恰玛古多糖联合顺铂在肝癌治疗中的应用

本发明涉及癌症治疗，尤其涉及恰玛古多糖联合顺铂在肝癌治疗中的应用。

背景技术：

1、肝癌是临床上最常见的恶性肿瘤之一，死亡率位居世界第四位，每年全球有84万人死亡，病死率8.2％。中国是肝癌发病率最高的国家，发病人数约占全球的55％，肿瘤相关死亡率位居第二，严重威胁着我国国民的身体健康，迫切需要研发针对肝癌的治疗药物和策略。

2、目前肝癌的治疗方法有手术、放化疗、生物治疗、分子靶向治疗、免疫治疗、血管栓塞、射频等多种方法。尽管治疗方法多样化和不断改进，但传统化疗目前仍是中晚期患者不可替代的治疗方法。铂类药物(顺铂、奥沙利铂等)是临床肿瘤治疗受欢迎的化疗药物，主要通过进入肿瘤细胞后与dna形成pt-dna加合物，阻止dna的复制，从而介导肿瘤细胞坏死或凋亡，产生抗癌效果。顺铂用于治疗多种肿瘤，包括卵巢癌、肝癌、非小细胞肺癌、宫颈癌、胰腺癌和前列腺癌。然而，顺铂会导致耐药性、肾毒性、免疫力下降等多种不良反应。顺铂引起的肠道微生物分布和功能的不平衡导致严重的肠粘膜损伤。顺铂的这些副作用严重恶化了癌症患者的预后。因此，有必要寻找高效、低毒的新型天然抗癌药物，构建新的化疗组合方案，在提高疗效的同时，避免耐药性恶化和最大限度的降低毒性。

3、天然多糖因其免疫调节、抗肿瘤、保肝和抗炎特性而成为天然药物中的主要生物活性物质。多种多糖已被公认为肿瘤治疗中安全无毒的佐剂，并受到越来越多的关注，尤其是与顺铂结合使用。多糖与顺铂的联用被认为是一种有潜力的化疗组合方案。肠道菌群失调与肝癌、乳腺癌等恶性肿瘤的发生密切相关。通过摄入植物多糖可以调节肠道菌群组成、提高益生菌比例增强抗肿瘤作用。

4、恰玛古，学名芜菁(brassica rapa l.)，为十字花科芸薹属芜菁亚种二年生草本植物，是新疆人民广泛食用的药食同源植物，含有多种有效成分，具有广泛的生物活性。研究表明恰玛古多糖具有抗肿瘤、抗氧化、抗衰老、抗疲劳、抗炎、降血糖、增强免疫功能。然而，在抗肝癌治疗策略中，恰玛古多糖是否能增强顺铂的抗肝癌治疗效果，降低化疗药物顺铂的毒副性，改善顺铂所致的肠道菌群紊乱，目前未见有报道。

技术实现思路

1、为了解决上述问题，在一个方面，本发明提供了恰玛古多糖联合顺铂在制备用于治疗肝癌的药物中的用途，其中恰玛古多糖与顺铂的质量比为100-200:1，优选160:1。

2、本发明发现，特定比例的恰玛古多糖与顺铂的联合使用可以增强对肝癌的治疗效果，降低顺铂的使用剂量，增强顺铂的敏感性；并能够降低顺铂的副作用，而恰玛古多糖与更高使用量的顺铂的联合使用则没有此效果。

3、如本文所用，“顺铂的副作用”意指在使用顺铂治疗受试者中的肝癌时产生的不利的副作用。顺铂的副作用可以包括例如由于顺铂的治疗而导致的受试者体重的减轻、受试者中肠道菌群的失调以及受试者中的代谢紊乱。

4、因此，进一步地，恰玛古多糖与顺铂的联合使用改善由于顺铂的治疗而导致的受试者的体重减轻。更进一步地，恰玛古多糖与顺铂的联合使用改善由于顺铂的治疗而导致的受试者的肠道菌群失调。更进一步地，恰玛古多糖与顺铂的联合使用改善由于顺铂的治疗而导致的受试者的代谢紊乱。

5、因此，在另一个方面，本发明提供了恰玛古多糖在制备用于降低顺铂的副作用(例如顺铂在肝癌治疗中的副作用)的药物中的用途，其中恰玛古多糖与顺铂的质量比为100-200:1，优选160:1。

