一种降尿酸组合物及其制备方法与流程

本发明涉及制药，具体涉及一种降尿酸组合物及其制备方法。

背景技术：

1、高尿酸血症(hyperuricemia，hua)是指在正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹血尿酸水平男性高于420mmol/l，女性高于360mmol/l，即称为高尿酸血症(hyeruricemia)。2016年至2020年，全球高尿酸血症患者数量从7.4亿人增长到9.3亿人，且呈持续增长态势，预计2030年全球高尿酸血症患病人数将超过14亿人。

2、痛风是由单钠尿酸盐(msu)沉积所致的晶体相关性关节病，与嘌呤代谢紊乱和(或)尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关，主要包括急性发作性关节炎、痛风石性慢性关节炎、尿酸盐肾病和尿酸性尿路结石，重者可出现关节残疾和肾功能不全。痛风也常伴腹型肥胖、高脂血症、高血压、2型糖尿病及心血管病等表现。痛风急性发作期患者疼痛难忍，严重时节变形，给患者带来严重的身心伤害。目前，我国高尿酸血症患者人数已达1.7亿，其中痛风患者超过8000万人，而且正以每年9.7％的年增长率迅速增加。高尿酸血症的发病率从1998年的10.10％上升到了2008年的17.90％，而痛风的发病率从1998年的0.34％上升到了2008年的2.0％。现今痛风已经成为我国仅次于糖尿病的第二大代谢类疾病，是继高血压、高血脂和高血糖之后的“第四高”。

3、非布司他为黄嘌呤氧化酶(xo)抑制剂，会选择性的结合xo，通过阻碍xor(导致尿酸形成的一种酵素)的动作从而阻止尿酸的生成，有效降低血尿酸盐的浓度，且不会与嘌呤和嘧啶代谢过程中的其他酶(如嘌呤核苷磷酸化酶等)发生作用，也不会对嘧啶和嘌呤的代谢产生影响，适用于具有痛风症状的高尿酸血症的长期治疗，是目前治疗痛风的一种新药物。但是这类药物对于人体也存在副作用，长期服用会对人体其他器官产生损伤，需要注意的是，非布司他片对于对胃肠道的影响有(1)损伤胃黏膜，有可能会引起腹痛、恶心等症状，(2)影响胃部吸收、导致胃功能紊乱，(3)影响肠道蠕动，造成肠道菌群失调等，常见的不良反应有胃肠不适、胃炎、胃酸过多等。为了解决该问题，将碳酸氢钠与非布司他联用，通过碱性的碳酸氢钠缓解非布司他对胃肠道的副作用。

技术实现思路

1、本发明目的在于提供一种降尿酸组合物。

2、本发明另一目的在于提供上述降尿酸组合物的制备方法，该方法有效解决可碳酸氢钠与非布司他混合产生杂质，降低产品稳定性和药效的问题。

3、本发明目的通过如下技术方案实现：

4、一种降尿酸组合物，其特征在于：所述降尿酸组合物包括药效成分、药剂学上能接受的填充剂、矫味剂、崩解剂、交联聚乙烯吡咯烷酮(pvpp)和润滑剂，所述药效成分是由非布司他和碳酸氢钠按照质量比为20～30:1组成，其中碳酸氢钠是通过与pvpp混合喷雾造粒制备成碳酸氢钠喷雾颗粒。

5、进一步，所述填充剂可为甘露醇、乳糖、山梨醇、葡萄糖、淀粉中的一种或多种。

6、进一步，所述矫味剂可为山梨醇、蔗糖、单糖浆中的一种或多种。

7、进一步，所述崩解剂为低取代羟丙基纤维素，羧甲淀粉钠中的至少一种。

8、进一步，所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸钙中的一种。

9、进一步，按照重量份计，所述非布司他为40～60份、碳酸氢钠为2份、填充剂为25～40份，矫味剂11～20份、崩解剂3～7份、交联聚乙烯吡咯烷酮1～5份、润滑剂0.8～1.5份。

10、进一步优选地，按照重量份计，所述非布司他为40～60份、碳酸氢钠为2份、填充剂为甘露醇15～25份和乳糖10～15份组成，矫味剂为山梨醇11～20份、崩解剂为羧甲淀粉钠3～7份、交联聚乙烯吡咯烷酮1～5份、润滑剂为硬脂酸镁0.8～1.5份。

11、进一步优选地，按照重量份计，所述非布司他为45～60份、碳酸氢钠为2份、甘露醇20～23份、乳糖10～15份、山梨醇13～18份、羧甲淀粉钠4～6份、交联聚乙烯吡咯烷酮2～4份、硬脂酸镁0.9～1.3份。

12、上述降尿酸组合物的制备方法，其特征在于：将非布司他、填充剂、矫味剂和崩解剂混合制备湿颗粒，干燥整粒成干颗粒，碳酸氢钠与交联聚乙烯吡咯烷酮混合制备碳酸氢钠喷雾颗粒，再将碳酸氢钠喷雾颗粒和润滑剂与干颗粒混合压片。

