一种经口腔黏膜给药的阿戈美拉汀膜剂及其制备方法与流程

本发明涉及的是医药领域中的药物制剂，具体涉及一种以薄膜形式通过口腔黏膜释放阿戈美拉汀的药物制剂及其制备方法。

背景技术：

1、阿戈美拉汀是全球首个褪黑素类受体激动剂类抗抑郁药物，2009年由法国施维雅公司研发上市，是抗精神病类又一个重磅药物。该药是褪黑素受体(mt1和mt2)激动剂和5-羟色胺2c(5-ht2c)受体拮抗剂，主要通过两者的协同作用使抑郁症患者紊乱的生物节律恢复同步化，从而实现抗抑郁的效果。阿戈美拉汀起效快，具有抗抑郁、抗焦虑、调整睡眠节律以及调节生物钟的作用，可在不影响白天生物节律的情况下改善夜间睡眠状况，阿戈美拉汀较其他抗抑郁药物不良反应更少，安全性更高，没有撤药反应，为临床治疗mdd(重度抑郁症)提供了新方法。

2、阿戈美拉汀目前上市的品种只有普通片剂，规格为25mg。临床疗效确切，但是阿戈美拉汀片剂仍然具有一些缺陷严重地限制了它的临床应用。第一、由于阿戈美拉汀具有严重的首过效应，阿戈美拉汀口服片剂生物利用度很低，＜5％。同时，阿戈美拉汀的auc的变异系数约为100％-150％，个体间的变异(104％)是主要来源，但同时个体内的变异(157％)也非常大。第二、阿戈美拉汀具有明显的肝毒性，在临床上会导致部分患者可逆性的转氨酶增高，即肝毒性较大，临床使用时需要进行肝功能监测。

3、阿戈美拉汀片剂口服生物利用度低，auc变异大(100％-150％)，同时具备明显的肝毒性，所有患者在起始治疗时应进行肝功能检查，同时建议在治疗6周(急性期治疗结束时)、12周和24周(维持治疗结束时)进行定期化验，现有的技术缺陷已经影响到临床及患者的用药安全。

4、因此针对现有技术问题，临床需要一种新的用于递送阿戈美拉汀的药物组合物，以改善阿戈美拉汀的生物利用度、降低肝毒性。

技术实现思路

1、本发明发现了具有改善的生物利用度的适合于经口腔黏膜途径给药的药物组合物。本发明的阿戈美拉汀膜剂粘附于颊黏膜或舌下黏膜上，几分钟内即可崩解或溶解，阿戈美拉汀通过颊黏膜或舌下黏膜直接吸收并进入颈静脉中，避免了胃肠道降解及肝脏的首过效应，使阿戈美拉汀的生物利用度显著高于阿戈美拉汀口服片剂。

2、口腔黏膜(如颊粘膜，舌下黏膜等)上皮组织未角质化，渗透性较好，且其丰富的血管直接与颈静脉相连，为药物的吸收提供了基础。本发明的阿戈美拉汀膜剂能够促进阿戈美拉汀在口腔黏膜的吸收，提高阿戈美拉汀的生物利用度。本发明的阿戈美拉汀膜剂可实现阿戈美拉汀所需的吸收曲线和峰值血药浓度，并提供良好的生物利用度。本发明的阿戈美拉汀膜剂适合通过口腔黏膜递送阿戈美拉汀，其生物利用度可达到阿戈美拉汀口服片剂的8～51倍。

3、根据文献报道，阿戈美拉汀口服给药具有较强的肝毒性，临床使用中要严格检测肝功能。目前市售的阿戈美拉汀片剂给药剂量为25mg/天，口服剂量较大，可能对患者的肝功能造成一定的损害。本发明提供了一种经口腔黏膜给药的阿戈美拉汀膜剂，与市售口服片剂相比，生物利用度大大提高，在摄入较低剂量的阿戈美拉汀的情况下便可以得到与片剂相同的治疗效果，降低了肝损伤的风险。

4、本发明提供了一种阿戈美拉汀膜剂，其中活性成分阿戈美拉汀处于无定形形式，以提高药物在口腔中的溶出速率。在膜剂中处于无定形的阿戈美拉汀在给药后能够快速释放和吸收，可更快速起效。

5、阿戈美拉汀在口腔中对舌头有强刺激性，在经口腔黏膜给药过程中，扩散到口腔中的阿戈美拉汀会对患者的舌头产生刺激导致患者的依从性问题。本发明的阿戈美拉汀膜剂为双层膜结构，双层膜具有包含阿戈美拉汀的含药粘附层和不含药物的背衬层。背衬层可以有效防止药物扩散到口腔中，从而避免药物对舌头的刺激性，显著提高患者使用的依从性。