6、在另一个方面，本发明提供了恰玛古多糖在制备用于改善由于顺铂的治疗(例如治疗肝癌)而导致的受试者的体重减轻的药物中的用途，其中恰玛古多糖与顺铂的质量比为100-200:1，优选160:1。

7、在另一个方面，本发明提供了恰玛古多糖在制备用于改善由于顺铂的治疗(例如治疗肝癌)而导致的受试者的肠道菌群失调的药物中的用途，其中恰玛古多糖与顺铂的质量比为100-200:1，优选160:1。

8、在另一个方面，本发明提供了恰玛古多糖在制备用于改善由于顺铂的治疗(例如治疗肝癌)而导致的受试者的代谢紊乱的药物中的用途，其中恰玛古多糖与顺铂的质量比为100-200:1，优选160:1。

9、进一步地，采用水提醇沉辅助超声法从恰玛古制备所述恰玛古多糖，对恰玛古多糖的质量进行了表征。

10、进一步地，所述恰玛古多糖如下制备：将恰玛古烘干粉碎，95％乙醇、90℃浸提2h，料液比为1:10g/ml。干燥后加入滤渣30倍体积蒸馏水，90℃水浴浸提3次后，超声辅助30min(60℃，300w)，60℃真空浓缩至滤液体积1/10。采用sevag法(氯仿:正丁醇＝4:1，v/v)去除蛋白，混匀搅拌，8000r/min离心20min，保留上清，反复脱蛋白6次。再添加无水乙醇至脱蛋白上清中醇浓度达到80％，置于4℃静置过夜，次日8000r/min离心20min，收集沉淀。无水乙醇洗涤沉淀1次，再丙酮洗涤沉淀1次，自然晾干得恰玛古多糖。

11、进一步地，所述恰玛古多糖的分子量范围在9906-1090449kda之间。

12、进一步地，所述恰玛古多糖包含岩藻糖(fuc)、鼠李糖(rha)、阿拉伯糖(ara)、盐酸氨基葡萄糖(glcn)、半乳糖(gal)、葡萄糖(glc)、n-乙酰-d氨基葡萄糖(glcnac)、木糖(xyl)和古罗糖醛酸(gula)，摩尔比为约0.004：0.023：0.233：0.003：0.211：0.229：0.013：0.035：0.250。

13、在另一个方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含恰玛古多糖和顺铂，其中恰玛古多糖与顺铂的质量比为100-200:1，优选160:1。

14、进一步地，采用水提醇沉辅助超声法从恰玛古制备所述恰玛古多糖。

15、进一步地，所述恰玛古多糖如下制备：将恰玛古烘干粉碎，95％乙醇、90℃浸提2h，料液比为1:10g/ml。干燥后加入滤渣30倍体积蒸馏水，90℃水浴浸提3次后，超声辅助30min(60℃，300w)，60℃真空浓缩至滤液体积1/10。采用sevag法(氯仿:正丁醇＝4:1，v/v)去除蛋白，混匀搅拌，8000r/min离心20min，保留上清，反复脱蛋白6次。再添加无水乙醇至脱蛋白上清中醇浓度达到80％，置于4℃静置过夜，次日8000r/min离心20min，收集沉淀。无水乙醇洗涤沉淀1次，再丙酮洗涤沉淀1次，自然晾干得恰玛古多糖。

16、进一步地，所述恰玛古多糖的分子量范围在9906-1090449kda之间。

17、进一步地，所述恰玛古多糖包含岩藻糖(fuc)、鼠李糖(rha)、阿拉伯糖(ara)、盐酸氨基葡萄糖(glcn)、半乳糖(gal)、葡萄糖(glc)、n-乙酰-d氨基葡萄糖(glcnac)、木糖(xyl)和古罗糖醛酸(gula)，摩尔比为约0.004：0.023：0.233：0.003：0.211：0.229：0.013：0.035：0.250。

18、进一步地，所述药物组合物还包含药学上可接受的载体和/或赋形剂。

19、如本文中所使用的，术语“药学上可接受的载体和/或赋形剂”是指在药理学和/或生理学上与受试者和活性成分相容的载体和/或赋形剂，其是本领域公知的，并且包括但不限于：ph调节剂，表面活性剂，佐剂，离子强度增强剂，稀释剂，维持渗透压的试剂，延迟吸收的试剂，防腐剂。

20、如本文中所使用的，术语“受试者”是指哺乳动物，例如灵长类哺乳动物，例如人或鼠，优选人。