具有奇数碳的脂类化合物及其作为医药组合物或者营养补充剂的用途的制作方法

本发明涉及脂类化合物及其作为医药组合物或者营养补充剂的用途。特别地，本发明涉及具有奇数碳原子脂肪酸的脂类的新用途，特别是十五烷酸甘油三酯，其表现出非常有效的神经保护、抗凋亡、神经修复、促进轴突生长的作用。该脂类可用作药物，用于治疗或预防神经退行性疾病，视网膜或视神经退行性疾病，脱髓鞘疾病，神经肌肉疾病和肌营养不良，脑或脊髓神经损伤，淀粉样蛋白相关疾病，其他慢性疾病如肾脏病、糖尿病或哮喘。该脂类也可用作营养补充剂和/或功能食品，用于人类和/或动物的抗衰老、延长寿命和改善脑功能。此外，本发明涉及瓶尔小草和/或其提取物在治疗和/或预防上述疾病和病症中的新用途。

背景技术：

1、全世界数以亿计的人受到神经系统疾病的影响。神经系统疾病包括中枢和周围神经系统疾病，包括脑、脊髓、颅神经、周围神经、神经根、自主神经系统、神经肌肉连接和肌肉。

2、本发明涉及不同神经系统疾病和相关慢性疾病的治疗，具体如下：

3、a.神经退行性疾病

4、神经退行性疾病是神经元结构或功能的逐渐丧失，包括神经元死亡所引起的一类疾病。神经元的损伤或死亡导致神经系统受影响的部分所控制的机体功能逐渐恶化。所选择的神经退行性疾病包括阿尔茨海默病(ad)，帕金森病(pd)，亨廷顿病(hd)，肌萎缩性侧索硬化症(als)，痴呆，路易体痴呆(dlb)，额颞叶痴呆(ftd)，库兹菲德-雅各氏症或克雅氏病(creutzfeldt-jakob病cjd)，和脑萎缩。

5、大多数神经变性疾病也被归类为蛋白质病，因为它们与错误折叠的蛋白质的聚集相关。蛋白质错误折叠和聚集是神经变性疾病的主要组织病理学标志。所有神经变性疾病的主要病理学机制现在都是称为寡聚体的小蛋白质聚集体。这些聚集体可能是β-淀粉样蛋白，α-突触核蛋白，朊病毒等毒性物质。β-淀粉样蛋白的沉积是阿尔茨海默病中老年斑的主要成分，并且与ad的发病机制有很强的相关性；tau蛋白是涉及ad发病机理的神经原纤维缠结的主要成分；α-突触核蛋白可以在路易体病理状态下聚集形成不溶性原纤维，如帕金森病，路易体痴呆和多系统萎缩，并且与pd和dlb的发病机制有很强的相关性；朊病毒是朊病毒疾病和传染性海绵状脑病的主要病理物质，与海绵状脑病(克雅氏病)有很强的相关性。

6、细胞凋亡或程序性细胞死亡在生理和病理状态中起重要作用。越来越多的证据表明，在各种急性和慢性神经系统疾病(包括神经退行性疾病)中凋亡细胞死亡率增加。细胞凋亡的特征在于神经元收缩，染色质凝集和dna断裂，而坏死细胞死亡与细胞质和线粒体肿胀相关，随后细胞膜溶解。在几种退行性神经障碍(包括ad、hd和als)中都发现了dna断裂的证据。

7、目前没有针对神经退行性疾病病因的有效治疗方法。

8、痴呆被定义为认知能力的获得性恶化，记忆丧失是最常见的症状。据估计，全球有3560万痴呆症患者-ad是痴呆症的最常见原因，占所有患者的60-70％(世界卫生组织在线问答，2014年2月)。痴呆症的最大危险因素是老龄化。ad的特征在于大脑皮层和某些皮质下区域中的神经元和突触的损失。这种损失导致受影响区域的大面积萎缩，包括颞叶和顶叶，以及部分额叶皮质和扣带回的退化。越来越多的证据表明，称为可溶性淀粉样物质的寡聚物，是引起ad的早期毒素，可引起细胞功能障碍。神经炎斑块中含有β-淀粉样蛋白(aβ)。aβ是一种39-42个氨基酸的蛋白质，它是由较大的跨膜蛋白-淀粉样蛋白前体蛋白(app)被切割和分泌时所产生的。目前没有一种药物能够有效地针对疾病的潜在病理生理过程。

