一种中药组合物及其中药制剂和应用

本发明属于中医药学，涉及一种中药组合物及其中药制剂和应用，具体涉及一种抗动物癫痫中药组合物及其中药制剂和应用。

背景技术：

1、癫痫（epilepsy）是犬等哺乳动物临床最常见的慢性神经系统疾病之一，被定义为反复出现癫痫发作的持久性脑部疾病。

2、癫痫不是指单一疾病，而是所有引起癫痫发作的疾病的总和。

3、有统计结果表明，犬的癫痫发生率平均占比约在0.5%～5%之间，在特定犬种中甚至可达18.3%。

4、频繁的癫痫发作严重影响患癫痫动物和动物主人的生活质量，也成为很多患癫痫动物被施行安乐术的原因。

5、目前，西医临床上，对动物癫痫的治疗为针对性治疗，通过长期使用抗癫痫药物（aeds）以控制癫痫的发作。

6、溴化物和苯巴比妥（pb）是最早使用的两种抗癫痫药物。

7、比如目前国内犬癫痫常用aeds包括苯巴比妥、溴化物、伊匹妥英、左乙拉西坦、唑尼沙胺等。

8、但是抗癫痫西药多具有副作用大、长期易产生耐受性、需定期监测血药浓度和肝肾指标等不足。

9、具体而言，抗癫痫西药的副作用分为以下四大类：①使用初期会出现暂时性的剂量相关的副作用，包括多饮多食、行为学变化、兴奋、躁动、镇静、流涎、呕吐。

10、②特异性的更严重副作用。

11、苯巴比妥可能会引起血液学异常包括免疫性贫血、中性粒细胞减少症、血小板减少症等；溴化物剂对胃有刺激性，可能引起胰腺炎或是胃肠道的不耐受。

12、③长期用药引发的慢性不良反应。

13、比如苯巴比妥在开始治疗的2周内出现碱性磷酸酶（alp）的升高最为常见，同时可能出现甲状腺素（t4）的降低，当血药浓度超过35 mg/l的时候，肝毒性增加；溴化物血药浓度超过3000 mg/l时，患犬可能出现共济失调、无力和行为的改变，中毒时需要及时静脉注射生理盐水，加强肾脏代谢。

14、临床上，为避免药物蓄积，血药浓度过高，肝毒性和肾毒性增加，长期用抗癫痫西药的患犬都需要定期监测血药浓度和生化指标，发现中毒时及时治疗并改变用药剂量，避免长期的不良作用给患犬造成进行性和永久性的损伤。

15、④延迟性副作用，包括致畸作用和致癌作用等。

16、西医临床上，在制定癫痫管理方案时，患犬的肝肾功能障碍、aeds的副作用和耐受性是癫痫管理受限和被迫暂停的主要原因。

17、中医学认为癫痫属中医“痫病”范畴。

18、在《素问•至真要大论》中就有“诸风掉眩，皆属于肝”的记载。

19、大体而言，癫痫病因主要包括以下几种：①肝风内动，痰随风动，风痰上扰而蒙蔽心神；②肝风素旺，火动生风，火邪炼液为痰，风动痰生而阻塞心窍；③气质痰浊，过食醇酒肥甘，损伤脾胃而聚湿生痰，瘀血阻脑。

