组合物和治疗方法与流程

本发明涉及包括由聚合物和特比萘芬形成的纳米颗粒的组合物(和制备该组合物的方法)。所述组合物特别适于，但不限于治疗指甲和/或皮肤真菌感染。

背景技术：

1、真菌感染在人类和动物中越来越普遍，但是由于抗真菌组合物的毒性、这些组合物的不良溶解性以及某些感染位置偏远(这可以从使用传统药物制剂难以达到来证明)，这些感染的治疗仍然存在问题。

2、20世纪60年代发现了广谱抗真菌药，如两性霉素b(amphotericin b)、哈霉素(hamycin)、菲律宾菌素(filipin)和制霉菌素(nystatin)。但由于毒性，只有哈霉素和制霉菌素能局部使用，而两性霉素b则是全身使用。唑类尤其是酮康唑(ketoconazole)的引入是抗真菌治疗的一个突破。目前使用的主要类型的抗真菌药为多烯，唑烯丙基胺，脂肽和嘧啶。然而，多烯对哺乳动物细胞是有毒的。唑类局部耐受性良好，但全身给药时有副作用，且已有一些对唑类抗性的报道。氟胞嘧啶是最常用的嘧啶。虽然其具有优异的组织穿透性，但对氟胞嘧啶的抗性可迅速发展并产生胃肠副作用。脂肽显示低毒性且仍在进行若干试验以测试疗效。

3、由于真菌是真核的，如果破坏细胞靶标，也会破坏宿主细胞，因而新抗真菌药的开发受到限制。真菌感染的增加和抗真菌药的使用增加已导致真菌中出现抗性。由于真菌疾病导致免疫功能低下患者的发病率和死亡率增加，抗真菌抗性具有较大的临床影响。

4、据估计，因水溶性问题，约40％新发现的药物由于缺乏适当的递送而失败。在局部递送药物的情况下，皮肤的屏障特性通常需要渗透促进剂来获得所需剂量的药物。

5、甲癣(通常称为指甲真菌感染)导致指甲变厚、变色、变丑和开裂。如果不治疗，指甲会变得很厚，以至于会压迫鞋子内部，造成压力、刺激和疼痛。尤其是糖尿病患者、外周血管疾病患者和免疫功能低下患者有进一步引发并发症的风险。指甲真菌感染可能会导致心理和社会问题。指甲真菌感染的发病率随着年龄的增加而增加，60多岁时患病率约为30％，欧洲发病率较高，亚洲甚至更高。指甲真菌感染可能会影响一个或多个脚趾甲和/或手指甲，并且如果不治疗，可能会完全破坏指甲。

6、目前治疗指甲真菌感染的方法是局部甲搽剂/涂剂(如阿莫罗芬)每周1-2次，持续6-12个月，和/或口服抗真菌药(如特比萘芬或伊曲康唑)。口服抗真菌药可能有严重的副作用，如肠胃不适，甚至可能导致肝功能衰竭。通常有25-50％的病例报道复发，许多患者由于预期的副作用和治疗时长而不会投入治疗过程中，并且通常只有当疾病变得更有侵略性时才开始治疗。目前的口服或局部治疗可能要耗费6-12个月才起作用。口服治疗必须使全身循环饱和以达到脚趾，并且增加的剂量提高了胃肠和肝并发症的风险。局部治疗在穿透增厚的指甲时是无效的，并且也需要高剂量。

7、运动员脚病(即“athlete’s foot”，也称为足癣、脚癣或平底靴足癣)是通常由毛癣菌(trichophyton)属(最常见的是红色毛癣菌(t.rubrum)或须癣毛癣菌(t.mentagrophytes))中的真菌引起的皮肤真菌感染。引起运动员脚病的各种寄生真菌也可以引起其他皮肤感染，如甲癣和股癣。虽然不同于指甲真菌感染，但是运动员脚病也有用药依从性和持续时间问题。

8、真菌性角膜炎是由真菌感染引起的角膜炎症。纳他霉素眼用悬浮液经常用于丝状真菌感染，而氟康唑眼用溶液被推荐用于念珠菌(candida)感染。两性霉素b滴眼液用于难治疗的病例，然而，这些滴眼液对个体可能是有毒的。