6、本发明的阿戈美拉汀膜剂通过将膜剂施用于受试者的口腔黏膜中(如口颊膜，舌下黏膜等)，阿戈美拉汀通过口腔黏膜吸收进入血液，与阿戈美拉汀口服片剂相比，减少了达到血浆峰浓度(tmax)的时间。另外，本发明的阿戈美拉汀通过口腔黏膜吸收进入血液，因此给药不受食物影响。

7、本发明的阿戈美拉汀膜剂为双层膜结构，包括含药粘附层和背衬层。含药粘附层包含0.1-40％的无定形状态的阿戈美拉汀或其药学上可接受的盐、50-98％的第一成膜材料、0.5-20％的油相和0.5-17％的表面活性剂。阿戈美拉汀在含药粘附层中呈无定形状态。

8、如本文所用，“药学上可接受的盐”是保留母体化合物的所需生物活性并且不赋予不期望的毒理学作用的盐。

9、本技术中使用的“大约”是指所引用值的±10％。

10、除非另有说明，“％”在本技术中指的是重量百分比％(w/w)。

11、药物组合物中的活性成分为阿戈美拉汀或其药学上可接受的盐，例如阿戈美拉汀碘盐，如氢碘化阿戈美拉三水合物、半三碘阿戈美拉汀、半三碘阿戈美拉汀碘和磷酸阿戈美拉汀、硫酸氢阿戈美拉汀、甲磺酸阿戈美拉汀或苯磺酸阿戈美拉汀等。含药粘附层中阿戈美拉汀的量为0.1-10mg，优选0.1-5mg、0.3-10mg、0.3-5mg或0.5-3mg。阿戈美拉汀在药物层中的重量百分比一般为0.1-40％w/w，优选0.5-30％或0.5-25％w/w。

12、含药粘附层选用的成膜材料为羟丙甲纤维素(hpmc)、羟丙纤维素(hpc)、聚乙烯醇聚乙二醇共聚物(pva-peg)、聚乙烯醇(pva)、聚维酮(pvp)、聚环氧乙烷(peo)中的一种或多种，使用所述成膜材料与阿戈美拉汀有着良好的相容性，并提供足够高的载药能力，形成的膜剂具有良好的成膜性和柔韧性，并且能够使阿戈美拉汀在膜中长期保持无定型状态不发生结晶。载药层中成膜材料的比例一般为50-98％w/w，优选70-95％w/w或80-95％w/w。

13、含药粘附层选用的油相为丙二醇双癸酸酯、单亚油酸甘油酯、单油酸甘油酯、二乙二醇单乙醚、油酰聚氧乙烯甘油酯、月桂酸丙二醇酯、聚甘油-4油酸酯、棕榈酸异辛酯、聚乙二醇十六十八醇醚、聚甘油-3-二异硬脂酸酯中的一种或多种。载药层中油相的比例一般为0.5-25％w/w，优选1-20％w/w或1-15％w/w。

14、含药粘附层选用的表面活性剂为月桂酸聚乙二醇甘油酯、硬脂酸聚乙二醇甘油酯、油酸聚乙二醇甘油酯、亚油酸聚乙二醇甘油酯、十二烷基硫酸钠、单双辛酸癸酸甘油酯、聚乙二醇-32硬脂酸酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯中的一种或多种。载药层中油相的比例一般为0.5-17％w/w，优选1-15％w/w或1-10％w/w。

15、本发明阿戈美拉汀膜剂的含药粘附层含有一种或多种油相和表面活性剂(乳化剂)，其提供自乳化药物递送系统。自乳化药物递送系统通常用于递送疏水性药物以提高水不溶性药物的生物利用度。在自乳化药物递送系统中，药物在水相中轻微搅拌下自发形成乳液。该阿戈美拉汀膜剂具有良好的水溶性，膜在5分钟内即可完全溶解于水，并自乳化形成阿戈美拉汀微乳。本发明的阿戈美拉汀膜剂具有良好的吸收曲线、血药浓度和良好的生物利用度。

16、药物被口腔黏膜吸收的速度和粘附于口腔黏膜上的时间会影响到生物利用度，含药粘附层中的粘附剂能够使薄膜附在黏膜上，直到完全溶解为止。在一实施例中，所述阿戈美拉汀膜剂在含药粘附层中还包含一种或多种粘附剂，粘附剂应能提高载药层的粘附力并且不影响阿戈美拉汀溶出或降低阿戈美拉汀生物利用度。适用于本发明的粘合剂包括一种或多种材料，例如羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、聚谷氨酸、聚卡波菲、卡波姆、硫酸右旋糖酐、硫酸软骨素和羧甲基纤维素钠等。