20、若发作时间过长往往会导致肝肾两亏，脑失所养，而致虚风内动。

21、因此，可将癫痫的病因概括为“风”、“痰”、“食”、“惊”、“虚”、“淤”等。

22、其中“无痰不作痫”，痰是最主要的病因，于痰涌上阻、肝风内动所致癫痫。

23、当前，开发一种新的中药组合物和中药制剂，将其加入动物癫痫常规治疗，有望降低西药剂量及副作用，提高抗动物癫痫效果，在动物癫痫的治疗中有广阔的前景。

技术实现思路

1、基于上述现状，本发明提供一种中药组合物及其中药制剂，能够有效、安全地控制动物癫痫发作，从而提高患癫痫动物的生活质量。

2、本发明还提供上述中药组合物和中药制剂在制备抗癫痫药物中的应用。

3、为实现上述目的，本发明的第一方面提供一种中药组合物，包括如下重量份的组分：

4、柴胡1～5份、龙骨1～5份、牡蛎1～5份、黄芩1～5份、人参1～5份、桂枝1～5份、茯苓1～5份、法半夏1～5份、大黄1～5份、大枣1～5份、天麻1～5份、枸杞1～5份、羚羊角0.5～3份。

5、中药材柴胡是一味解表药，为伞形科植物柴胡或狭叶柴胡的干燥根。

6、研究表明，柴胡的主要有效成分柴胡皂苷，能够降低海马兴奋性氨基酸谷氨酸水平，改善皮质和海马的神经电生理功能，降低病变神经元兴奋性，减轻神经细胞损伤，具有保护神经元、抗惊厥和镇静作用。

7、龙骨为古代大型哺乳类动物象类、三趾马类、犀类、鹿类、牛类等骨骼的化石，具有镇惊安神，平肝潜阳，收敛固涩的功效。

8、中药材牡蛎为牡蛎科动物近江牡蛎、长牡蛎或大连湾牡蛎等的贝壳，用于惊悸失眠，眩晕耳鸣，瘰疠痰核，瘕痞块，自汗盗汗，遗精崩带，胃痛泛酸。

9、中药材黄芩为唇形科植物黄芩的干燥根，具有清热燥湿，泻火解毒，止血，安胎的功能。

10、中药材人参是一种补气药，为五加科植物人参的干燥根和根茎。

11、人参皂苷是一类固醇类化合物，又称三萜皂苷，是人参中的活性成分。

12、研究表明，人参的主要有效成分人参皂苷rb1能上调谷氨酸-谷氨酰胺循环上谷氨酸转运体-1（glutamate transporter-1, glt-1）和谷氨酸合成酶的表达，调节谷氨酸代谢，具有脑保护作用，减缓癫痫发作严重程度，改善神经细胞损伤，发挥抗癫痫作用。

13、中药材桂枝是一味解表剂，为樟科植物肉桂的干燥嫩枝，具有发汗解肌，温通经脉，助阳化气，平冲降气的功效。

14、中药材茯苓为多孔菌科真菌茯苓的干燥菌核。

15、有研究表明，茯苓的主要有效成分三萜类化合物可明显对抗最大电惊厥实验、皮下注射戊四氮实验诱发的癫痫发作和癫痫放电，产生抗癫痫活性，且神经毒性较低。

16、中药材半夏是一味化痰止咳平喘药，为天南星科植物半夏的干燥块茎。

17、法半夏是由半夏经过炮制而成。

18、研究表明，半夏的超临界co2乙醇萃取物可增加γ-氨基丁酸（γ-aminobutyricacid，简称gaba）含量，提高gaba功能，降低海马谷氨酸水平，限制谷氨酸兴奋功能，延长痫性放电的潜伏期，减少痫波发放频率，减小放电最高波幅，减少癫痫发作频率，减轻癫痫发作程度，发挥抗癫痫作用。

19、中药材大黄为蓼科植物掌叶大黄、唐古特大黄或药用大黄的干燥根和根茎。

20、研究表明，大黄的主要有效成分大黄素能抑制异常癫痫波发放，降低癫痫发作强度，并能抑制促炎因子升高及抗炎因子的下调，抑制癫痫导致的细胞膜糖蛋白合成，同时能促进抗癫痫药物苯妥英钠的抗癫痫作用。