9、口腔念珠菌病是念珠菌物种引起的口腔黏膜真菌感染。在免疫缺陷患者中，通常难以成功治疗，这可能是特别有问题的。

10、wo2015044669公开了用于治疗真菌感染的、包括能够形成纳米颗粒的聚合物和抗真菌剂的局部用组合物(和制备该组合物的方法)。wo2017/006112公开了包括由聚合物和特比萘芬形成的纳米颗粒的抗真菌组合物，其中所述纳米颗粒包括0.5至5nm和/或150至250nm的颗粒。

11、本发明的一个目的是解决与目前的抗真菌治疗相关的上述问题中的一个或多个问题。本发明的另一个目的是提供局部抗真菌治疗。另外，本发明的一个目的是提供一种允许抗真菌剂更好地穿透若干身体组织(如指甲和/或真皮、黏膜、角膜和/或巩膜)的治疗。希望本发明可以用作治疗甲癣和脚癣的单一治疗方法，并且也易于使用，产生高治疗依从性并且具有低的再发生率。

技术实现思路

1、根据本发明的第一方面，提供一种用于治疗真菌感染的组合物，该组合物包括能够形成纳米颗粒的聚合物和特比萘芬或其衍生物或盐，其中与特比萘芬或其衍生物或盐一起和/或在特比萘芬或其衍生物或盐的存在下形成所述纳米颗粒，并且其中所述组合物包括：

2、a)约1：2至约1：4的特比萘芬或其衍生物或盐与聚合物的比例；和

3、b)最高约30％(v/v)的醇。

4、根据本发明的一个可选的第一方面，提供一种用作药物的组合物，该组合物包括能够形成纳米颗粒的聚合物和特比萘芬或其衍生物或盐，其中与特比萘芬或其衍生物或盐一起和/或在特比萘芬或其衍生物或盐的存在下形成所述纳米颗粒，并且其中所述组合物包括：

5、a)约1：2至约1：4的特比萘芬或其衍生物或盐与聚合物的比例；和

6、b)最高约30％(v/v)的醇。

7、根据本发明的又一个可选的第一方面，提供了组合物在用于治疗真菌感染中的用途，所述组合物包括能够形成纳米颗粒的聚合物和特比萘芬或其衍生物或盐，其中与特比萘芬或其衍生物或盐一起和/或在特比萘芬或其衍生物或盐的存在下形成所述纳米颗粒，并且其中所述组合物包括：

8、a)约1：2至约1：4的特比萘芬或其衍生物或盐与聚合物的比例；和

9、b)最高约30％(v/v)的醇。

10、根据本发明的再一个可选的第一方面，提供了组合物在制造用于治疗真菌感染的药物中的用途，所述组合物包括能够形成纳米颗粒的聚合物和特比萘芬或其衍生物或盐，其中与特比萘芬或其衍生物或盐一起和/或在特比萘芬或其衍生物或盐的存在下形成所述纳米颗粒，并且其中所述组合物包括：

11、a)约1：2至约1：4的特比萘芬或其衍生物或盐与聚合物的比例；和

12、b)最高约30％(v/v)的醇。

13、根据本发明的第二方面，提供了一种用于治疗真菌感染的组合物，该组合物包括：

14、(a)特比萘芬或其衍生物或盐，其以约0.005％w/w至约1％w/w的量存在；

15、(b)聚合物，其能够和特比萘芬或其衍生物或盐形成纳米颗粒，其中与特比萘芬或其衍生物或盐一起和/或在特比萘芬或其衍生物或盐的存在下形成所述纳米颗粒，并且其中所述聚合物以约0.015％w/w至约3％w/w的量存在；

16、(c)低于约30％w/w的醇；和

17、(d)最高约90％w/w的水。

18、根据本发明的一个可选的第二方面，提供了一种用作药物的组合物，该组合物包括：

19、(a)特比萘芬或其衍生物或盐，其以约0.005％w/w至约1％w/w的量存在；

20、(b)聚合物，其能够和特比萘芬或其衍生物或盐形成纳米颗粒，其中与特比萘芬或其衍生物或盐一起和/或在特比萘芬或其衍生物或盐的存在下形成所述纳米颗粒，并且其中所述聚合物以约0.015％w/w至约3％w/w的量存在；