9、帕金森病是中枢神经系统的退行性疾病，由于中脑的黑质区中的多巴胺生成细胞的死亡而引起，细胞死亡的原因未知。帕金森病是第二常见的神经退行性疾病，表现为运动迟缓，僵硬，静息震颤和姿势不稳定。在全球范围约有700万pd患者，美国约有100万。pd每年的新增病例数目在每十万病人年中约为8至18人。30多年来，左旋多巴被广泛使用的治疗方法，但是疗效十分有限。pd研究前沿是神经保护。

10、亨廷顿舞蹈病(hd)引起星形胶质细胞增多和中棘神经元的丧失。大脑的区域根据其结构和它们所含的神经元的类型而受到影响，这些区域因为丢失细胞而变小。受影响的区域主要是纹状体，也包括额叶和颞叶皮质。纹状体的下丘脑核向发起和调节运动的苍白球发送控制信号。来自下丘脑核的较弱的信号就导致运动的发起和调节减少，导致亨廷顿舞蹈病典型的运动失调症状。目前hd没有治疗方法。

11、肌萎缩性侧索硬化症(als)，有时称为鲁盖瑞氏症(lou gehrig’s disease)，是一种快速发展并且绝对致命的神经系统疾病，它攻击负责控制自主肌肉的神经细胞。该疾病属于运动神经元类疾病，其特征是运动神经元逐渐变性和死亡。目前治疗als的方法是试图缓解症状并延长预期寿命。已发现利鲁唑可延长生存期大约几个月。als的主要病理特征是含有tdp-43，fus或sod1蛋白的蛋白体的异常积累。体外和细胞实验证据表明sod1，tdp-43和fus形成不溶性纤维聚集体。值得注意的是，这些蛋白聚集体可以作为种子来触发进一步聚集。很多证据支持引起als的主要相关蛋白的朊病毒样特性。(grad，leslie i；et al，neurobiology of disease.2015；77：257-265.)

12、b.视网膜或视神经退行性疾病

13、b-1.视神经有关的退行性疾病

14、视神经萎缩是一种影响视神经的病症。视神经传递从眼睛到脑部的脉冲。视神经萎缩是由多种病变引起的视神经损伤导致的。这种情况可能导致视力问题包括失明，青光眼，以及被称为前部缺血性视神经病变的视神经中风；压迫视神经的肿瘤；由多发性硬化引起的视神经炎；以及一种称为leber遗传性视神经病(lhon)的遗传性疾病。

15、视神经炎(on)是可导致部分或完全视力丧失的视神经炎症。视神经包括从眼睛视网膜起始并将视觉信息传递到主视觉核的轴突，其中大部分视觉信息被传递到脑的枕叶皮层以加工成视觉。视神经炎症导致视力丧失，通常是因为覆盖视神经的髓鞘的肿胀和破坏。直接轴突损伤也可能在神经破坏中起作用。

16、常染色体显性视神经萎缩(doa)是以视神经双侧退化为特征的神经眼科疾病，通常在生命的头十年开始会导致潜在的视力丧失。该疾病影响视网膜神经节细胞(rgc)及其形成视神经的轴突，他们将视觉信息从光感受器传递到脑的外侧基底。世界各地患病率从1/10000到1/30000不等。

17、b-2.视网膜退行性疾病

18、黄斑变性，也称为年龄相关黄斑变性(amd或armd)，是一种可能导致视野中心模糊或视力丧失的医疗状况。这是造成全球近5000万人不可逆失明的最常见原因之一。视网膜衰老和大脑的退行过程显示出惊人的相似之处，并提供了鉴定新靶标和致病机制的线索。在阿尔茨海默病大脑中蓄积的β淀粉样蛋白是amd中累积的蛋白质之一，这是amd被称为“眼睛的阿尔茨海默病”或“视网膜的阿尔茨海默氏症”的原因。目前，大多数amd患者没有得到有效治疗。

