一种骨修复原料的制备方法、骨修复原料及其应用与流程

本发明涉及一种骨修复原料的制备方法，具体是一种含镁磷酸三钙骨修复粉体原料的制备方法，该骨修复原料可用于制备骨修复体。

背景技术：

1、随着人口老龄化程度进一步加深，各种慢性病、交通事故、工伤及运动损伤的原因导致骨伤发病率逐年上升，急需开发用于骨缺损修复的新型人工骨材料。现有骨修复材料多以羟基磷灰石为主，植入体内后表现出了一定的生物相容性，但其在体内几乎不降解代谢。研究表明，羟基磷灰石在体内植入骨缺损位置数年后仍无明显变化，阻碍了新骨的长入，参见文献1：dorozhkin s.v.,epple m.biological and medical significance ofcalcium phosphates.angew.chem.int.ed.2002,41:3130-3146。

2、磷酸三钙材料与羟基磷灰石相比，降解性能更优，植入体内后可以与骨形成化学结合。然而，在液相合成中羟基磷灰石易于结晶生成，而磷酸三钙难以形成。正因如此，磷酸三钙原材料通常需要通过1000度以上的高温煅烧或固相反应来制备，需要消耗大量能源且产物颗粒为致密的微米级粉体，密度大，表面不规则，难以满足3d打印及一些新型骨修复复合材料的应用，参见文献2：yadav m.k.,pandey v.and et al.a low-cost approach todevelop silica doped tricalcium phosphate(tcp)scaffold by valorizing animalbone waste and rice husk for tissue engineering applications.ceram.int.2022,48:25335-25345。

3、专利zl201610290891.8披露了一种低温条件下制备β相磷酸三钙晶体材料的方法，该方法先在常温下将ca(mg、sr)和p源混合，制备非晶磷酸钙材料，然后置于水热反应釜中高温高压(160～250℃，1.5mpa)晶化形成磷酸三钙晶体材料，晶粒为30-100nm。与传统工艺高温煅烧制备磷酸三钙材料相比，该方法通过160～250℃、1.5mpa的水热条件将非晶磷酸钙转化为磷酸三钙晶体，可以有效降低生产成本，获得纳米级磷酸三钙粉体。但是该方法的高温高压的水热条件使得这种制备方法难以被大规模应用；同时获得的纳米级磷酸三钙粉体在应用于新型骨修复复合材料时，经常会由于结合力弱导致粉体脱落诱发炎症反应。

4、因此，需开发一种制备条件更温和、复合材料结合力更强的适宜制备骨修复体的磷酸三钙骨修复材料。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种骨修复原料的制备方法，反应条件较为温和，降低了生产成本；制得的骨修复原料为低密度多孔粉体材料，与胶原蛋白等高分子材料的结合性较好。该骨修复原料适于制备骨修复体，其中的骨修复原料在胶原蛋白等高分子材料中具有较优的结合性和分散性，解决了纳米磷酸三钙粉体在应用过程中会出现的脱落及炎症问题。

2、本发明的第一方面提供一种骨修复原料的制备方法，包括如下步骤：

3、(i)配制钙盐和镁盐的混合溶液，作为第一溶液；配制磷酸盐溶液，并用碱液调节ph至9.5～10.5，作为第二溶液；

4、(ii)将所述第一溶液和所述第二溶液加热混合，在60～95℃及搅拌条件下反应；

5、(iii)将步骤(ii)反应后获得的悬浊液离心分离取沉淀物，清洗，将清洗后的沉淀物喷雾干燥，得到粉体状的多孔骨修复原料。

6、在一优选的实施例中，所述第一溶液中钙离子和镁离子的摩尔浓度比为6～10。

7、在一更优选的实施例中，所述第一溶液中钙离子的摩尔浓度为0.01～0.9mol/l；进一步优选为0.1～0.8mol/l；更进一步为0.2～0.6mol/l。例如，钙离子的摩尔浓度为0.01mol/l、0.05mol/l、0.08mol/l、0.1mol/l、0.2mol/l、0.3mol/l、0.4mol/l、0.5mol/l、0.6mol/l、0.7mol/l或0.8mol/l。

8、在一更优选的实施例中，所述第一溶液中镁离子的摩尔浓度为0.001～0.15mol/l；进一步优选为0.01～0.15mol/l；更进一步为0.01～0.1mol/l；特别是0.05～0.08mol/l。例如，镁离子的摩尔浓度为0.001mol/l、0.005mol/l、0.008mol/l、0.01mol/l、0.02mol/l、0.03mol/l、0.04mol/l、0.05mol/l、0.06mol/l、0.07mol/l、0.08mol/l、0.09mol/l、0.1mol/l、0.12mol/l或0.15mol/l。

9、可选地，按照重量计，钙盐的浓度为1～100g/l，更优选为30～100g/l，进一步为50～100g/l，更进一步为60～90g/l，特别为80～90g/l；例如为80g/l、82g/l、84g/l、86g/l、88g/l或90g/l。可选地，镁盐的浓度为0.4～40g/l，更优选为0.4～30g/l，进一步为5～30g/l，更进一步为15～30g/l，特别为20～30g/l；例如为20g/l、22g/l、24g/l、25g/l、27g/l或29g/l。