21、(c)低于约30％w/w的醇；和

22、(d)最高约90％w/w的水。

23、根据本发明的又一个可选的第二方面，提供组合物在治疗真菌感染中的用途，所述组合物包括：

24、(a)特比萘芬或其衍生物或盐，其以约0.005％w/w至约1％w/w的量存在；

25、(b)聚合物，其能够和特比萘芬或其衍生物或盐形成纳米颗粒，其中与特比萘芬或其衍生物或盐一起和/或在特比萘芬或其衍生物或盐的存在下形成所述纳米颗粒，并且其中所述聚合物以约0.015％w/w至约3％w/w的量存在；

26、(c)低于约30％w/w的醇；和

27、(d)最高约90％w/w的水。

28、根据本发明的再一个可选的第二方面，提供了组合物在制造用于治疗真菌感染的药物中的用途，该组合物包括：

29、(a)特比萘芬或其衍生物或盐，其以约0.005％w/w至约1％w/w的量存在；

30、(b)聚合物，其能够和特比萘芬或其衍生物或盐形成纳米颗粒，其中与特比萘芬或其衍生物或盐一起和/或在特比萘芬或其衍生物或盐的存在下形成所述纳米颗粒，并且其中所述聚合物以约0.015％w/w至约3％w/w的量存在；

31、(c)低于约30％w/w的醇；和

32、(d)最高约90％w/w的水。

33、第二方面的这种组合物可以优选包括：

34、(a)约0.1％w/w的特比萘芬或其衍生物或盐；

35、(b)约0.3％w/w的聚合物；

36、(c)约20％w/w的醇；和

37、(d)最高约79.6％w/w的水。

38、本发明的第一和第二方面的特征可包括如下所述的组分和那些组分的数量，它们在适当时可彼此互换。

39、优选地，聚合物优选包括线性和/或支化或环状的聚单胍(polymonoguanide)/聚胍、聚双胍、其类似物或衍生物。线性和/或支化或环状的聚单胍/聚胍、聚双胍、其类似物或衍生物可以根据下式1a或式1b，其中下表a和b中提供了例子：

40、式1a

41、

42、式1b

43、

44、其中：

45、“n”是指聚合物重复单元个数，并且n可以为2至1000不等，例如为2或5至10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800或900；

46、g1和g2独立地表示包括双胍或胍的阳离子基团，其中l1和l2直接连接至胍的氮原子。因此，双胍或胍基团是聚合物骨架的组成部分。双胍或胍基团在式1a中不是侧链部分。

47、阳离子基团的例子：

48、双胍(如在phmb中)

49、或

50、胍(如在phmg中)

51、在本发明中，l1和l2是聚合物中g1和g2阳离子基团之间的连接基团。l1和l2可以独立地表示包括c1-c140碳原子的脂族基团，例如烷基如亚甲基、亚乙基、亚丙基、c4、c5、c6、c7、c8、c9或c10；c1--c10、-c20、-c30、-c40、-c50-c60、-c70、-c80、-c90、-c100、-c110、-c120、-c130或-c140、烷基；或l1和l2可以(独立地)为c1-c140(例如c1、c2、c3、c4、c5、c6、c7、c8、c9或c10；c1-c10、-c20、-c30、-c40、-c50、-c60、-c70、-c80、-c90、-c100、-c110、-c120、-c130或-c140)、脂环基、杂环基、芳族基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、氧化烯基团，或l1和l2可以(独立地)为任选地掺杂一个或多个(优选一个)氧、氮或硫原子、官能团以及饱和或不饱和的环状部分的聚亚烷基团。表a列出了合适的l1和l2的例子。

