本发明涉及中药制备，具体为一种六味五灵片的制备方法。
背景技术：
1、六味五灵片为国家食品药品监督管理总局所批准的三类中药，由南五味子、女贞子、连翘、莪术、苣荬菜、灵芝孢子粉组成，具有滋肾养肝、活血解毒的功效，临床多用于治疗慢性乙型肝炎。其临床疗效好，被列为“国家火炬计划-产业化示范项目”。
2、现代研究表明，六味五灵片能降低血清单胺氧化酶(mao)和转化生长因子-β1(tgf-β1)的水平，减少细胞外基质(ecm)合成，降低血清透明质酸(ha)、层粘连蛋白(ln)、羟脯氨酸(hyp)的含量，抑制肝脏胶原纤维的合成和沉积，具有良好的抗肝纤维化作用。
3、传统的六味五灵片制备工艺过程较为简单，均是采用比较传统的制备工艺进行制备生产六味五灵片，生产过程不够稳定，生产效率也较低，工艺时间较长，并且药物的生产质量也较差。
4、因此，本领域技术人员提供了一种六味五灵片的制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
技术实现思路
1、(一)解决的技术问题
2、针对现有技术的不足，本发明提供了一种六味五灵片的制备方法，解决了传统的六味五灵片制备工艺过程较为简单，均是采用比较传统的制备工艺进行制备生产六味五灵片，生产过程不够稳定，生产效率也较低，工艺时间较长，并且药物的生产质量也较差的问题。
3、(二)技术方案
4、为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：
5、一种六味五灵片的制备方法，包括以下步骤：
6、s1.准备药材：事先准备好需要的中药材，包括苣荬菜、五味子、女贞子、连翘和莪术，其中，连翘按35～45万片/批、莪术按90～110万片/批投料量准备药材；
7、s2.然后取五味子、女贞子、连翘研磨成粗粉，再加入75％～95％的乙醇回流提取2次，每次加入4～8倍溶媒，提取1～2小时，最后合并醇提液；
8、s3.再取苣荬菜加水煎煮2次，第一次加入10～16倍量的水，第二次加入8～12倍量的水，每次煎煮1～2小时，水煎液减压浓缩至相对密度为1.08～1.20(80℃条件下)，再加入乙醇至含醇量为65～75％，静置12小时，吸取上清液；
9、s4.将上清液与醇提液合并，减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.2～1.35(80℃条件下)，得浸膏，留作备用；
10、s5.取莪术粉碎成粗粉，加入9～12倍量水，浸泡10～12小时，再蒸馏6～8小时，收集挥发油，挥发油以6～8倍量的β-环糊精包合，并在40℃条件下干燥；
11、s6.取上述30kg浸膏与19.5～25kg灵芝孢子粉混匀，加入2％～5％的羟丙甲纤维素和3％～8％的磷酸氢钙，搅拌均匀，以65％～70％的乙醇制粒，再将制得颗粒于60℃条件下干燥；
12、s7.最后以等量递增法将挥发油包合物加入，再加入少量的硬脂酸镁，混合均匀，压成500～1300片；
13、s8.最后在压成的药片外部包薄膜衣，即得该六味五灵片。
14、优选的，所述步骤s1中的药材准备过程还包括90％乙醇溶液配制，90％乙醇溶液配制方法如下：按照指令从仓库领取批用量95％乙醇，泵至提取不锈钢酒精配制罐内，补加饮用水与上批回收乙醇，配制成含醇量达90％的乙醇，准备醇提使用；
15、乙醇与水的配制公式为：v×95％(v0+v)＝90％；
16、乙醇与回收乙醇配制公式：95％×m1/ρ1+回收乙醇浓度×m2/ρ2＝90％×m3/ρ3；
17、其中，v：95％乙醇的体积；v0：水的体积；m1：95％乙醇的重量；ρ1：95％乙醇的密度；m2：回收乙醇的重量；ρ2：回收乙醇的密度；m3：90％乙醇的重量；ρ3：90％乙醇的密度。
18、优选的，所述步骤s2～s4中使用的乙醇的提取、回收方法为：
19、1)醇提：将批用量的醇提净药材投入6m3提取罐进行提取，具体操作如下：称批用量的净药材五味子300～320kg、女贞子200～240kg、连翘120～140kg投入提取罐，第一汁加入药材量4～8倍的75％～95％乙醇，加热至沸腾，保持沸腾1～2小时，将药液打入储液罐；第二汁再加入4～8倍量75％～95％的乙醇，加热至药液沸腾，保持沸腾1～2小时，将药液打入储液罐与上液合并，得醇提液a；
