一种伊维菌素可溶粉剂及其制备方法与流程

本发明属于抗寄生虫药，特别涉及一种伊维菌素可溶粉剂及其制备方法。

背景技术：

1、伊维菌素(ivermectin)是链霉菌产生的多环内酯类抗寄生虫药物，是一种新型的广谱、高效、低毒抗生素类抗寄生虫药，对体内外寄生虫特别是线虫和节肢动物均有良好驱杀作用。伊维菌素水溶解性差，且在水溶液中稳定性差，如何提高其水溶解性，增加其水溶液的稳定性是一个尚未解决的难题。有一些研究将伊维菌素加入环糊精制备成包合物或加入吐温等增溶剂进行增溶，以提高水溶解性。

2、如申请号为cn201410225869.6的专利公开了一种伊维菌素与环糊精形成的包结物，在所述包结物中伊维菌素与环糊精的质量比为1：10-1：25，其中所述伊维菌素为伊维菌素原药。

3、如申请号为cn201310216135.7的专利公开了一种伊维菌素溶液，该溶液是由伊维菌素-环糊精包合物、乳化剂、助乳化剂、稳定剂和纯化水构成的组合物。乳化剂选自包括大豆磷脂、蛋黄磷脂、脑磷脂、神经鞘磷脂、多烯磷脂酰胆碱的磷脂类，包括span60、span80 的司盘类，包括tween60、tween80 的吐温类，包括poloxamer188、poloxamer127 的泊洛沙姆类，包括聚氧丙烯醚、硬脂醇聚氧乙烯醚、月桂醇聚氧乙烯醚、十八烷醇基聚氧乙烯醚的聚氧乙烯脂肪酸醚类，聚氧乙烯脂肪酸酯类，烷基酚聚氧乙烯醚类，聚氧乙烯蓖麻油类，聚氧乙烯氢化蓖麻油类，1，2-丙二醇，乳化剂op，solutol hs15，labrasol，十二烷基硫酸钠，十八烷基硫酸钠其中一种及其任意组合。稳定剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、维生素c、维生素e、丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、叔丁基对苯二酚、甲醛合次硫酸钠、没食子丙酸酯中的一种或其中几种的组合。

4、如申请号为cn201310367037.3的专利公开了一种可湿性伊维菌素固体分散粉，它是由下述重量配比的原辅料制备而成的药物制剂：伊维菌素0.2-10 份、羟丙基-β-环糊精2-20 份、吐温-80 0.8-2.5 份、无水葡萄糖57.5-79 份、无水柠檬酸钠10-18 份，抗氧剂；所述抗氧化剂用量为伊维菌素的0.02-0.05%w/w；抗氧化剂选自羟甲苯丁酯、丁基羟基茴香醚、没食子酸丙酯中的一种或者两种以上的组合。

5、申请人发现，将伊维菌素制成环糊精包合物虽然能提高水溶性，但是在水中降解很快（3天后基本全部降解），需要另外加入稳定剂或抗氧化剂等以提升稳定性，不但成本高，还引入了另外的物质。

技术实现思路

1、为了解决上述问题，本发明提供了一种伊维菌素可溶粉剂及其制备方法，采用了一种特殊的乳化剂：维生素e琥珀酸聚乙二醇酯并将维生素e琥珀酸聚乙二醇酯与伊维菌素分别进行包合处理，不但能提升伊维菌素的水溶性，还能保证伊维菌素在水中的稳定性。所述技术方案如下：

2、一方面，本发明实施例提供了一种伊维菌素可溶粉剂，包括由伊维菌素与环糊精形成的伊维菌素环糊精包合物和由维生素e琥珀酸聚乙二醇酯（tpgs）与环糊精形成的维生素e琥珀酸聚乙二醇酯环糊精包合物，或者，由伊维菌素、维生素e琥珀酸聚乙二醇酯与环糊精形成的环糊精包合物。其中，维生素e琥珀酸聚乙二醇酯与伊维菌素混合包合于伊维菌素环糊精包合物中或者其单独形成维生素e琥珀酸聚乙二醇酯环糊精包合物。

3、优选地，本发明实施例中的伊维菌素可溶粉剂包括伊维菌素环糊精包合物和维生素e琥珀酸聚乙二醇酯环糊精包合物，伊维菌素环糊精包合物与维生素e琥珀酸聚乙二醇酯环糊精包合物的质量比为1：0.5-5.0。其中，伊维菌素环糊精包合物由伊维菌素和环糊精按质量比1：1-20制成，维生素e琥珀酸聚乙二醇酯环糊精包合物由维生素e琥珀酸聚乙二醇酯和环糊精按质量比1：1-10制成。

