基于没食子酸复合盐的自凝固复合骨植入物及其制备方法与流程

本发明涉及一种基于没食子酸复合盐的自凝固复合骨植入物及其制备方法，属于骨修复材料领域。

背景技术：

1、骨是人体的支撑系统，承担人体重量、运动和活动的核心体系。由于疾病、发育不全、车祸和衰老等各种因素造成骨组织的坏死、损伤和功能丧失，需要大量生物材料作为骨组织的修复和替代品，骨组织是支撑维持人体正常生理功能的基本系统。随着骨科手术方法和技术的提高，对骨修复和重建的手术方式也有了更高的要求，传统的开肠破肚式的大创伤手术越来越受到患者的抵触，创伤面小、时间短的微创手术是骨修复和重建的治疗方式发展趋势。

2、虽然研究骨修复、重建的材料很多、年发表论文以万计，但在实际应用治疗方面，用于临床治疗的材料品种屈指可数。目前研究最多的是以羟基磷灰石为代表的磷酸盐系列，这类产品的降解性差、并不能被人体骨组织完全吸收、不能完成骨的重建。另一类以硅酸钙为代表的钙硅内骨修复材料，其有良好的生物相容性，但是在体内也无法被骨组织完全吸收；生物力学则是骨修复材料与修复的组织发挥功能的决定性因素之一。以往的陶瓷材料、金属材料由于与骨组织力学强度、硬度、刚度和弹性模量相差甚远，往往造成应力屏蔽，使得修复材料的松动、骨组织的磨损和坏死、以及分离等问题经常发生。

3、而且，在手术过程中手术部位会伴随细菌感染、炎症等多种并发症，如出现红肿、渗液等情况，直接影响骨组织的修复和伤口愈合。这就要求植入的骨修复体除了能够促进骨组织修复、降解并转化为骨组织外，还应该具有抗菌、抑制炎症等功能，防止并发症发生。目前市场为临床提供的能够完全转化为骨组织、并促进骨组织快速再生愈合恢复功能的产品非常少，更谈不上具有抗菌、抑制炎症等功能；至多在植入体中混进一些抗生素，这种混入的药品属于物理混合、植入体只是一个载体，并不具备完成整个修复重建的抗菌抑制炎症的功能。

4、因此，本领域需要改进的骨修复材料以克服目前骨修复和重建产品的降解速度与成骨速度差别大、或无法全部降解传化为骨组织、或者没有抗菌抑制炎症等功能的缺陷。

技术实现思路

1、为了解决上述问题，本发明将由没食子酸与至少两种金属元素(包括钙、锌、锶和钇)的氧化物、碳酸盐或者氢氧化物制备的没食子复合盐作为成骨组分和抗菌抑炎组分(a)，联合由硫酸软骨素和硫酸钙制备的硫酸软骨素-硫酸钙复合物(b)的抗菌和自凝固功能，以及与磷酸氢镁(c)成骨组分的结合，形成以没食子酸复合盐为基体的自凝固复合骨植入物。该复合骨植入物具有抗菌、抑炎、促进成骨，即时塑形和全部降解等特性，能够满足骨肿瘤、骨损伤等临床的需求。在各种骨的修复、重建和替代方面具有广泛的应用前景。

2、具体地，在一个方面，本发明提供了一种以没食子酸复合盐为基体的自凝固复合骨植入物，其包含组分a、组分b和组分c，所述组分a是没食子酸与至少两种金属元素的复合盐，其中所述至少两种金属元素是促进骨组织再生的金属元素或人体所需的微量金属元素，并且所述至少两种金属元素包括钙，所述组分b是硫酸软骨素钙和/或锶与硫酸钙的复合物，所述组分c是磷酸氢钙镁复合物。

3、进一步地，所述自凝固复合骨植入物包含20-40重量份的组分a、25-40重量份的组分b和25-45重量份的组分c。

4、进一步地，所述自凝固复合骨植入物中钙占金属元素总量的80-95mol％。

5、进一步地，所述组分a中没食子酸与所述至少两种金属元素的总量的摩尔比例为1.5-3.5:1.0，包括例如1.5:1.0、2.0:1.0、2.5:1.0、3.0:1.0、3.5:1.0以及其之间的任何范围。