20、2)水提醇沉：将批用量的净药材苣荬菜120～140kg投入3m3直筒提取罐，第一次加入10～16倍量饮用水，加热煎煮至沸腾，保持沸腾1～2小时，然后将药液泵入储液罐；第二次向提取罐加入8～12倍量的饮用水，加热煎煮至沸腾，保持沸腾1～2小时，两汁合并后泵入蒸发器减压浓缩至相对密度为1.20～1.35；将浓缩后药液泵入醇沉罐，边搅拌边加入95％乙醇，至含醇量达65％～75％，夹层内通循环水冷却、静置12小时，得上清液b；
21、3)浓缩、收膏：开启真空泵，打开蒸发器的真空阀，待真空达0.06mpa时，开启进料阀将a、b药液通过过滤网抽入蒸发器，开启冷却水的阀门向冷凝器输送冷却水，开启蒸汽阀开始加热回收乙醇。注意冷凝器冷凝回收效果，观察物料沸腾蒸发情况，根据物料蒸发速度，调节进料开启度。操作过程中注意进料量，蒸汽压力、真空度、冷凝效果和回收乙醇的醇度及将回收乙醇打入乙醇储液罐，药液1.08～1.20(80℃)时，再将药液抽至真空减压浓缩罐进行浓缩收膏，浓缩至相对密度为1.20～1.35时收膏；
22、4)生产完毕后及时清场，清场按收膏间清洁sop进行，并对减压浓缩罐进行彻底清洁；
23、5)回收乙醇：将前工序水提醇沉、醇提浓缩液及浓缩收膏等工序回收的乙醇，利用酒精回收塔进行乙醇回收。检查回收塔，开通冷凝水，使冷凝系统运行正常，将低浓度的回收乙醇泵入酒精回收塔塔釜中，至玻璃液位管2/3位置，开蒸汽加热，开通与酒精储罐相通的回收塔出醇回落阀门，待塔釜温度达90℃，塔顶温度达80～85℃时，高浓度乙醇开始回落。每隔30分钟从上部取样口量取回收乙醇浓度，其间视塔釜液位不断补充回收乙醇，保持回收平衡，直至全部乙醇回收完毕。
24、优选的，所述步骤s5中使用的莪术粉提取方法为：将批用量90～110万片的莪术粗粉投入3m3提取罐，加入药材9～12倍量的饮用水，浸泡10～12小时，打开冷凝水阀门和提取罐底部蒸汽阀门，同时打开连接提取罐与挥发油提取器阀门，加热至沸腾，在煎煮过程中随时观察蒸汽压力表、温度表和储罐压力表数值，并记录开始煮沸时间、温度，蒸汽压力控制在0.15～0.2mpa，温度控制在100℃左右，控制蒸汽阀门，连续蒸馏提取6～8小时，并不断从视镜中观察蒸馏情况，待蒸馏提取过程中于挥发油提取冷凝罐中收集蒸馏液，微开阀门使蒸馏液缓缓流入油水分离器中，将分离上浮的挥发油接收于洁净区密封瓶中，入冷库备用，莪术油提取收率应不低于0.90％。
25、优选的，所述步骤s5中对莪术油进行包合的过程为：将批用量的莪术油与等量的95％乙醇混合充分相溶，称取批用量的莪术油6～8倍量的β-cd，取洁净容器加入β-cd两倍量的纯化水，放入夹层锅内水浴加热至40℃，边搅拌边向容器内加入已称好的β-cd，使β-cd充分溶解，边搅拌边向容器加入已混匀的莪术油与95％乙醇溶液，慢加快搅，以便于莪术油被充分包合，加完莪术油后，继续搅拌，并控制包合溶液的温度不得高于40℃，搅拌2小时以上，将莪术油β-cd包合溶液静置12小时以上，然后抽滤，滤渣放入真空干燥箱干燥，温度35～40℃，干燥4～5小时，至无潮湿感，然后以粉碎机安装60目筛网粉碎，多向三维运动混合机混合10分钟即得。
26、优选的，所述步骤s6中的灵芝孢子粉需要进行破壁粉碎，其破壁粉碎的过程为：领取灵芝孢子粉，通冷却水，开启电源，按启动按钮，待设备运行无异常时，开始调距投料，投料要在两边相对应运转的辊缝间投入，辊筒两侧有轴向移动式的挡板，以防止物料的外溢，生产过程中为避免粉尘过大，可适量加入纯化水，破壁后的灵芝孢子粉破壁率应达到90％以上，粉碎，定量包装于塑料袋中，每袋装22.2±0.02kg，经钴-60照射灭菌，辐照剂量为10kgy，灭菌后检测微生物限度，合格后方可进行使用。
27、优选的，所述步骤s6中的乙醇制粒过程如下：
28、1)配制润湿剂
29、按照《乙醇配制岗位标准操作规程》的配制方法配制成5kg浓度65～70％的乙醇备用；
30、2)制软材
31、将每料用量的灵芝孢子粉、磷酸氢钙、羟丙甲纤维素加入槽型混合机内混合10min，然后将每料用量的六味五灵片水浴软化的浸膏倒入槽式混合机，混合5分钟，以适宜65～70％乙醇制粒，混合搅拌5分钟至软材适宜为止；
32、3)制湿颗粒