52、l1、l2、g1和g2可以使用脂族基、脂环族基、杂环基、芳基、烷基芳基和氧化烯基进行改性。

53、n和g3优选为端基。典型地，用于本发明的聚合物具有末端氨基(n)和氰基胍(g3)或胍(g3)端基。这种端基可以通过与脂族基、脂环族杂环基、杂环基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、氧化烯基连接而改性(例如用1,6-己二胺、1,6二(氰基胍基)己烷、1,6-二胍基己烷、4-胍基丁酸)。另外，端基可以通过与受体配体、葡聚糖、环糊精、脂肪酸或脂肪酸衍生物、胆固醇或胆固醇衍生物或聚乙二醇(peg)连接而改性。任选地，所述聚合物的末端可以是在n和g3位上为胍或双胍或氰基胺或胺或氰基胍，或者在n处为氰基胺且在g3位上为氰基胍，或者在n处为胍且在g3位为氰基胍，或在g3处为l1胺且在n处为氰基胍。g3可以是l1-胺、l2-氰基胍或l2-胍。取决于合成期间的聚合数字(n)或聚合物链断裂和副反应，可以如上所述产生端基的非匀质混合物作为例子。因此，如上所述，n和g3基团可以作为非匀质混合物互换/存在。可选地，n和g3可以不存在，并且聚合物可以是环状的，在这种情况下，相应的末端l1和g2基团彼此直接连接。

54、在式1b中，x可以存在或不存在。l3、l4和x如上针对“l1或l2”所述。因此，l3和l4以及x是聚合物中g4和g5阳离子基团之间的连接基团。l3和l4以及x可以独立地表示包括c1-c140碳原子的脂族基团，例如烷基如亚甲基、亚乙基、亚丙基、c4、c5、c6、c7、c8、c9或c10；c1-c10、-c20、-c30、-c40、-c50-c60、-c70、-c80、-c90、-c100、-c110、-c120、-c130或-c140、烷基；或l3和l4以及x可以独立地为c1-c140(例如c1、c2、c3、c4、c5、c6、c7、c8、c9或c10；c1-c10、-c20、-c30、-c40、-c50、-c60、-c70、-c80、-c90、-c100、-c110、-c120、-c130或-c140)、脂环基、杂环基、芳族基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、氧化烯基团，或l3和l4以及x可以独立地为任选地掺杂一个或多个(优选一个)氧、氮或硫原子、官能团以及饱和或不饱和的环状部分的聚亚烷基团。表b列出了合适的l3和l4以及x的例子。

55、“g4”和“g5”是阳离子部分，可以相同或不同。其中的至少一个是双胍部分或氨基甲酰基胍，而其他部分可以如上所述(双胍或氨基甲酰基胍)或胺。为了避免疑问，在式1b中，阳离子部分g4和g5不包括单个胍基。例如，g4和g5通常不含单个胍基。这样的化合物的实施例是如表b中所列的聚烯丙基双胍、聚(烯丙基双胍-共-烯丙胺)(poly(allylbiguanidnio-co-allylamine))、聚(烯丙基氨基甲酰基胍-共-烯丙胺)(poly(allylcarbamoylguanidino-co-allylamine))、聚乙烯双胍。

56、聚烯丙基双胍的例子如下所示：

57、

58、在聚烯丙基双胍的情况下，l3和l4相同，g4和g5是相似的，因此聚烯丙基双胍可简化如下。

59、

60、聚(烯丙基氨基甲酰基胍-共-烯丙胺)的例子如下所示

61、

62、用于本发明的聚合物通常会具有与其相关的反离子。合适的反离子包括但不限于：卤化物(例如氯化物)、磷酸盐、乳酸盐、膦酸盐、磺酸盐、氨基羧酸盐、羧酸盐、羟基羧酸盐、有机磷酸盐、有机膦酸盐、有机磺酸盐和有机硫酸盐。

63、用于本发明的聚合物可以是不同数字“n”的聚合物的非匀质混合物，或者是通过标准纯化方法纯化的包括特定数字“n”的匀质部分。如上所述，聚合物也可以是环状的并且另外可以是支化的。

64、优选的数字“n”包括2-250、2-100、2-80和2-50。

65、表a.由式1a产生的聚合物类似物的例子。

66、

67、

68、例如，由式1a产生的化合物的cas号

69、

70、表b由式1b产生的聚合物类似物的例子。

71、

72、所使用的聚合物可以包括线性、支化或树枝状分子。该聚合物可以包括线性、支化或树枝状分子的组合。所述聚合物可以包括式1a或式1b的分子中的一种或任意组合，例如如上所述。

73、例如，所述聚合物可以包括聚六亚甲基双胍(phmb)、聚六亚甲基单胍(phmg)、聚亚乙基双胍(peb)、聚四亚甲基双胍(ptmb)或聚亚乙基六亚甲基双胍(pehmb)中的一种或多种。表a和表b列出了一些例子。