19、青光眼是全球范围造成失明的主要原因，通常与升高的眼内压(iop)相关。可是，iop导致视网膜神经节细胞(rgc)发生不可逆的损伤的确切原因远不清楚。导致青光眼视力不可逆损失的主要原因是rgc凋亡。据报道aβ与青光眼rgc凋亡的发生有关，证据包括：实验性青光眼中rgcs中aβ的表达增加，在青光眼患者中显示出与视网膜aβ沉积一致的玻璃体aβ水平降低。来自青光眼动物模型的强有力证据表明，支持aβ参与青光眼诱导的rgc细胞凋亡。因此，使用针对aβ途径的多个阶段的药物提高了用神经保护方法治疗青光眼的可能性。(guo l，et al.targeting amyloid-βin glaucoma treatment.proc natl acad sci u sa.2007；104(33)：13444-13449)

20、视网膜色素变性(rp)是一种遗传性退行性眼病，由于视网膜中的杆状感光细胞的进行性退化而导致严重的视力障碍。继发于视杆细胞进行性变性的是邻近视网膜色素上皮(rpe)的异常和视锥细胞的退化。rp患者由于视杆细胞的退化而导致周围视野受损和视野昏暗，进而导致失明。全世界约有1/4,000(150万)人受到影响。大多数患者没有得到有效治疗。

21、c.脱髓鞘性神经功能障碍

22、脱髓鞘神经障碍包括肾上腺脑白质营养不良，多发性硬化(ms)，视神经炎，急性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(aidp)，慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(cidp)，格林巴利综合征(gbs)，与zika病毒相关的脑炎，神经性脊髓炎(nmo)，急性播散性脑脊髓炎，急性坏死性出血性脑炎，同心硬化，弥漫性硬化，异染性脑白质营养不良，球状细胞脑白质营养不良，中枢神经系统海绵状变性，佩里梅病，亚历山大病，放射性损伤性脑白质病，缺氧性脑白质病，脑室周围白质软化症，脑病动脉硬化性皮质，进行性多灶性脑白质病，和中央脑桥髓样溶解综合征。

23、c-1.肾上腺脑白质营养不良

24、肾上腺脑白质营养不良(也称为x连锁肾上腺脑白质营养不良，ald，x-ald，西梅林-克罗伊茨费尔特病(siemerling-greutzfeldt disease)或希尔德病(schilderdisease))是与x染色体有关的疾病。这是由于相关酶不能正常运行而引起的脂肪酸积累的结果，然后对神经的髓磷脂造成损害，并导致癫痫发作和多动症。其他症状包括说话，听力和理解语言指令等问题。ald是最常见的过氧化物酶体代谢的异常，发病率估计在1：18,000到1：50,000之间。

25、ald初步饮食治疗涉及限制非常长链脂肪酸(vlcfa)的摄入，但是它并不影响血浆和其他身体组织中vlcfa的水平。ald男孩lorenzo odone的父母带头努力开发饮食治疗来减缓疾病进展。他们开发了不饱和脂肪酸(甘油三油酸酯和三烯酸甘油酯，其比例为4:1)的混合物，称为罗伦佐油，它抑制体内饱和脂肪酸的延长。已经发现补充洛伦佐油已经使体内vlcfa浓度正常化，尽管其在治疗该疾病的脑部表现方面的有效性仍然存在争议和未经证实。罗伦佐油的试验表明，它不能阻止症状患者的神经系统退化，也不会改善肾上腺功能。

26、c-2.多发性硬化症

27、全球诊断为多发性硬化症(ms)的患者总人数约130万人。ms是一种消耗性的，致残的神经系统疾病，其特征在于中枢神经系统神经髓鞘的多灶性破坏。由于中枢神经系统白质中轴突髓鞘产生脱髓鞘性病变，髓磷脂被损坏或破坏，神经冲动变慢或根本不传播，导致大脑与身体其他部位之间的通信受阻。每个新形成的ms病变都发生轴突损伤，累积轴突损失是ms进行性和不可逆神经功能障碍的主要原因。来自ms的晚期瘫痪患者中多达70％的轴突从外侧皮质脊髓区域(例如，运动)中丢失，并且纵向mri研究表明在已经发生的无活性病变中存在进展性的轴突损失。