13、进一步，按照重量份计，所述非布司他为40～60份、碳酸氢钠为2份、填充剂为25～40份，矫味剂11～20份、崩解剂3～7份、交联聚乙烯吡咯烷酮1～5份、润滑剂0.8～1.5份。

14、进一步优选地，按照重量份计，所述非布司他为40～60份、碳酸氢钠为2份、填充剂为甘露醇15～25份和乳糖10～15份组成，矫味剂为山梨醇11～20份、崩解剂为羧甲淀粉钠3～7份、交联聚乙烯吡咯烷酮1～5份、润滑剂为硬脂酸镁0.8～1.5份。

15、进一步优选地，按照重量份计，所述非布司他为45～60份、碳酸氢钠为2份、甘露醇20～23份、乳糖10～15份、山梨醇13～18份、羧甲淀粉钠4～6份、交联聚乙烯吡咯烷酮2～4份、硬脂酸镁0.9～1.3份。

16、进一步，所述制备碳酸氢钠喷雾颗粒是将碳酸氢钠溶解于水中，配制成质量分数为5～10％的碳酸氢钠水溶液，然后在25～35℃并搅拌条件下，加入交联聚乙烯吡咯烷酮，继续保温搅拌形成浆料，进行喷雾干燥得碳酸氢钠喷雾颗粒。

17、进一步，所述碳酸氢钠和pvpp的质量比为2:1～5。

18、进一步，所述制备湿颗粒是按照配方量将非布司他、甘露醇、山梨醇、乳糖和羧甲淀粉钠进行混合得预混粉，在预混粉中加入纯化水，持续搅拌后出料，以18目筛制得湿颗粒，所述纯化水占预混粉质量的15～20％。

19、进一步，所述干燥整粒是将湿颗粒在进风温度为80～90℃、进风频率为40～50hz下干燥至水分含量为1.0～3.0％，然后过18目筛整粒得干颗粒。

20、上述降尿酸组合物的制备方法，其特征在于，按如下步骤进行：

21、(1)辅料处理：将非布司他、甘露醇、山梨醇、乳糖、羧甲淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁分别过100目筛，收集过筛粉末，备用；按照重量份计将2份碳酸氢钠溶解于水中，配制成质量分数为5～10％的碳酸氢钠水溶液，然后在25～35℃并搅拌条件下，缓慢加入2～4份交联聚乙烯吡咯烷酮，加入完毕，继续保温搅拌15～20min，形成浆料，进行喷雾干燥，得碳酸氢钠喷雾颗粒，备用；

22、(2)预混制粒：按照重量份计，将40～60份非布司他、20～23份甘露醇、13～18份山梨醇、10～15份乳糖、4～6份羧甲淀粉钠进行混合得预混粉，在预混粉中加入纯化水，持续搅拌后出料，以18目筛制得湿颗粒，所述纯化水占预混粉质量的15～20％；

23、(3)干燥整粒：将湿颗粒在进风温度为80～90℃、进风频率为40～50hz下干燥至水分含量为1.0～3.0％，然后过18目筛整粒得干颗粒；

24、(4)总混压片：将步骤(3)制得的干颗粒与0.9～1.3份硬脂酸镁和步骤(1)制备的碳酸氢钠喷雾颗粒混合12min，然后加入压片剂中后进行压片，硬度为3～5kg。

25、非布司他是现有的降低尿酸的药物，但是其具有很多副作用，由于非布司他的结构中含有羧酸，长期使用对胃肠道有损伤，具体表现为腹胀、腹痛、便秘、口干、消化不良等。而碳酸氢钠为碱性，将其与非布司他联用，可以中和胃酸，缓解服用非布司他后导致胃酸增多引起的胃痛、胃胀、反酸等症状。

26、但是在将非布司他与碳酸氢钠混合叠加使用后发现，二者混合后生成了大量的杂质，产品稳定性下降的同时，非布司他的药效也出现了明显的下降。

27、为了解决该问题，将碳酸氢钠溶于水后，加入交联聚乙烯吡咯烷酮，加入完毕，继续保温搅拌15～20分钟，形成浆料，进行喷雾干燥，收集得到碳酸氢钠喷雾颗粒。通过pvpp对在喷雾造粒过程中对碳酸氢钠实现了包裹，减少了碳酸氢钠与非布司他的直接接触，此外，还通过先将非布司他与其他辅料制备成颗粒，再加入碳酸氢谈喷雾颗粒混合压片的方式，进一步抑制了碳酸氢钠和非布司他混合，从而抑制了杂质物质的产生，提高了成品的稳定性，保证了非布司他和碳酸氢钠均能在服用时充分发挥药效。

28、本发明具有如下技术效果：

29、本发明一种降尿酸的药物组合物，解决了碳酸氢钠与非布司他混合产生杂质，降低了产品稳定性的同时，降低药效的技术问题，碳酸氢钠可与非布司他的产生明显的协同作用，用于高尿酸的治疗，起效迅速，使用期间还可降低反酸、胃炎等消化系统不良反应发生率；制成口腔崩解片，压片过程不会出现黏冲现象，产品崩解迅速，10s内可完全崩解，成品稳定性好，货架期内，产品含量几乎无变化，有关物质无明显变化，药效充分发挥，值得市场推广应用。