21、中药材大枣为鼠李科植物枣的成熟果实，秋季果实成熟时采收，拣净杂质，晒干；或烘至皮软，再行晒干；或先用水煮一滚，使果肉柔软而皮未皱缩时即捞起，晒干。

22、大枣用于补脾和胃，益气生津，调营卫，解药毒。

23、治胃虚食少、脾弱便溏、气血津液不足、营卫不和、心悸怔忡、妇人赃躁。

24、中药材天麻为兰科植物天麻的干燥块茎。

25、研究表明，天麻的主要有效成分天麻素可调控海马星形胶质细胞和神经元线粒体自噬，促进线粒体分裂，改善线粒体功能，抑制细胞凋亡，发挥抗癫痫作用。

26、中药材枸杞（也被称为枸杞子）是为茄科植物枸杞的干燥成熟果实。

27、研究表明，枸杞的主要有效成分枸杞多糖能够明显降低致炎因子含量，抑制炎性相关蛋白细胞外调节蛋白激酶表达，具有抗感染作用，减轻癫痫发作导致的脑功能损伤，提高学习记忆能力。

28、中药材羚羊角具有平肝息风、散血解毒、清肝明目作用。

29、现代研究表明，羚羊角对神经系统有镇静催眠、抗惊厥、抗癫痫作用，同时具有抗炎镇痛作用。

30、本发明提供的中药组合物，其中的多味中药组分已被研究证实具有一定的抗癫痫作用，发明人结合临床用药经验及相关基础研究成果，通过科学合理组方，选择具有抗癫痫作用的多种中药组分并与其它中药组分进行合理配伍，可从多靶点起到抗癫痫疗效；并且相较于目前临床中的抗癫痫西药，该中药组合物长期使用的安全性更高。

31、在优选的方案中，该中药组合物包括如下重量份的中药组分：柴胡1～3份、龙骨1～3份、牡蛎1～3份、黄芩1～3份、人参1～3份、桂枝1～3份、茯苓1～3份、法半夏1～3份、大黄1～3份、大枣1～3份、天麻1～3份、枸杞1～3份、羚羊角0.5～1.5份。

32、在具体实施过程中，该中药组合物的配方为：柴胡2份、龙骨2份、牡蛎2份、黄芩2份、人参2份、桂枝2份、茯苓2份、法半夏2份、大黄2份、大枣2份、天麻2份、枸杞2份、羚羊角1份。

33、本发明的第二方面提供一种中药制剂，至少包括前述第一方面中的中药组合物的颗粒混合物，或者至少包括前述第一方面中的中药组合物的提取物。

34、其中，上述中药组合物的提取物，可以是按照中药领域的提取方式对中药组合物进行提取所获得的产物，比如可以是采用煎煮法对中药组合物进行提取获得的水煎液；或者也可以是采用溶剂如乙醇等通过浸泡、回流提取等方式获得的提取液；又或者是将上述水煎液或提取液进一步浓缩处理获得的浓缩产物。

35、上述中药组合物的颗粒混合物，具体可以是各中药组分粉碎或研磨后得到的粉末颗粒的混合物，尤其可以是各中药组分的超微粉的混合物。

36、比如分别将各中药组分微粉化，然后按比例混合，得到超微粉混合物。

37、考虑到中药超微粉可以使中药组分中的有效成分充分溶出，确保高吸收率且良好药效，因此在本发明优选实施例中，该中药制剂至少包括各中药组分的超微粉。

38、除了包括中药组合物的颗粒混合物或提取物以外，本发明提供的中药制剂还可以进一步包括药学上可接受的辅料，比如赋形剂、助悬剂、助溶剂、矫味剂、防腐剂、抗氧化剂和稳定剂等中的一种或多种。