28、c-3.其他脱髓鞘疾病

29、其他脱髓鞘疾病包括急性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(aidp)，慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病变(cidp)，吉利亚-巴利综合征(gbs)，由zika病毒引起或与之相关的脑炎，神经性脊髓炎(nmo)，急性播散性脑脊髓炎，急性坏死性出血性脑炎，同心硬化，弥漫性硬化，异染性脑白质营养不良，球状细胞白质营养不良，中枢神经系统海绵状变性，佩里梅病，亚历山大病，放射性损伤性脑白质病，缺氧性脑白质病，脑室周围白质软化症，动脉硬化性皮质脑病，进行性多灶性脑白质病和中枢脑桥髓样溶解综合征。

30、d.神经肌肉疾病和肌营养不良症

31、神经肌肉疾病是由于神经、肌肉或神经肌肉接头的病理改变，直接或间接地损害肌肉功能的许多疾病。脊髓性肌萎缩是下运动神经元的疾病，而肌萎缩性侧索硬化是上下运动神经元的混合状况。重症肌无力和lambert-eaton综合征是神经肌肉接头障碍的例子。这些神经肌肉疾病都无法治愈。目前的治疗方法主要是对症治疗，疗效甚微。

32、肌营养不良(md)是一组肌肉疾病，这些疾病随着时间的推移会导致骨骼肌的衰弱和分解。这些疾病的区别在于受到主要的影响的肌肉、无力程度、恶化程度以及症状开始时间。最常见的类型是杜氏肌营养不良症(dmd)，它通常会影响四岁左右的男孩。其他类型包括贝克肌营养不良症，面肩胛肱型肌营养不良症和肌强直性营养不良症。许多人最终无法走路。一些类型也与其他器官的问题有关。恰克-马利-杜斯氏病(charcot-marie-toothdisease，cmt)以三位首次发现此病的医生命名，它是最常见的遗传性神经障碍之一。在美国每2500个人中估计有1人患cmt，全世界有260万人，但是专家认为这个数字实际可能要高得多。

33、目前，肌营养不良症无法治愈。治疗方法有物理治疗、职业治疗、矫形手术(例如脚踝矫形器)、言语治疗和呼吸治疗等，可能有帮助。

34、e.脑损伤或脊髓神经损伤，颅神经障碍或癫痫发作

35、脑损伤是脑中发生的任何损伤。脑损伤可以分为几个维度。原发性和继发性脑损伤是对脑损伤发生的损伤过程进行分类的方法，而局灶性和弥漫性脑损伤则是对脑损伤程度或位置进行分类的方式。由于大脑控制身体，脑损伤具有深远和多样的后果。患者经常存在记忆问题，根据损伤的位置和严重程度，可以是长期或短期记忆问题。记忆可以通过康复而改善，但在某些情况下，损伤会是永久性的。

36、脊髓损伤(sci)是对脊髓的损伤，导致其功能暂时性或永久性的变化。这些变化转化为损伤位置以下的脊髓所服务的身体部位的肌肉功能，感觉或自主功能的丧失。

37、颅神经疾病是一种功能障碍，它涉及从脑部(包括脑干)直接出现的十二个颅神经中的任何一个，包括嗅神经(i)，视神经(ii)，眼动神经(iii)，滑车神经(iv)，三叉神经(v)，外展神经(vi)，面神经(vii)，前庭神经(viii)，舌咽神经(ix)，迷走神经(x)，副神经(xi)和舌下神经(xii)。这些颅神经功能的异常无法治愈。目前的治疗方法主要是对症治疗。

38、癫痫是一组以癫痫发作为特征的神经系统疾病。全球约有1％的人(6500万人)患有癫痫症，近80％的病例发生在发展中国家。在癫痫发作中，一组神经元以异常，过度和同步的方式开始放电，导致了一种去极化波，被称为阵发性去极化移位。癫痫或癫痫发作无法治愈。神经元周围的因素包括突触可塑性和离子浓度等是可能的发病机制。目前的治疗方法主要是对症治疗。

39、f.淀粉样蛋白沉积相关疾病

40、淀粉样蛋白沉积相关疾病包括糖尿病，心脏淀粉样变性，原发性淀粉样变性，家族性淀粉样变性，老年性全身性淀粉样变性(ssa)，继发性淀粉样变性和血液透析相关的淀粉样变性。