74、因此，所述聚合物可以包括聚六亚甲基双胍(phmb)、聚六亚甲基单胍(phmg)、聚亚乙基双胍(peb)、聚四亚甲基双胍(ptmb)、聚亚乙基六亚甲基双胍(pehmb)、聚亚甲基双胍(pmb)、聚(烯丙基双胍-共-烯丙基胺)、聚(n-乙烯基双胍)、聚烯丙基双胍中的一种或多种的匀质或非匀质混合物。最优选的聚合物包括聚六亚甲基双胍(phmb)。

75、术语“特比萘芬”或其衍生物或盐旨在表示与盐酸特比萘芬有关的药用活性物质，盐酸特比萘芬为最初以商品名销售的合成的烯丙胺抗真菌药。该术语还旨在包括药学上可接受的形式的盐酸特比萘芬的药用变体、衍生物、替代盐，例如无毒有机或无机酸或碱、加成盐。

76、特比萘芬或其衍生物或盐可以以约5至约1000μg/ml的量存在。优选地，特比萘芬或其衍生物或盐可以为约5至约600μg/ml。更优选地，特比萘芬或其衍生物或盐将为约25至约200μg/ml。甚至更优选地，特比萘芬或其衍生物或盐将为约50至约150μg/ml。最优选地，特比萘芬或其衍生物或盐为约100μg/ml。

77、聚合物可以以约15至约3000μg/ml的量存在。优选地，聚合物可以为约15至约1800μg/ml。更优选地，聚合物可以为约75至约600μg/ml。甚至更优选地，聚合物可以为约150至约450μg/ml。最优选地，聚合物将为约300μg/ml。聚合物将优选包括phmb。

78、醇可以以约5％至约29％或约30％(v/v)的量存在。优选地，醇将以约10％至约29％或约30％(v/v)的量存在。更优选地，醇将以约20％至约29％或约30％(v/v)的量存在。仍然更优选地，醇将以最高约25％或23％(v/v)的量存在。最优选地，醇的量最高约20％(v/v)。

79、醇优选包括乙醇，尽管它可以包括(无论是单独地还是结合地)其他醇，如甲醇或丙醇。

80、组合物也可以包括水。水优选为蒸馏水。水可以以约70％至约95％(v/v)的量存在。优选地，水将以约70％至约90％(v/v)的量存在。更优选地，水将以约70％至约80％(v/v)的量存在。仍然更优选地，水的量超过约77％(v/v)。最优选地，水的量最高约90％(v/v)、最高约80％(v/v)或最高约79.6％(v/v)。

81、特比萘芬或其衍生物或盐可以以约0.005％w/w至约1.0％w/w的量存在。优选地，特比萘芬或其衍生物或盐可以为约0.005％w/w至约0.6％w/w。更优选地，特比萘芬或其衍生物或盐可以为约0.025％w/w至约0.2％w/w。甚至更优选地，特比萘芬或其衍生物或盐可以为约0.05％w/w至约0.15％w/w存在。最优选地，特比萘芬或其衍生物或盐将为约0.1w/w。

82、聚合物可以以约0.15％w/w至约3％w/w的量存在。优选地，聚合物可以为约0.15％w/w至约1.8％w/w。更优选地，聚合物将为约0.75％w/w至约0.6％w/w。甚至更优选地，聚合物将为约0.15％w/w至约0.45％w/w。最优选地，聚合物为约0.3％w/w。聚合物将优选包括phmb。

83、醇可以以约5％w/w至约29％w/w的量存在。优选地，醇将以约10％w/w至约29％w/w的量存在。更优选地，醇将以约20％w/w至约29％w/w的量存在。仍然更优选地，醇将以约29％w/w，更优选地，最高约25％，甚至更优选地，最高约23％w/w的量存在，最优选地，醇的量最高约20％w/w。

84、醇优选包括乙醇，尽管它可以包括(无论是单独地还是结合地)其他醇，如甲醇或丙醇。

85、组合物也可以包括水。水优选为蒸馏水。水可以以约70％w/w至约95％w/w的量存在。优选地，水将以约70％w/w至约90％w/w的量存在。更优选地，水将以约70％w/w至约80％w/w的量存在。仍然更优选地，水的量将最高约70％w/w，更优选地，最高约77％w/w。最优选地，醇的量最高约90％w/w、最高约80％w/w或最高约79.6％w/w。