17、本发明阿戈美拉汀膜剂背衬层选用的成膜材料为羟丙甲纤维素(hpmc)、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(hpmcas)、邻苯二甲酸醋酸纤维素(cap)、羟乙基纤维素(hec)、聚乙烯醇(pva)、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(hpmcp)、邻苯二甲酸聚乙烯醇酯(pvap)中的一种或多种。使用所述成膜材料对阿戈美拉汀有着较好的阻隔作用，可以有效防止含药粘附层中的阿戈美拉汀扩散到口腔中。背衬层中成膜材料的量为60-100％w/w，优选70-100％w/w或80-100％w/w，形成的背衬膜具有良好的柔韧性。

18、当背衬层厚度≥10μm且≤60μm时，药物的刺激性显著降低。当背衬层厚度<10μm时，刺激性掩盖效果不好。当背衬层厚度>60μm时，药物的释放速率受到影响。背衬层的优选厚度为10-60μm。更优选的厚度为10～40μm。

19、在一个实施方案中，可以将一种或多种矫味剂独立地添加至含药粘附层和/或背衬层以提高药物的口感。适用于含药粘附层和背衬层的调味剂包括但不限于蔗糖，葡萄糖，糖精钠，果糖，木糖醇，甜菊糖，阿斯巴甜，三氯蔗糖，纽甜和安塞蜜、薄荷油、薄荷醇，橙味香精，菠萝味香精，樱桃味香精，苹果味香精，香蕉味香精，蓝莓味香精，桃子味香精，芒果味香精，葡萄味香精。组合物中矫味剂的量在含药粘附层中为0.01-5％，优选约0.05-2％(w/w)，在背衬层中为0-5％w/w。添加到膜中的调味剂可以改善膜的味道并提供良好的口感，并且可以提高患者的依从性。

20、可以将一种或多种着色剂例如食品、药品用(fd&c)的色素或药品用(d&c)的色素添加到载药层和/或背衬层中。

21、本发明提供了具有高生物利用度的阿戈美拉汀膜剂。药物在口腔黏膜上溶解后，能自乳化形成微乳，促进药物的渗透和吸收。该膜剂为双层膜结构；它的背衬层可以防止药物直接扩散到口腔中，并减少药物的刺激性。本发明的阿戈美拉汀膜剂外观均匀，厚薄一致色泽均匀，有良好的药物稳定性，通过口腔黏膜给药，避开了药物的首过效应，显著提高阿戈美拉汀的生物利用度。

22、本发明的阿戈美拉汀膜剂是通过口腔黏膜吸收并进入到血液中，吸收迅速，在比格犬动物试验中与口服片剂相比(tmax：0.75h)，缩短血药溶度达峰时间(tmax：0.33～0.5h)，可加快起效速度。

23、本发明还提供了一种制备阿戈美拉汀双层膜的方法，所述方法包括以下步骤：(a)含药粘附层：将阿戈美拉汀或其可接受的盐、一种或多种第一成膜材料、一种或多种油相、一种或多种表面活性剂溶解于第一溶剂中，配制成含药成膜液；(b)将含药成膜液均匀涂布并干燥成膜，得到含药粘附层；(c)背衬层：将一种或多种第二成膜材料溶解于第二溶剂中；(d)将背衬层成膜液均匀涂布在制备好的含药粘附层上，并干燥得到双层膜；(e)将干燥后的双层膜从基材上剥离得到阿戈美拉汀膜剂。

24、阿戈美拉汀难溶于水中，为促进原料药的溶解，提高药物的含量均匀度，(a)选用的第一含有机溶剂的水溶液的浓度40.0％-100.0％。

25、上述制备步骤(a)和(c)中，可在溶液中添加矫味剂和着色剂以改善口感和辨识度。

26、上述制备步骤(b)和(d)中使用的干燥温度为40～100℃，优选60～90℃。

27、通过本发明的制备方法，阿戈美拉汀在含药粘附层中以无定形形式存在，使得膜能够产生较快的溶出速率，提高了阿戈美拉汀的生物利用度。

28、膜涂布干燥过程中所使用的基材材料为聚对苯二甲酸乙二酯(pet)，聚丙烯树脂(pp)，聚甲基戊烯树脂(tpx)等。

29、在步骤(e)之后，可将双层膜切割成合适的尺寸和形状，然后进一步包装。

30、本发明的阿戈美拉汀膜剂长约1-4cm，宽约1-4cm；优选长度约1-3cm，宽度约1-3cm。。

31、本发明提供了一种阿戈美拉汀经口腔颊黏膜或舌下黏膜给药的方法，用于治疗抑郁症、失眠症等精神疾病。

32、本发明制备的口腔黏膜给药制剂，用于哺乳动物，例如人，马，狗和猫。以人的治疗为最优。