

48、在某些实施方式中，所述多肽包含以下序列：

49、tx1pqx1x1sx1x1x1vx1x1px1x1rqqtpx1vvpddsgtfydqtvsndlx1(seq id no:31)，

50、其中每个x1为asp、glu或lys。

51、在某些实施方式中，所述多肽与细胞穿透肽融合。

52、在某些实施方式中，所述细胞穿透肽包含选自由以下组成的组的序列：

53、ggrkkrrqrrr(seq id no:26)；

54、rqikiwfqnrrmkwkkk(seq id no:27)。

55、在某些实施方式中，所述细胞穿透肽融合在所述多肽的n末端或c末端处。

56、在某些实施方式中，所述多肽进一步与接头融合。

57、在某些实施方式中，所述连接子包含选自由以下组成的组的序列：

58、sgrpvl(seq id no:28)；

59、gapgsagsaaggsg(seq id no:29)；以及

60、enlvfqg(seq id no:30)。

61、在某些实施方式中，所述多肽进一步与his标签融合。

62、在某些实施方式中，所述多核苷酸是dna或rna。

63、在某些实施方式中，所述载体是病毒载体。

64、在某些实施方式中，所述多肽、所述编码所述多肽的多核苷酸和/或包含所述多核苷酸的载体经口、静脉内、肌内、肠内、眼内、视网膜下、玻璃体内、局部、经眼(滴眼剂、插入物、注射液或植入物)、舌下、直肠或通过注射、鼻喷雾或吸入施用。

65、在某些实施方式中，所述多肽、所述编码所述多肽的多核苷酸和/或包含所述多核苷酸的载体经眼(滴眼剂、插入物、注射液或植入物)施用。

66、在某些实施方式中，所述多肽、所述编码所述多肽的多核苷酸和/或包含所述多核苷酸的载体被调配为眼用溶液、眼用软膏、眼用洗液、眼内输注溶液、前房用洗液、内服药、注射液、玻璃体内注射液、前房注射液、蛛网膜下注射液或提取角膜的防腐剂。

67、另一方面，本文还提供了一种用于溶解晶体蛋白聚集体和/或防止在细胞中形成晶体蛋白聚集体的方法，所述方法包括向所述细胞中引入包含亲水区段和疏水区段的多肽。

68、其中所述亲水区段的长度为10-20个氨基酸残基，在所述氨基酸残基中，至少50％为asp、glu、lys或arg，

69、其中所述疏水区段的长度为10-20个氨基酸残基，在所述氨基酸残基中，至少50％为tyr、phe、trp、leu、ile、val、met、pro、ala或cys，

70、其中所述亲水区段处于n末端并且所述疏水区段处于c末端，或反之亦然，

71、其中所述多肽的长度为20-60个氨基酸残基，并且其中所述多肽能够抑制相分离。

72、在某些实施方式中，所述晶体蛋白聚集体是βd-晶体蛋白聚集体、γd-晶体蛋白聚集体或其组合。

73、另一方面，本文还提供了一种用于治疗相分离相关疾病(例如，白内障)的试剂盒，所述试剂盒包含治疗有效量的多肽、编码所述多肽的多核苷酸和/或包含所述多核苷酸的载体、药学上可接受的载体的调配物以及施用所述调配物的说明书，使得所述施用治疗所述相分离相关疾病，

74、其中所述多肽包含亲水区段和疏水区段，

75、其中所述亲水区段的长度为10-20个氨基酸残基，在所述氨基酸残基中，至少50％为asp、glu、lys或arg，

76、其中所述疏水区段的长度为10-20个氨基酸残基，在所述氨基酸残基中，至少50％为tyr、phe、trp、leu、ile、val、met、pro、ala或cys，

77、其中所述亲水区段处于n末端并且所述疏水区段处于c末端，或反之亦然，

78、其中所述多肽的长度为20-60个氨基酸残基，并且其中所述多肽能够抑制相分离。

79、另一方面，本文还提供了一种用于抑制或逆转晶体蛋白相分离的方法，所述方法包括使所述晶体蛋白与包含亲水区段和疏水区段的多肽接触，

80、其中所述亲水区段的长度为10-20个氨基酸残基，在所述氨基酸残基中，至少50％为asp、glu、lys或arg，

81、其中所述疏水区段的长度为10-20个氨基酸残基，在所述氨基酸残基中，至少50％为tyr、phe、trp、leu、ile、val、met、pro、ala或cys，

82、其中所述亲水区段处于n末端并且所述疏水区段处于c末端，或反之亦然，

83、其中所述多肽的长度为20-60个氨基酸残基。

84、在某些实施方式中，所述晶体蛋白聚集体是βd-晶体蛋白聚集体、γd-晶体蛋白聚集体或其组合。