33、将上述软材通过装有20目的冲剂颗粒机后，再通过装有16目的尼龙筛网制得湿颗粒；
34、4)湿颗粒干燥
35、将制得的颗粒均匀铺在不锈钢盘子上，放入热风循环烘箱干燥，温度设定为55～65℃，干燥过程中每1小时翻盘一次，干燥2～2.5小时左右至颗粒干燥无潮湿感为止；
36、5)整粒
37、将干燥的颗粒用快速整粒机以14目筛网整粒，然后收到指定的洁净容器内的颗粒总量b。
38、优选的，所述步骤s7中的混合过程为：按照等量递增法取当批用量的莪术油包合物、硬脂酸镁置于洁净的容器中，称取同莪术油包合物、硬脂酸镁总量相等的颗粒置于其中，人工混合均匀的混合物b1，再称取与混合物b1等量的颗粒置于其中，人工混合均匀的混合物b2；将混合物b2及b中剩余的颗粒全部加入混合机混筒中，开机混合30～60分钟。
39、优选的，所述步骤s7中的压片过程为：
40、1)装配zp-35b旋转式压片机冲头模具，冲头规格然后手动盘车检查设备运行情况，并安装刮粉器、料斗等；
41、2)点动运行压片机，调整填充量、片厚调节手轮，控制片重0.500g(内控范围为0.475～0.510g)、硬度≥8n；
42、3)检查合格后，调整压片机转速为8～30转/分钟，开始生产，生产过程中根据批量大小及压片机速度产量计算称量时间，随时检查药片的外观、平均片重、片重差异等，将压好的素片盛放在洁净容器内。
43、优选的，所述步骤s8中的包薄膜衣过程为：
44、1)包衣液配制：按照包衣指令领取批用量药用薄膜包衣预混辅料，并核对品名、颜色是否正确，准确称取，用95％的乙醇及纯化水配制40％的乙醇作为溶剂，加入不锈钢桶内，开始搅拌使之均匀，再将已准确称取的批用量包衣预混粉均匀倒入搅拌中的漩涡中，继续搅拌20～30分钟，使之成为均匀分散体，统一过胶体磨3遍，最终过100目～120目筛，即得薄膜包衣液；
45、2)开空气压缩机、包衣机总电源等配套设施，打开主操作屏设定进风温度80～100℃，调整喷枪雾化压力至0.4mpa～0.6mpa，将20万片素片加入包衣锅，以1转/分的速度运转预热至片床温度38～45℃，蠕动泵转速调整为90～120rpm，调整喷枪流量阀及顶针旋钮，使喷枪的雾化扇面及效果至最佳状态，并调整喷枪对准流动片床整体位置的上2/3位置，调整喷嘴与片床间距至25～35cm；打开风阀调节菜单，设定进风阀开度至90度、排风阀开度10-90度，使锅内保持负压；以上完成后，开始进行连续喷浆，转速1～6转，根据实际衣膜成型情况逐渐加速，配合每锅包衣液喷完后，本锅包衣结束，关闭热风及温控，保留排风，待片床温度降至室温后关闭排风，衣片即可出锅。
46、(三)有益效果
47、本发明提供了一种六味五灵片的制备方法。具备以下有益效果：
48、1、本发明提供的一种六味五灵片的制备方法，该方法制备的六味五灵片具有滋肾养肝，活血解毒的作用，能够用于治疗慢性乙型肝炎氨基转移酶升高，中医辨证属于肝肾不足、邪毒瘀热互结，症见胁肋疼痛、腰膝酸软、口干咽燥、倦怠乏力、食欲缺乏、脘胀、身目发黄或不黄、小便色黄、头晕目眩、两目干涩、手足心热、失眠多梦、舌暗红或有瘀斑，苔少或无苔，脉弦细，进而针对慢性肝炎的病理特征，滋阴养肝、解毒清热、活血祛瘀。
49、2、本发明提供的一种六味五灵片的制备方法，取五味子、女贞子、连翘研成粗粉，加75～95％乙醇回流提取2次，每次加4～8倍溶媒，提取1～2小时，合并醇提液，取苣荬菜加水煎煮2次，第一次加10～16倍量的水，第二次加8～12倍量的水，每次煎煮1～2小时，水煎液减压浓缩至相对密度为1.08～1.20，加乙醇至含醇量为65～75％，静置12小时，吸取上清液，将上清液与醇提液合并，减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.20～1.35，得浸膏，备用，取莪术粉碎成粗粉，加10倍量水，浸泡12小时，蒸馏7小时，收集挥发油，挥发油以8倍量的β-环糊精包合，40℃干燥，取上述浸膏与灵芝孢子粉混匀，加入3％的羟丙甲纤维素和3％的磷酸氢钙，拌匀，以65～70％乙醇制粒，颗粒于60℃干燥，以等量递增法将挥发油包合物加入，再加入少量的硬脂酸镁，混匀，压成1000片，包薄膜衣，生产过程更加的稳定，生产效率也大大提高，工艺时间有效缩短，进而提高了药物的生产质量。