6、进一步地，所述至少两种金属元素不包括镁。

7、进一步地，所述至少两种金属元素还包括锶、钇和锌中的至少一种。

8、进一步地，在所述至少两种金属元素包含钇的情况下，所述组分a中钇与没食子酸的摩尔比例为1:3。

9、进一步地，所述组分a通过将没食子酸与所述至少两种金属元素的碱性化合物反应获得。

10、进一步地，所述组分a如下制备：a.将没食子酸溶解在溶剂中；b.将所述至少两种金属元素中一种或几种金属元素的碱性化合物分散在步骤a的溶液中；c.用所述至少两种金属元素中与步骤b中相同或不同的一种或几种金属元素的碱性化合物的水溶液调节溶液的ph至6.5-7.5，优选6.9-7.2；d.过滤分离沉淀物，洗涤、烘干后得到所述组分a。

11、进一步地，步骤a中将没食子酸溶解在50-80℃的溶剂中。进一步地，步骤a中所述溶剂选自热水(50-80℃)、乙醇、丙酮、甘油或其混合物，包括例如热水与乙醇的混合溶液(体积:1:1)(50-60℃)。

12、进一步地，如本文所用，金属元素的碱性化合物包括金属元素的氧化物、碳酸盐、氢氧化物、硫酸盐或柠檬酸盐。

13、进一步地，步骤b中所述至少两种金属元素中的一种或几种金属元素包括钙和选自锶、钇和锌中的至少一种。

14、进一步地，步骤c中所述至少两种金属元素中与步骤b中相同或不同的一种或几种金属元素包括钙、锶、钇和锌中的至少一种。

15、进一步地，步骤c中所述至少两种金属元素中与步骤b中相同或不同的一种或几种金属元素的碱性化合物包括氢氧化钙、氢氧化锶或其混合物。

16、进一步地，步骤c中所述金属元素的碱性化合物的水溶液通过将所述金属元素的碱性化合物溶解在50-80℃的热水中来获得。

17、进一步地，所述组分b如下制备：将硫酸软骨素与钙和/或锶的碱性化合物反应，得到硫酸软骨素钙和/或锶，然后将硫酸软骨素钙和/或锶与硫酸钙混合后磨细，得到硫酸软骨素钙和/或锶与硫酸钙的复合物。

18、进一步地，所述硫酸软骨素钙和/或锶如下获得：将硫酸软骨素溶解在去离子水中，在搅拌下逐步加入钙和/或锶的碱性化合物的水溶液，直至溶液的ph达到6.8-7.2，优选7.0，过滤分离沉淀物，洗涤、烘干后得到所述硫酸软骨素钙和/或锶。

19、进一步地，所述钙和/或锶的碱性化合物包括钙和/或锶的氢氧化物，例如，所述钙和/或锶的碱性化合物包括氢氧化钙、氢氧化锶或其混合物。进一步地，所述钙和/或锶的碱性化合物包括氯化钙与氢氧化钙或氢氧化锶的混合物。进一步地，所述钙和/或锶的碱性化合物的水溶液通过将所述钙和/或锶的碱性化合物溶解在50-80℃的热水中来获得。

20、进一步地，在所述钙和/或锶的碱性化合物包括钙和锶两者时，钙与锶的摩尔比为约4.5:0.5-1.0。

21、进一步地，所述组分b中硫酸软骨素钙和/或锶与硫酸钙的质量比例为10:15-30。

22、进一步地，所述硫酸钙选自无水硫酸钙或半水硫酸钙。

23、进一步地，所述磨细包括将硫酸软骨素钙和/或锶与硫酸钙的混合物球磨至100目以下，例如小于150μm。

24、进一步地，所述组分c如下制备：将磷酸二氢钙与磷酸氢镁在去离子水中均匀混合，使得溶液的ph达到6.2-7.5，优选7.0，过滤分离沉淀物，洗涤、干燥，得到磷酸氢钙镁复合物c。

25、进一步地，所述组分c如下制备：将磷酸二氢钙溶解在去离子水中，在搅拌下逐步加入磷酸氢镁，直至溶液的ph达到6.2-7.5，优选7.0，继续搅拌一段时间，然后过滤分离沉淀物，洗涤、烘干后得到所述组分c。