39、其中，赋形剂可以是填充剂、崩解剂、粘合剂、表面活性剂或润滑剂。

40、助悬剂可以是阿拉伯胶、桃胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、硅藻土等；助溶剂可以是盐酸、磷酸、丙酸、醋酸、乳酸、枸橼酸、酒石酸、硼酸、葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖酸、苹果酸、苏糖酸、葡庚糖酸等；矫味剂可以是糖精钠、甜蜜素、阿斯巴甜、山梨醇、甘露醇、蔗糖、单糖浆、芳香糖浆等；防腐剂可以是苯酚、甲酚、氯甲酚、麝香草酚、苯甲酸及其盐类、山梨酸及其盐类、硼酸及其盐类等；抗氧化剂和稳定剂可以是亚硫酸、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐、连二亚硫酸盐、硫代硫酸盐、硫脲、谷胱甘肽、二巯基丙醇、巯基乙酸及盐、硫代乳酸及盐、水杨酸或其盐、抗坏血酸及抗坏血酸盐、异抗坏血酸及异抗坏血酸盐、烟酰胺、酒石酸、磷酸盐、醋酸药用盐等。

41、在具体的实施方案中，可以根据中药制剂的剂型、药效充分发挥等因素选用适宜的辅料。

42、进一步，本发明的药物制剂的剂型可以为口服剂型，如颗粒剂、片剂、胶囊剂、口服液、丸剂、滴丸剂、微丸剂、微球剂、微囊剂，也可以为其它剂型，如注射剂、透皮吸收制剂等。

43、本发明的第三方面提供一种中药制剂的制备方法，至少包括：将前述第一方面所述的中药组合物的各组分粉碎成颗粒并混合，得到颗粒混合物；或者对前述第一方面所述的中药组合物进行提取，获得提取物。

44、本发明对于如何将中药组合物加工成中药制剂的具体方式不做特别限定，可以将中药组合物中的各组分粉碎并按比例混合，比如加工成中药超微粉并按质量混合，得到超微粉混合物。

45、或者按照中药领域的常规方式进行煎煮、醇提等方式对中药组合物进行提取，获得提取物，甚至还可按需对提取物进行浓缩。

46、具体的内容可参考前述内容，此处不再赘述。

47、在此基础上，还可以根据目标剂型，加入药学上可接受的辅料，换言之，该中药制剂的制备方法，还包括将颗粒混合物（如中药超微粉混合物）与药学上可接受的辅料加工成目标制剂的步骤；或者还包括将提取物与药学上可接受的辅料加工成目标制剂的步骤。

48、具体的目标剂型可参考前述第二方面所记载的内容，此处不再赘述。

49、本发明的第四方面提供前述第一方面所述中药组合物在制备抗动物癫痫药物中的应用。

50、本发明的第五方面提供前述第二方面所述中药制剂在制备抗动物癫痫药物中的应用。

51、实验结果表明，在氯化锂-匹罗卡品诱发大鼠癫痫模型以及在病犬上使用本发明提供的中药制剂，均能够有效、安全地控制癫痫发作，因此该中药组合物和中药制剂可用于制备抗动物癫痫药物，比如该中药组合物和中药制剂可用于制备治疗猫、犬、牛、羊、马、老鼠、虎、熊、狮子等哺乳动物癫痫的药物中。

52、该抗动物癫痫药物可与现有aeds联合使用，也可单独使用。

53、本发明提供的中药组合物，通过将多种中药组分进行合理科学的组方，能够有效、安全地控制病患的癫痫发作，从而提高癫痫哺乳动物的生活质量。

54、并且，通过li-pilo诱导大鼠癫痫模型，并在该大鼠模型上验证该中药组合物的抗癫痫效果，从癫痫发作时长、癫痫发作次数、行为学、病理学指标等方面评估了该抗癫痫组方的抗癫痫作用。

55、同时，在临床特发性癫痫自然发病病例上验证该中药组合物的抗癫痫效果，从癫痫发作缓解率、癫痫发作症状评估了该抗癫痫组方的抗癫痫作用，并评估其安全性。

56、评估结果表明，该中药组合物和中药制剂可从多靶点起到抗癫痫疗效，同时相较于目前临床中的西药，长期使用的安全性更高。