一种右旋龙脑口腔贴片及其制备方法与应用

本发明属于药物制剂领域，特别涉及一种右旋龙脑口腔贴片及其制备方法与应用。

背景技术：

1、糖尿病患者口腔内唾液少，口腔黏膜普遍干燥，对外界刺激防御力下降；另外糖尿病易引发消化系统疾病及功能紊乱，使患者免疫力降低。因此，糖尿病患者较未患病人群，更易患口腔溃疡。但一方面，糖尿病患者伤口易因促炎因子调节失衡使伤口停留在炎症阶段；另一方面，糖尿病患者血糖水平偏高，口腔黏膜中葡萄糖含量偏高，给口腔中细菌繁殖提供了良好的生存环境。因此，糖尿病患者口腔溃疡治愈难度大，且复发率高。

2、白细胞介素(il-1β、il-2、il-4、il-6、il-10)和肿瘤坏死因子(tnf-α)等细胞因子可能导致口腔溃疡的发生发展。nlrp3炎症小体为炎症反应主要介质，参与机体炎症反应以及细胞死亡，可经过产生蛋白复合体-炎性体进而活化casp1蛋白和促进il-1β分泌，而il-1β可激活蛋白激酶c通路，抑制钾离子通道。

3、口腔贴片能紧紧地黏附于黏膜上，使药物在患部持续保持有效浓度。口腔内微生物体系复杂，口腔贴片所用药物常发挥广谱抗菌作用，对于糖尿病患者口腔溃疡恢复时间长，具有造成口腔微生态失衡的风险。

4、天然右旋龙脑是一种双环单萜类化合物，可以从香樟树的新鲜枝、叶经提取加工制得。它可以抑制nlrp3炎症小体以及部分促炎因子表达(如il-1β和il-6等)，具有抗炎止痛的作用。同时，它具有独特的立体化学结构，其分子由呈中空立体结构排列的原子形成多面体笼型结构，细菌能够识别这种立体化学结构，并发生趋化行为，常表现为远离右旋龙脑环境。但右旋龙脑水溶性差，限制了其在以水为介质的环境中应用。

5、目前，右旋龙脑主要通过以环糊精类为主的封装材料提高水溶性，包括β-环糊精、羟丙基-β-环糊精等。虽然这类环糊精及其衍生物能够对右旋龙脑进行包埋，但它们的载药量很低，在应用过程中需要加入大量包合物以达到相应载药量。

技术实现思路

1、为了克服上述现有技术的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一种右旋龙脑口腔贴片的制备方法。

2、本发明的另一目的在于提供通过上述制备方法得到的右旋龙脑口腔贴片。

3、本发明的再一目的在于提供上述右旋龙脑口腔贴片的应用。

4、本发明的目的通过下述方案实现：

5、一种右旋龙脑口腔贴片的制备方法，包括如下步骤：

6、(1)将β-环糊精金属有机骨架和右旋龙脑乙醇溶液混合均匀，搅拌，固液分离，得到的沉淀进行洗涤后干燥，过筛，得到β-环糊精金属有机骨架负载右旋龙脑包合物；

7、(2)将药物辅料和步骤(1)得到的β-环糊精金属有机骨架负载右旋龙脑包合物混合均匀，压片，得到右旋龙脑口腔贴片。

8、步骤(1)中所述的将β-环糊精金属有机骨架是以β-环糊精为有机配体，钾金属离子为无机配位离子得到的β-环糊精金属有机骨架；优选通过蒸气扩散法制备得到；更优选通过如下步骤制备得到：

9、a、将β-环糊精和氢氧化钾按摩尔比1：6～10的配比复配混合溶解于水中，过滤，得到的溶液a置于有甲醇气体的环境中，进行蒸气扩散反应，得到溶液b；

10、b、往溶液b中加入甲醇和尺寸调节剂进行反应，固液分离，取沉淀，对沉淀进行洗涤，干燥，得到β-环糊精金属有机骨架。

11、步骤(1)a中所述的摩尔比优选为1：8。

12、步骤(1)a中所述的水的用量优选按β-环糊精的浓度为0.04～0.06mol/l计算；更优选按β-环糊精的浓度为0.05mol/l计算。

13、步骤(1)a中所述的溶解的方式优选为超声。

14、步骤(1)a中所述的过滤优选通过0.45μm滤膜过滤。

15、步骤(1)a中所述的反应的时间优选为24～48h；更优选为32h。

16、步骤(1)b中所述的尺寸调节剂优选为十六烷基三甲基溴化铵。

17、步骤(1)b中所述的尺寸调节剂的用量优选为按β-环糊精：十六烷基三甲基溴化铵＝摩尔比1:0.5～1.2配比；更优选为β-环糊精：十六烷基三甲基溴化铵＝摩尔比1:1配比。

