一种枸橼酸西地那非与替米沙坦缓释片的制备方法与流程

本发明属于制药，具体涉及一种枸橼酸西地那非与替米沙坦缓释片的制备方法。

背景技术：

1、肺动脉高压，是指由各种原因引起的肺血管功能和/或结构改变，以肺血管阻力进行性升高为特点，符合血流动力学诊断标准的一组临床病理生理综合征。也即静息时右心导管测量平均肺动脉压超过25mmhg，是肺动脉血压力异常增高的一种疾病。肺动脉高压是一种慢性、危及生命的疾病，常见症状包括活动后气促、疲乏、心绞痛等。随着肺动脉压力升高，患者的心脏负荷会持续加重，最终导致右心室肥大、衰竭，甚至死亡。

2、肺动脉高压患者疾病到了中晚期，往往会由于缺氧而导致指甲、脸颊、嘴唇呈现不同程度的蓝紫色，这也是这些患者被称为“蓝嘴唇”的由来。对于蓝唇人，由于社会知晓率低，临床上漏诊误诊比率偏高，很多肺动脉高压患者都是进展为心功能ⅲ/ⅳ级时才被确诊，死亡率很高，一度被称为“心血管领域的癌症”。

3、高血压是最常见的心血管病，是全球范围内的重大公共卫生问题。

4、替米沙坦是一种新型的降血压药物，是一种特异性血管紧张素ⅱ受体(at1型)拮抗剂。替米沙坦替代血管紧张素ⅱ受体与at1受体亚型(已知的血管紧张素ⅱ作用位点)高亲和性结合。替米沙坦在at1受体位点无任何部位激动剂效应，替米沙坦选择性与at1受体结合，该结合作用持久。

5、替米沙坦的最终消除半衰期约24小时，呈平方衰减动力学。首剂替米沙坦后3小时内降压效应逐渐明显，在治疗开始后4周可获得最大降压效果，并可在长期治疗中维持。替米沙坦治疗如突然中断，数天后血压逐渐恢复到治疗前水平，而不出现反弹性高血压。同时替米沙坦对舒展压和收缩压均有较好降压作用，降压稳定不引起咳嗽，不良反应少。替米沙坦在糖尿病患者中具有肾脏保护作用，提高生活质量。

6、西地那非(sildenafil)，商品名万艾可或伟哥(visgram)已将广泛用于治疗男性性功能障碍，近年来的研究表明它还可以用于治疗肺动脉高压。西地那非是一种磷酸二酯酶选择性抑制剂，通过增加肺血管中环磷酸鸟苷(cgmp)的浓度使内源性的no增多，从而起到扩张肺血管的作用。西地那非不仅扩张正常的肺血管，也使病变肺组织的血管扩张。

7、枸橼酸西地那非的吸湿性强，常态下容易吸湿而变质，且成品含量的水分不易过高，成品含水量的高低对药物的稳定性影响较大；另枸橼酸西地那非吸湿后压片过程中易粘冲，不利于产品商业化生产。枸橼酸西地那非的半衰期时间较短，药物药效降低的速度快，需多次给药。

技术实现思路

1、为了解决现有技术中的问题，本发明提供一种枸橼酸西地那非与替米沙坦缓释片的制备方法，采用微孔渗透控释技术，水分子通过渗透膜进入片芯，药物成分溶解产生渗透压，使药物缓慢恒速释放，获得的缓释片稳定性好，用于缓解、治疗或预防性治疗高血压。

2、本发明解决其技术问题是采用以下技术方案实现的：

3、本发明的第一个目的在于提供一种枸橼酸西地那非与替米沙坦缓释片，其特征在于，包括速释层和缓释层，

4、所述速释层包括替米沙坦钠和药剂学上可接受的包衣材料，所述替米沙坦钠与包衣材料共同形成微孔薄膜对片芯进行包衣；

5、所述缓释层为片芯，包括枸橼酸西地那非和药剂学上可接受的辅料，所述枸橼酸西地那非附着在所述辅料组成的缓释骨架上。

6、进一步的，所述速释层包括不溶性的成膜剂、水溶性的致孔剂、填充剂。

7、进一步的，所述成膜剂为乙基纤维素。

8、进一步的，所述致孔剂为替米沙坦钠和聚乙二醇。

9、进一步的，所述填充剂为羟丙甲纤维素和乳糖。

10、进一步的，所述速释层包括替米沙坦钠5～20份、乳糖5～25份、羟丙甲纤维素2～5份、乙基纤维素8～10份、聚乙二醇60001～5份、十六醇1～5份。

11、进一步的，所述片芯包括片芯填充剂、崩解剂、缓释骨架、片芯成膜剂和润滑剂。

12、进一步的，所述片芯填充剂包括微晶纤维素。

13、进一步的，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。

14、进一步的，所述缓释骨架为羟丙甲纤维素和乳糖。

15、进一步的，所述片芯成膜剂为甘油。

16、进一步的，所述润滑剂为硬脂酸镁。

17、进一步的，所述片芯包括枸橼酸西地那非10～15份、微晶纤维素30～40份、羟丙甲纤维素12～18份、乳糖20～30份、交联羧甲基纤维素钠2～3份、甘油3～5份、硬脂酸镁5～8份。