4、优选地，本发明实施例中的环糊精选自羟丙基-β-环糊精。

5、其中，本发明实施例中的伊维菌素和环糊精于溶剂a中制成伊维菌素环糊精包合物，维生素e琥珀酸聚乙二醇酯和环糊精于溶剂b中制成维生素e琥珀酸聚乙二醇酯环糊精包合物。其中，溶剂a选自甲醇、乙醇、乙腈、丙酮等及其水溶液中的一种或多种，优选为甲醇或乙醇；溶剂b选自甲醇、乙醇、乙腈、丙酮等及其水溶液中的一种或多种，优选为甲醇或乙醇。

6、优选地，本发明实施例中的伊维菌素环糊精包合物与维生素e琥珀酸聚乙二醇酯环糊精包合物的质量比为1：2-3，伊维菌素环糊精包合物由伊维菌素和羟丙基-β-环糊精按质量比1:10-12制成，维生素e琥珀酸聚乙二醇酯环糊精包合物由维生素e琥珀酸聚乙二醇酯和羟丙基-β-环糊精按质量比1:4-5制成。

7、更优选地，本发明实施例中的伊维菌素环糊精包合物与维生素e琥珀酸聚乙二醇酯环糊精包合物的质量比为1：2，伊维菌素环糊精包合物由伊维菌素和羟丙基-β-环糊精按质量比1:10并于甲醇中制成，维生素e琥珀酸聚乙二醇酯环糊精包合物由维生素e琥珀酸聚乙二醇酯和羟丙基-β-环糊精按质量比1:4并于甲醇中制成。

8、另一方面，本发明实施还提供了前述伊维菌素可溶粉剂的制备方法，若伊维菌素和维生素e琥珀酸聚乙二醇酯包合于不同的环糊精包合物中，则制备方法为：

9、(1)在溶剂a中，按配比加入伊维菌素和环糊精，在40-70℃下搅拌0.5-6.0h（优选为2-4h），再干燥得到伊维菌素环糊精包合物。

10、(2)在溶剂b中，按配比加入维生素e琥珀酸聚乙二醇酯和环糊精，在40-70℃下搅拌0.5-6.0h（优选为2-4h），再干燥得到维生素e琥珀酸聚乙二醇酯环糊精包合物。

11、(3)按配比将伊维菌素环糊精包合物和维生素e琥珀酸聚乙二醇酯环糊精包合物混合得到伊维菌素可溶粉剂。

12、若伊维菌素和维生素e琥珀酸聚乙二醇酯包合于同一环糊精包合物中，则制备方法为：

13、在溶剂c中，按配比加入伊维菌素、维生素e琥珀酸聚乙二醇酯和环糊精，在40-70℃下搅拌0.5-6.0h，再干燥得到伊维菌素可溶粉剂。

14、其中，本发明实施例中的溶剂a选自甲醇、乙醇、乙腈、丙酮及其水溶液中的一种或多种，优选为甲醇或乙醇。溶剂b选自甲醇、乙醇、乙腈、丙酮等及其水溶液中的一种或多种，优选为甲醇或乙醇。溶剂c选自甲醇、乙醇、乙腈、丙酮等及其水溶液中的一种或多种，优选为甲醇或乙醇。

15、优选地，本发明实施例提供的伊维菌素可溶粉剂的制备方法包括：

16、(1)在甲醇或乙醇中，按质量比1:10-12加入伊维菌素和环糊精，氮气保护下，在40-70℃下搅拌2-4h，再干燥得到伊维菌素环糊精包合物。

17、(2)在甲醇或乙醇中，按质量比1:4-5加入维生素e琥珀酸聚乙二醇酯和环糊精，氮气保护下，在40-70℃下搅拌2-4h，再干燥得到维生素e琥珀酸聚乙二醇酯环糊精包合物。

18、(3)按质量比为1：2-3将伊维菌素环糊精包合物和维生素e琥珀酸聚乙二醇酯环糊精包合物混合得到伊维菌素可溶粉剂。

19、本发明具有如下优点：本发明的组合物在水中溶解度高，且稳定性好。本发明的组合物在水中72小时出乎意料地未见明显含量降低，而把tpgs换成吐温含量则大大降低。另外，制备维生素e琥珀酸聚乙二醇酯环糊精包合物的环糊精环糊精用量较少。