10、在一优选的实施例中，所述第一溶液和所述第二溶液混合后，钙离子和磷酸根离子的摩尔比为1.1～1.5。

11、在一更优选的实施例中，所述第二溶液中磷酸盐的摩尔浓度为0.008～0.8mol/l；进一步优选为0.01～0.8mol/l；更进一步为0.05～0.8mol/l；特别是0.1～0.5mol/l。例如，例如，磷酸盐的摩尔浓度为0.008mol/l、0.009mol/l、0.01mol/l、0.02mol/l、0.03mol/l、0.04mol/l、0.05mol/l、0.06mol/l、0.07mol/l、0.08mol/l、0.09mol/l、0.1mol/l、0.2mol/l、0.3mol/l、0.4mol/l、0.5mol/l、0.6mol/l、0.7mol/l或0.8mol/l。

12、可选地，按照重量计，所述第二溶液中磷酸盐的浓度为1～100g/l，更优选为30～100g/l，进一步为50～90g/l，更进一步为70～90g/l，特别为80～90g/l；例如为81g/l、83g/l、84g/l、85g/l、87g/l或88g/l。

13、进一步地，第一溶液和第二溶液等体积混合。

14、在一优选的实施例中，第一溶液的溶剂为水，第二溶液的溶剂为水。可选地，第一溶液的溶剂选自甲醇、乙醇和水中的一种或多种的组合，第二溶液的溶剂选自甲醇、乙醇和水中的一种或多种的组合。

15、在一优选的实施例中，所述钙盐选自无水氯化钙、二水合氯化钙和四水合硝酸钙中的一种或多种的组合，所述镁盐选自六水合氯化镁和/或六水合硝酸镁，所述磷酸盐选自磷酸氢二钠、磷酸氢二铵和磷酸氢钠中的一种的多种的组合。在一优选的实施例中，所述碱液为氨水或氢氧化钠。

16、在一优选的实施例中，步骤(i)中，使用氨水将所述第二溶液的ph调节至9.8～10.2。更优选地，第二溶液的ph为9.8～10.0。

17、在一优选的实施例中，步骤(ii)中，将所述第一溶液和所述第二溶液加热至60～95℃后混合。

18、在一优选的实施例中，步骤(ii)中，搅拌速率为100～500rpm。

19、在一优选的实施例中，步骤(ii)中，反应在常压条件下进行。

20、在一优选的实施例中，步骤(iii)中，使用喷雾干燥机将清洗后的沉淀物喷雾干燥，所述喷雾干燥机的进风温度为240～300℃，出风温度为120～150℃，进料速率为30～200ml/min。

21、在一优选的实施例中，步骤(iii)中，所述沉淀物加入水中离心清洗多次，将清洗后的沉淀物加入5～20倍质量的水中，搅拌均匀形成浆料，再喷雾干燥。

22、在一具体且优选的实施例中，所述制备方法实施如下：

23、将钙盐和镁盐溶解在水中，得到第一溶液，其中钙盐的浓度为1～100g/l，镁盐的浓度为0.4～40g/l；

24、将磷酸盐溶解在水中，使用氨水调节ph至9.5～10.5，得到第二溶液，其中磷酸盐的浓度为1～100g/l；

25、将相等体积的第一溶液和第二溶液加热至60～95℃后混合，在搅拌条件下常压反应，生成悬浊液，其中搅拌速率为100～500rpm；

26、将反应后获得的悬浊液离心分离取沉淀物，用水离心清洗4～8次，将清洗后的沉淀物加入5～20倍质量的水中，搅拌均匀形成浆料，使用喷雾干燥机将所述胶料处理为微米级多孔磷酸三钙粉体，即得所述骨修复原料，其中喷雾干燥机的进风温度为240～300℃，出风温度为120～150℃，进料速率为30～200ml/min。

27、本发明的第二个方面提供一种骨修复原料，所述骨修复原料由上述的骨修复原料的制备方法制得，所述骨修复原料为粉体状且呈多孔结构，粒径为1-20μm。

28、本发明的第三个方面提供所述的骨修复原料在制备骨修复体中的应用。

29、由于上述技术方案的运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：

30、本发明的制备方法，钙/镁混合溶液和磷酸盐溶液在60～95℃常压条件下直接湿化学反应生成含镁磷酸三钙悬浊液，通过喷雾干燥的进行定型，得到粒径为1～20μm的低密度多孔含镁磷酸三钙粉体，反应条件温和且制备工序简单，避免使用高温煅烧工序或通过固相反应来制备，且多孔结构在制备骨修复体的过程中可以提供更好的结合力和分散性，所得的粉体材料有效促进骨组织细胞的成骨分化，促进新骨生成。由本发明的粉体材料制备骨修复体的过程中，特殊的多孔结构可以使磷酸三钙与高分子(例如胶原蛋白)形成互锁结构，显著提高了体的结合性，解决了纳米磷酸三钙粉体在应用过程中会出现的脱落及炎症问题。