18、进一步的，所述速释层与缓释层质量比为1:2～4。

19、本发明的第二个目的在于提供一种枸橼酸西地那非与替米沙坦缓释片的制备方法，包括如下步骤：

20、片芯的制备：

21、将枸橼酸西地那非与辅料经过湿法制粒、干燥、总混、压片后得到片芯；

22、速释包衣浆的制备：

23、在氢氧化钠与葡甲胺的水溶液中加入替米沙坦，制粒得到替米沙坦钠；将替米沙坦钠与包衣材料共同形成速释包衣浆；

24、包衣：

25、将片芯置于包衣机中，利用制得的速释包衣浆对片芯进行包衣，得到枸橼酸西地那非与替米沙坦缓释片。

26、进一步的，所述片芯的制备方法为：将按比例称量好的枸橼酸西地那非、片芯填充剂加入制粒机预混后，加入缓释骨架进一步预混，然后加入成膜剂，混合后在制粒机中高速剪切得到软材；软材制粒得到湿颗粒；湿颗粒干燥、整粒后加入崩解剂混合，然后加入润滑剂获得总混颗粒；压片后得到片芯。

27、进一步的，替米沙坦钠的制备方法为：在搅拌下向纯化水中加入氢氧化钠和葡甲胺使其溶解，然后加入替米沙坦混合后得到钠盐溶液备用；向纯化水中加入聚维酮，溶解后加入上述钠盐溶液中搅拌均匀；喷雾制粒得到替米沙坦钠。

28、进一步的，加入所述氢氧化钠、葡甲胺、替米沙坦的质量比为1.32:4.8:16。

29、进一步的，喷雾制粒的条件为：进风温度70～75℃、进风频率30～35hz，喷雾压力为0.3～0.5mpa、喷液转速60～70rpm。

30、进一步的，所述速释层包衣液的制备方法为：向搅拌下的乙醇溶液a中加入乙基纤维素、聚乙二醇、十六醇使其完全溶解获得溶液a；向搅拌下的乙醇溶液b中加入替米沙坦钠、乳糖、羟丙纤维素的混合粉末使其完全溶解获得溶液b；在搅拌中将溶液b加入溶液a中，获得速释层包衣液。

31、进一步的，所述乙基纤维素、聚乙二醇、十六醇的总质量与乙醇溶液a的质量比为1:3～5。

32、进一步的，所述替米沙坦钠、乳糖、羟丙纤维素的混合粉末总质量与乙醇溶液b的质量比为1:2～3。

33、进一步的，所述乙醇溶液a、乙醇溶液b为体积分数30～50％的乙醇溶液。

34、进一步的，包衣条件为热风温度100～120℃；排风机转速1600～2800rpm；气源压力0.30～0.50mpa；出风温度40～90℃；包衣液流量0.08～0.20kg/分钟；主机转速3～5转/分钟。

35、进一步的，包衣增重为3.5％～4.0％。

36、在本发明片芯中，羟丙甲纤维素与乳糖作为片芯填充剂，共同组成缓释骨架，在片芯遇水后，在强亲水性的甘油作用下迅速将水引到片芯内部，使颗粒之间作为崩解剂的交联羧甲基纤维素钠迅速膨胀，促进羟丙甲纤维素与乳糖迅速形成骨架，枸橼酸西地那非依附于骨架上，达到缓慢释放的作用。在制备过程中，微晶纤维素作为填充剂，与枸橼酸西地那非混合，因微晶纤维素吸湿作用相较于枸橼酸西地那非弱，所以减少了枸橼酸西地那非的吸湿性能，同时，由于甘油的存在，甘油具有一定成膜性能，干燥后可分布于枸橼酸西地那非和微晶纤维素的表面。硬脂酸镁作为润滑剂，对形成的颗粒进一步包裹，可减少枸橼酸西地那非与空气中的水分接触，减少吸湿性能，最终使得压片过程不再粘片，片重差异小。

37、本发明速释层通过特定处方和工艺制成，利用乙基纤维素的成膜性与不溶性，将片芯包裹，而替米沙坦钠即作为主要成分，同时由于其水溶性能，又与聚乙二醇6000形成致孔剂，与乙基纤维素共同成膜，在遇水后，致孔剂迅速溶解，即在乙基纤维素形成的薄膜上形成多个小孔，使得片芯部分中的药物成分遇水溶解产生渗透压，在膜内渗透压推动下，药物以零级或接近零级速率缓慢恒速释放出来。

38、与现有技术相比，本发明的有益技术效果在于：

39、本发明采用的辅料稳定，储存期间几乎不吸湿，可保证产品的储存期间水分稳定，减少水分对枸橼酸西地那非的影响，本发明采用独家微孔渗透控释技术，药物表面有一层薄薄的渗透膜，当药物服用后，在水分子下渗透膜表面形成多个小孔，水分子通过含有小孔的渗透膜进入片芯，药物成分溶解产生渗透压，在膜内渗透压推动下，药物以零级或接近零级速率缓慢恒速释放出来，延长了枸橼酸西地那非的缓释时间，缓解了枸橼酸西地那非半衰期短的弊端，避免治疗过程中多次反复给药。本发明产品稳定性好，长期36个月的性状、水分、鉴别、含量、有关物质、微生物限度等各项指标均无显著变化，且水分长期36个月最高增量仅0.23％，增量较小，有关物质长期36个月最高增量仅0.12％，均满足上市产品要求，故本品货架期长达36个月。本发明枸橼酸西地那非与替米沙坦缓释片，可用于缓解、治疗或预防性治疗高血压，其高血压包括原发/继发性高血压、肺动脉高压、单纯收缩期高血压。

40、上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，而可依照说明书的内容予以实施，并且为了让本发明的上述内容和其目的、特征和优点能够更明显易懂，以下特举本发明的具体实施方式。