26、进一步地，磷酸二氢钙与磷酸氢镁的比例由其双组份形成的悬浮液的ph值决定，当ca(h2po4)2/mghpo4的质量比例使其悬浮液的ph值为6.2-7.5即可作为本发明的磷供体。

27、在另一个方面，本发明提供了一种自凝固复合骨水泥，其包含1.0:0.2-1.2(g:ml)的固液比例的如本文所述的自凝固复合骨植入物和固化液。

28、进一步地，所述骨水泥可被装入膜具制作成测试样品或者塑形为所需的形状，或可直接用于通过注射装置注射至所需创伤或缺损部位。

29、进一步地，所述固化液选自注射用水、去离子水和生理盐水中的一种或几种的混合液。

30、在另一个方面，本发明提供了一种制备如本文所述的自凝固复合骨植入物的方法，其包括以下步骤：

31、(1)将没食子酸与至少两种金属元素的碱性化合物反应，得到没食子酸与至少两种金属元素的复合盐，即组分a，其中所述至少两种金属元素是促进骨组织再生的金属元素或人体所需的微量金属元素，并且所述至少两种金属元素包括钙；

32、(2)将硫酸软骨素与钙和/或锶的碱性化合物反应，得到硫酸软骨素钙和/或锶，然后将硫酸软骨素钙和/或锶与硫酸钙混合后磨细，得到硫酸软骨素钙和/或锶与硫酸钙的复合物，即组分b；

33、(3)将磷酸二氢钙与磷酸氢镁在去离子水中均匀混合，使得溶液的ph达到6.2-7.5，过滤分离沉淀物，洗涤、干燥，得到磷酸氢钙镁复合物，即组分c；

34、(4)将组分a、组分b和组分c混合后磨细，即得到所述自凝固复合骨植入物。

35、进一步地，所述自凝固复合骨植入物中钙占金属元素总量的80-95mol％。

36、进一步地，在步骤(1)中所述没食子酸与所述至少两种金属元素的总量的摩尔比例为1.5-3.5:1.0。

37、进一步地，在步骤(1)中所述至少两种金属元素不包括镁。

38、进一步地，在步骤(1)中所述至少两种金属元素还包括锶、钇和锌中的至少一种。

39、进一步地，在所述至少两种金属元素包含钇的情况下，所述组分a中钇与没食子酸的摩尔比例为1:3。

40、进一步地，步骤(1)包括a.将没食子酸溶解在溶剂中；b.将所述至少两种金属元素中一种或几种金属元素的碱性化合物分散在步骤a的溶液中；c.用所述至少两种金属元素中与步骤b中相同或不同的一种或几种金属元素的碱性化合物的水溶液调节溶液的ph至6.5-7.5，优选6.9-7.2；d.过滤分离沉淀物，洗涤、烘干后得到所述组分a。

41、进一步地，步骤a中将没食子酸溶解在50-80℃的溶剂中。进一步地，步骤a中所述溶剂选自热水(50-80℃)、乙醇、丙酮、甘油或其混合物，包括例如热水与乙醇的混合溶液(体积:1:1)(50-60℃)。

42、进一步地，如本文所用，金属元素的碱性化合物包括金属元素的氧化物、碳酸盐、氢氧化物、硫酸盐或柠檬酸盐。

43、进一步地，步骤b中所述至少两种金属元素中的一种或几种金属元素包括钙和选自锶、钇和锌中的至少一种。

44、进一步地，步骤c中所述至少两种金属元素中与步骤b中相同或不同的一种或几种金属元素包括钙、锶、钇和锌中的至少一种。

45、进一步地，步骤c中所述至少两种金属元素中与步骤b中相同或不同的一种或几种金属元素的碱性化合物包括氢氧化钙、氢氧化锶或其混合物。

46、进一步地，步骤c中所述金属元素的碱性化合物的水溶液通过将所述金属元素的碱性化合物溶解在50-80℃的热水中来获得。

47、进一步地，步骤(2)包括将硫酸软骨素溶解在去离子水中，在搅拌下逐步加入钙和/或锶的碱性化合物的水溶液，直至溶液的ph达到6.8-7.2，优选7.0，过滤分离沉淀物，洗涤、烘干后得到所述硫酸软骨素钙和/或锶。