18、步骤(1)b中所述的甲醇和尺寸调节剂优选为先将尺寸调节剂溶解于甲醇中，得到的尺寸调节剂甲醇溶液再加入溶液b中。

19、步骤(1)b中所述的甲醇的用量按其与步骤(1)a中所述的水＝体积比0.9～1：1配比。

20、步骤(1)b中所述的反应优选为静置2～12h；更优选为静置12h。

21、步骤(1)b中所述的洗涤优选为使用甲醇和乙醇交替洗涤沉淀。

22、步骤(1)b中所述的洗涤的次数优选为2～6次。

23、步骤(1)b中所述的干燥的条件优选为50～70℃真空干燥7～9h；更优选为50℃真空干燥8h。

24、步骤(1)中所述的右旋龙脑乙醇溶液的浓度优选为1.5～2.5mg/ml；更优选为2mg/ml。

25、步骤(1)中所述的右旋龙脑的用量优选按β-环糊精金属有机骨架：右旋龙脑＝质量比2：1～8配比计算；更优选按β-环糊精金属有机骨架：右旋龙脑＝质量比2：1配比计算。

26、步骤(1)中所述的搅拌的条件优选如下：于40～70℃、以200～600rpm的转速搅拌4～12h；更优选如下：于50℃、以300rpm的转速搅拌6h。

27、步骤(1)中所述的固液分离的方式优选为离心。

28、所述的离心的条件优选为4000～6000rpm离心3～8min；优选为5000rpm离心5min。

29、步骤(1)中所述的洗涤优选为使用无水乙醇洗涤。

30、步骤(1)中所述的洗涤的次数优选为3次。

31、步骤(1)中所述的干燥优选为于25～50℃真空干燥4～9h；更优选为于30℃真空干燥6h。

32、步骤(1)中所述的过筛优选为过80～120目筛。

33、步骤(2)中所述的药物辅料是能过80～120目筛的药物辅料；优选为羟丙基甲基纤维素、卡波姆、甘露醇、微晶纤维素和硬脂酸镁中的至少一种；更优选为羟丙基甲基纤维素、卡波姆、甘露醇、微晶纤维素和硬脂酸镁按质量比18：40：18～19：8～9：1配比复配得到。

34、步骤(2)中所述的β-环糊精金属有机骨架负载右旋龙脑包合物和所述的药物辅料优选按质量比13～15：85～87配比。

35、一种右旋龙脑口腔贴片，通过上述制备方法得到。

36、所述的右旋龙脑口腔贴片在制备用于治疗口腔溃疡材料中的应用。

37、本发明的机理为：

38、龙脑是一种手性分子，右旋龙脑是其右旋异构体，细菌能够识别右旋龙脑的手性特征，产生相应的趋化行为，常表现为远离右旋龙脑环境；并且右旋龙脑能够抑制nlrp3炎症小体作用，抑制il-1β、il-6等促炎因子的表达，具有抗炎止痛的作用。β-环糊精金属骨架由β-环糊精和碱性金属离子组成，所以具有较好的生物相容性，并且它还具有较大的比表面积和尺寸可调等优点。β-环糊精分子本身边缘和外表面具有亲水性，而内腔具有疏水性，能够将右旋龙脑负载在疏水性空腔内。因此β-环糊精金属骨架可以利用环糊精自身空腔和β-环糊精之间的空隙共同负载右旋龙脑，相较于仅用环糊精负载，能够提高对于右旋龙脑的负载率以及右旋龙脑的水溶性。同时β-环糊精金属骨架中崩解释放出的钾离子，能够在患处形成高钾离子环境，与右旋龙脑共同抑制患处炎症反应，进而能够加速口腔溃疡愈合。

39、本发明相对于现有技术，具有如下的优点及有益效果：

40、(1)本发明利用β-环糊精金属有机骨架材料负载右旋龙脑的制备方法操作简单，反应温和。β-环糊精金属有机骨架材料对于右旋龙脑的负载率和水溶性改善均优于传统环糊精类材料，这不仅能够在满足载药量的同时，减少环糊精在口腔贴片中的使用量，增强贴片的可压性；同时，β-环糊精金属骨架在与唾液接触崩解后释放出钾离子，基于口腔贴片的使用形式，能够在患处形成高钾离子环境，经右旋龙脑间接作用于钾离子通道后，补充胞内钾离子，抑制患处炎症反应，进而能够加速口腔溃疡愈合。

41、(2)本发明的右旋龙脑口腔贴片基于细菌对右旋龙脑的趋避行为，达到阻止细菌到达溃疡处的目的，而非直接杀死细菌避免溃疡被微生物感染。尤其对于糖尿病患者，缩短使用时长，不进行广谱杀菌，却能阻止微生物达到患处，这能大大降低口腔微生物体系失衡的风险。