86、优选地，该组合物仅包括特比萘芬、聚合物、醇和水。即，组合物中不包括另外的赋形剂或溶剂。

87、特比萘芬或其衍生物或盐与聚合物的比例可以为约1：3±0.75。优选地，特比萘芬或其衍生物或盐与聚合物的比例为约1：3±0.5。更优选地，特比萘芬或其衍生物或盐与聚合物的比例为约1：3±0.25。甚至更优选地，特比萘芬或其衍生物或盐与聚合物的比例为约1：3±0.1。最优选地，特比萘芬或其衍生物或盐与聚合物的比例为约1：3。

88、纳米颗粒可包括形成于两个截然不同的种类的颗粒。这可以包括0.5至5nm的第一类和50至350nm的第二类。

89、第一类相对于第二类的相对量通常可以彼此相等，或在组合物中，其中一类可以是主类。

90、优选地，第一类颗粒为0.5至3nm。更优选地，第一类颗粒为0.5至2.5nm。最优选地，第一类颗粒为0.5至2nm。优选地，第二类颗粒为75至325nm。更优选地，第二类颗粒为100至300nm。最优选地，第二类颗粒为150至200nm或215nm。

91、优选地，第一类颗粒的平均尺寸将为0.5至1.5nm。更优选地，第一类颗粒的平均尺寸将为0.6至1.4nm。甚至更优选地，第一类颗粒的平均尺寸将为0.7至1.2nm。最优选地，第一类颗粒的平均尺寸将为约0.9nm左右。

92、优选地，第二类颗粒的平均尺寸将为50至350nm。更优选地，第二类颗粒的平均尺寸将为100至300nm。甚至更优选地，第二类颗粒的平均尺寸将为150至200nm。最优选地，所述第二类颗粒的平均尺寸将为约160至约176nm左右。

93、优选地，所述第二类颗粒的平均模态尺寸将为150至225nm。更优选地，第二类颗粒的平均模态尺寸将为155至220nm。甚至更优选地，所述第二类颗粒的平均模态尺寸将为160至215nm。最优选地，所述第二类颗粒的平均模态尺寸将为约164至约211nm左右。

94、该组合物可以包括局部应用的组合物。

95、对于技术人员来说，显而易见的是，所述组合物可以进一步包括一种或多种以下组分：缓冲剂、赋形剂、粘合剂、油、溶剂、水、乳化剂、甘油、抗氧化剂、防腐剂和香料或通常见于药物(特别是局部用乳膏和软膏)的其他额外组分。此外，该组合物可以有若干形式，例如糊剂或悬浮液。该组合物可配制成与喷雾装置一起使用或与微针阵列递送系统一起使用。如果使用微针阵列，则可将其结合至粘合贴片中。

96、对于某些应用，该组合物可另外包括渗透剂，以允许将特比萘芬剂递送至感染区域。例如，可以使用尿素，从而使纳米颗粒突破感染位于指甲底下或者位于指甲本身的指甲真菌感染的个体的指甲。另外，可以使用某些溶剂，以使组合物的一种或多种组分(例如特比萘芬)能够溶解于溶液中。

97、本发明的组合物还可以经鼻或通过吸入给药，并且可以便利地以干粉吸入器或使用合适的推进剂从加压容器、泵、喷雾器或雾化器进行气溶胶喷雾穿透的形式递送，所述推进剂如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氢氟烷烃如1,1,1,2-四氟乙烷(hfa134a或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(hfa 227ea3))、二氧化碳或其它合适的气体。在加压气溶胶的情况下，剂量单位可以通过提供递送计量数的阀来确定。加压的容器、泵、喷雾器或雾化器可以含有组合物的溶液或悬浮液，如，使用乙醇和推进剂的混合物作为溶剂，其可以另外含有润滑剂，例如脱水山梨糖醇三油酸酯。用于吸入器或吹入器的胶囊和药筒(例如由明胶制成)可以配制成含有本发明组合物和合适的粉末基质(如乳糖或淀粉)的粉末混合物。

98、气溶胶或干粉制剂优选设置成使得每个计量的剂量或“粉扑(puff)”含有至少1μg的组合物用于递送给患者。可以理解的是，气溶胶的总日剂量将因患者而异，并且可以在一天内以单次剂量或更通常地以分剂量给药。