48、进一步地，所述钙和/或锶的碱性化合物包括钙和/或锶的氢氧化物，例如，所述钙和/或锶的碱性化合物包括氢氧化钙、氢氧化锶或其混合物。进一步地，所述钙和/或锶的碱性化合物包括氯化钙与氢氧化钙或氢氧化锶的混合物。进一步地，所述钙和/或锶的碱性化合物的水溶液通过将所述钙和/或锶的碱性化合物溶解在50-80℃的热水中来获得。

49、进一步地，在所述钙和/或锶的碱性化合物包括钙和锶两者时，钙与锶的摩尔比为约4.5:0.5-1.0。

50、进一步地，所述组分b中硫酸软骨素钙和/或锶与硫酸钙的质量比例为10:15-30。

51、进一步地，所述硫酸钙选自无水硫酸钙或半水硫酸钙。

52、进一步地，步骤(2)中所述磨细包括将硫酸软骨素钙和/或锶与硫酸钙的混合物球磨至150μm以下。

53、进一步地，步骤(3)包括将磷酸二氢钙溶解在去离子水中，在搅拌下逐步加入磷酸氢镁，直至溶液的ph达到6.2-7.5，优选7.0，继续搅拌一段时间，然后过滤分离沉淀物，洗涤、烘干后得到所述组分c。

54、进一步地，步骤(4)包括将20-40重量份的组分a、25-40重量份的组分b和25-45重量份的组分c混合。

55、进一步地，步骤(4)中所述磨细包括将组分a、组分b和组分c的混合物以80-150转/分钟球磨，球磨室使用氮气排出空气，磨粒径小于100μm。

56、进一步地，所述方法还包括将步骤(4)获得的所述自凝固复合骨植入物以1.0:0.2-1.2(g:ml)的固液比例与固化液混合、调和均匀，得到骨水泥，其可被装入膜具制作成测试样品或者塑形为所需的形状，或可直接用于通过注射装置注射至所需创伤或缺损部位。

57、进一步地，所述固化液选自注射用水、去离子水和生理盐水中的一种或几种的混合液。

58、在另一个方面，本发明提供了如本文所述的自凝固复合骨植入物的应用方法，其包括将所述自凝固复合骨植入物以1.0:0.2-1.2(g:ml)的固液比例与固化液混合、调和均匀，得到骨水泥，其可被装入膜具制作成测试样品或者塑形为所需的形状，或可直接用于通过注射装置注射至所需创伤或缺损部位。

59、进一步地，所述固化液选自注射用水、去离子水和生理盐水中的一种或几种的混合液。

60、在另一个方面，本发明还包括对如本文所述的自凝固复合骨植入物进行性能研究和评价。

61、进一步地，将如本文所述的自凝固复合骨植入物进行成型、降解、力学性能和生物学性能评价并获得有关安全无毒性、全降解、活性高、易塑形等的性能，以及进行能够在骨组织修复和重建过程中促进骨组织修复重建并完全被骨组织替代等的体外性能测试。

62、进一步地，将如本文所述的自凝固复合骨植入物根据t16886的要求植入到新西兰大白兔背部观察其体内降解、炎症等生物安全性。

63、本发明的有益效果：

64、本发明提供的以没食子酸复合盐为基体的自凝固复合骨植入物含具有抗菌、消炎的没食子酸组分和硫酸软骨素组分，同时含有成骨元素有机钙、磷，具有可自凝固、ph中性、全降解，具有抗菌、抑炎等功能，能够从与骨组织接触的一面逐步降解、在骨组织从创伤面开始修复重建的全过程中提供成分、促进组织修复和重建等特点。其固化后的强度具有早期缺位支撑功能、逐步降解与组织融合、被组织吸收替代，同时能够提供促进骨组织再生的多种有机和无机成分，提高组织的再生和重建功能；其降解速度可以根据组成控制，与骨组织再生和重建匹配。使用过程中会减少红肿、渗液等由于细菌感染和炎症出现造成的手术感染，可以在骨创伤、缺损的修复和重建方面得到广泛的应用。