41、淀粉样变性是一组相关疾病，其中称为淀粉样蛋白的蛋白质在一个或多个器官(通常为肾脏，心脏，中枢神经系统和/或肝脏)中积聚，并干扰器官功能，最终导致器官功能衰竭。原发性淀粉样变性(al，淀粉样蛋白轻链)与克隆浆细胞疾病和由异常浆细胞产生的免疫球蛋白轻链相关。al也发生在与多发性骨髓瘤相关的淀粉样变性。

42、家族性淀粉样变性(af)与可遗传的基因异常有关。af引起肝脏产生称为甲状腺素的异常蛋白质。

43、继发性淀粉样变性(aa)与炎症引起的血清淀粉样蛋白a水平升高相关。

44、g.其他慢性病

45、本发明的其它慢性疾病包括肾脏疾病，糖尿病和哮喘。

46、慢性肾脏疾病(ckd)是指在几个月或几年的时间内肾功能逐渐丧失。在第5期ckd中，肾脏替代疗法通常需要透析或移植的形式。慢性肾脏疾病是2013年全球956,000人死亡的原因。肾脏是几种遗传性淀粉样变性中淀粉样蛋白沉积最常见的部位之一。肾脏疾病是系统性淀粉样变性的常见表现，通常是患有这些疾病的个体发病的主要来源。如果没有治疗，淀粉样变性相关的肾脏疾病通常发展到终末期肾脏疾病(esrd)。(dember lm.j am socnephrol.2006；17(12):3458-71.)

47、糖尿病(dm)是一组长期存在高血糖水平的代谢性疾病。胰岛淀粉样多肽(amylin)与2型糖尿病的发展有关。衍生自胰岛淀粉样蛋白多肽(iapp或胰岛淀粉样多肽)的淀粉样蛋白沉积物通常存在于患有2型糖尿病或含有胰岛素瘤的患者的胰岛中。最近的研究结果表明，胰岛淀粉样多肽类似于与阿尔茨海默病有关的β-淀粉样蛋白(abeta)，可以在产生胰岛素的β细胞中诱导凋亡细胞死亡，从而引起糖尿病。(lorenzo a,et al.nature.368(6473):756–60.)

48、哮喘是肺部气道常见的长期炎症性疾病。其特征为可变和复发症状，可逆性气流阻塞和支气管痉挛。症状包括喘息，咳嗽，胸闷和气短。病人的情况在晚上或运动时可能会变得更糟。没有治愈哮喘的有效药物。可通过避免触发因素(如过敏原和刺激物)和吸入性皮质类固醇来预防症状发作。

49、h.抗衰老或寿命延长

50、人类最长寿命(最大报告死亡年龄或mrad)是衡量一个群体中一个或多个成员在出生和死亡之间生存的最长时间的量度。该术语还可以表示给定物种的成员在出生和死亡之间可以生存的最长时间的估计，如果该成员的寿命是最佳的。目前没有有效的方法来延长人类的寿命。

51、i.大脑功能

52、基本的大脑功能包括视觉，记忆，学习，成像，判断，阅读，感知，思维和创造等。不同的人可能会有不同程度的智商(iq)。还有很多尚未发现的领域，关于大脑如何工作，人脑功能还没有完全发展。如何进一步开发人类的大脑功能是神经科学的尚未开发的领域。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种用于治疗和预防人类和动物神经系统疾病的药物。这些疾病包括神经退行性疾病，视网膜或视神经退行性疾病，脱髓鞘疾病，神经肌肉疾病和肌营养不良，脑脊髓神经损伤，颅神经障碍或癫痫发作，淀粉样沉积相关疾病，以及包括肾脏病、糖尿病和哮喘的慢性疾病。本发明的另一个目的是提供一种用于抗衰老或延长寿命和改善大脑功能的功能性食品或营养补充剂。此外，本发明涉及使用瓶尔小草和/或其提取物在治疗或预防神经退行性疾病，视网膜或视神经退行性疾病，脱髓鞘疾病，神经肌肉疾病和肌营养不良，脑或脊髓神经损伤，淀粉样蛋白相关疾病，和包括肾脏病、糖尿病和哮喘的其它慢性疾病，还可用于人类抗衰老或寿命延长和脑功能改善的功能性食品。

2、本发明基于令人惊奇的发现：即具有奇数碳原子脂肪酸的脂类化合物，以及瓶尔小草和/或其提取物可用于治疗或预防中枢神经系统的疾病。