99、可替换地，本发明的组合物可以以栓剂或阴道栓的形式给药，或者它们可以以洗剂、溶液、乳膏、软膏或扑粉的形式局部施用。本发明的组合物也可以经皮给药，例如通过使用皮肤贴片。本发明的组合物也可以通过经眼途径给药，特别是用于治疗眼部疾病。

100、对于眼科用途，本发明的组合物可以使用纳米颗粒系统配制，或者配制为等渗的、ph调节过的无菌盐水中的微粒化悬浮液，或者优选地配制成等渗的、ph调节过的无菌盐水中的溶液，任选地与防腐剂如苯扎氯铵组合。可替换地，本发明的组合物可以配制成软膏如凡士林。

101、为了局部应用于皮肤，本发明的组合物可以配制成合适的软膏，其含有活性化合物，该活性化合物悬浮或溶解于例如有以下一种或多种物质的混合物中：矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。可替换地，本发明的组合物可以配制成合适的洗剂或乳膏，其悬浮或溶解于例如以下一种或多种物质的混合物中：矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚乙二醇、液体石蜡、聚山梨酸酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。

102、如上所述的组合物可用于治疗若干真菌感染。但是，特别适合治疗指甲真菌感染、运动员脚病或其他类型的皮肤真菌感染/皮肤癣菌感染(例如腹股沟癣(股癣)，身体癣(体癣)，头皮癣(头癣)，其他“癣”类感染)。本发明也适用于治疗酵母菌感染，例如但不限于间擦疹、花斑癣、鹅口疮(白色念珠菌)。真菌感染可以包括皮肤癣菌感染。然而，本发明也可以用于治疗或调节酵母菌感染和/或定殖。如上所述的组合物可以用于治疗或控制真菌感染。治疗可以是局部治疗。

103、此外，如上所述的组合物可用于治疗若干真菌疾病，例如治疗指甲真菌感染和运动员脚病。

104、根据本发明的另一方面，提供了一种制备用于治疗指甲或皮肤真菌感染的组合物的方法，包括：以约1：2至约1：4的比例，将能够形成纳米颗粒的聚合物和特比萘芬或其盐或衍生物在适于允许形成纳米颗粒的条件下混合，并加入到最高约30％(v/v)的醇中。

105、优选地，该方法用于制备根据本发明的第一方面所述的组合物。

106、可以使用各种方法来形成纳米颗粒，并且设想该纳米颗粒将形成为聚合物和特比萘芬复合物。然而，聚合物纳米颗粒可以独立形成，然后与特比萘芬一起孵育或以任何顺序单独孵育。可以以保持抗真菌剂对真菌的疗效和纳米颗粒的穿透增强作用的方式将特比萘芬吸收或附着至纳米颗粒。

107、本发明的另一方面中，提供了一种以下述物质的组合：

108、a)能够与特比萘芬或其衍生物或盐形成纳米颗粒的聚合物；

109、b)特比萘芬或其衍生物或盐；和

110、c)醇；

111、其中特比萘芬或其衍生物或盐提供为与聚合物的比例为约1：2至1：4；并且醇提供为量最高约30％(v/v)。

112、优选地，该组合用于制备本文根据第一和第二方面所述的组合物或者本文根据其他方面所述的方法。

113、可采用若干技术来进一步处理所述混合物以选择所需尺寸范围的纳米颗粒，例如离心、电泳、色谱或过滤方法。纳米颗粒的尺寸/直径的测量优选使用动态光散射分析进行。

114、所述方法可以进一步包括将该组合物配制成局部用药物。

115、同样显而易见的是，所述方法将用于制备本文上述的组合物。

116、在本发明的又一个方面中，提供了一种本文上述的组合物和用于治疗指甲真菌感染的微针阵列的组合。所述微针阵列可结合至粘合贴片中。所述微针的长度可以小于2mm。更优选地，所述微针的长度小于1.5mm。最优选地，所述微针的长度小于1mm。优选地，将小于500μm的微针插入到皮肤中。更优选地，将小于400μm的微针插入到皮肤中。最优选地，将约300至200μm的微针插入到皮肤中。优选地，所述微针将所述组合物施用至真皮和/或表皮。