一种延迟释放的艾司奥美拉唑镁肠溶片及其制备方法与流程

本发明属于药物制剂，具体涉及一种延迟释放的艾司奥美拉唑镁肠溶片及其制备方法。

背景技术：

1、艾司奥美拉唑镁(又名：埃索美拉唑镁)可用于胃食管反流性疾病-糜烂性反流性食管炎的治疗、防止已愈食管炎患者复发的长期维持治疗、胃食管反流性疾病的症状控制，并可与抗菌疗法联合使用，治疗、根除幽门螺杆菌，愈合与幽门螺杆感染相关的十二指肠溃疡，防止与幽门螺杆菌相关的消化性溃疡复发。

2、根据bcs分类(生物等效性分类系统)系统，艾司奥美拉唑属于iii类，即高溶解性地渗透性药物。艾司奥美拉唑镁稳定性不佳，容易降解。它的稳定性还受到光、湿度、热、有机溶剂的影响。因此通过处方工艺技术克服原料本身的弱点，制备稳定性好、生物利用度高的埃索美拉镁唑制剂显得至关重要。目前临床上使用的均是艾司奥美拉唑镁肠溶制剂。

3、cn201510509446.1提供了一种埃索美拉唑镁肠溶微丸及其制备方法，将埃索美拉唑镁制备成肠溶微丸，其中肠溶微丸由空白丸芯中加入碱性物料，在载药层中加入碱性稳定剂和抗氧化剂；在二层隔离层中分别加入碱性较高和碱性较低的调节剂；再喷包肠溶衣和薄膜衣，最后将微丸填充入胃溶胶囊制备而成。但肠溶微丸在稳定性方面仍不十分理想，并且将肠溶微丸填充入胃溶胶囊后服用，由于胶囊剂体积较大，患者顺应性差，特别是对于老年患者，吞咽时胶囊外壳变软和变粘，容易附在食管中。

4、cn104666268b提供了一种埃索美拉唑镁包芯片及其制备方法，先将埃索美拉唑镁、粘合剂配成水混悬液，然后喷包于惰性丸芯上，再依次包隔离层和肠溶层，制得埃索美拉唑镁肠溶微丸；将制得的埃索美拉唑镁肠溶微丸和赋形剂混合，压片得到片芯；最后用赋形剂包住片芯，压制得到包芯片。该制备工艺将埃索美拉唑镁分散于水中，在湿热条件下制备载药丸芯，埃索美拉唑镁对湿热敏感，生产过程极容易降解，产品稳定性难以得到保证，且包芯片工艺复杂，需要特殊设备进行生产，不利于工业化生产。

5、目前已上市的艾司奥美拉唑镁肠溶片(耐信艾司奥美拉唑镁，即本发明所述的参比制剂)，是将含药的肠溶微丸和适量的赋形剂混合后压制而成。而其肠溶微丸的制备一般需要三个阶段：在空白丸芯上包裹载药层，然后再包裹隔离层，最后包裹肠溶层制得含艾司奥美拉唑镁的肠溶微丸。该制备工艺复杂，生产周期长，工艺放大难度大。并且艾司奥美拉唑镁微丸片到达小肠后会迅速崩解释放，而艾司奥美拉唑镁为晶体，溶解性不佳，因此，虽然艾司奥美拉唑镁微丸片大量崩解释放药物，但吸收有限。

6、基于此，有必要提供一种延迟释放的艾司奥美拉唑镁肠溶片，可以克服艾司奥美拉唑镁微丸片的缺陷。

技术实现思路

1、本发明针对现有技术存在的问题，提出一种延迟释放的艾司奥美拉唑镁肠溶片。本发明在制剂配方的基础上，通过对艾司奥美拉唑镁晶体进行预处理，得到无定形的药物，并配合干法制粒、以及片芯的填充剂、抗酸剂的优选，解决无定形药物稳定性差的问题，从而制备得到稳定性和溶出度均优、延迟释放不突释、且与已上市的参比制剂具有生物等效性的艾司奥美拉唑镁的肠溶片，工艺简单，稳定性好，可工业化生产。

2、为实现上述目的，第一方面，本发明提供了一种延迟释放的艾司奥美拉唑镁肠溶片，由含艾司奥美拉唑镁活性成分的内层片芯、中间隔离层和外层的肠溶保护层组成；

3、所述含艾司奥美拉唑镁活性成分的内层片芯按重量百分比，包括以下原料：

4、

5、所述中间隔离层按重量百分比，包括以下原料：

6、成膜剂           2％-8％；

7、增塑剂           0.2％-0.8％；

8、酸碱调节剂       0.08％-0.4％；

9、水余量；

10、所述外层肠溶保护层按重量百分比，包括以下原料：

11、

12、水余量。

13、在一项优选的实施方案中，所述艾司奥美拉唑镁为无定形艾司奥美拉唑镁。

14、在一项优选的实施方案中，所述无定形艾司奥美拉唑镁由以下工艺制备得到：将艾司奥美拉唑镁三水物溶解于甲醇中，喷雾干燥，即得所述无定形艾司奥美拉唑镁。

15、在一项优选的实施方案中，所述无定形艾司奥美拉唑镁粒度小于120μm。

16、在一项优选的实施方案中，内芯片层中，填充剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素的至少一种，更优选聚乙烯吡咯烷酮；抗酸剂选自葡甲胺或含葡甲胺的混合抗酸剂；所述含葡甲胺的混合抗酸剂为磷酸氢二钠、碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸二氢钠中的至少一种与葡甲胺的混合物。

17、在一项优选的实施方案中，内芯片层中，润滑剂选自二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉中的至少一种。

18、在一项优选的实施方案中，中间隔离层中，所述成膜剂选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素中的至少一种；所述增塑剂选自柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇6000中的至少一种，更优选为聚乙二醇6000；所述酸碱调节剂选自磷酸氢二钠、磷酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠中的至少一种。

19、在一项优选的实施方案中，外层肠溶保护层中，所述肠溶材料选自丙烯酸树脂水分散体、邻苯二甲酸乙酸纤维素、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯中的至少一种；所述丙烯酸树为尤特奇l30d-55；所述增塑剂选自柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇6000中的至少一种，更优选为柠檬酸三乙酯。

20、第二方面，本发明提供了上述艾司奥美拉唑镁的肠溶片的制备方法，包括以下步骤：称取原料、预混合、干法制粒、压片制备含艾司奥美拉唑镁活性成分的内层片芯，将中间隔离层、外层肠溶保护层分别混合均匀，依次喷包于含艾司奥美拉唑镁活性成分的内层片芯上。

21、在一项优选的实施方案中，所述制备方法具体工艺如下：

22、1)含艾司奥美拉唑镁活性成分的内层片芯的制备：

23、①预混合：按处方量称取无定形艾司奥美拉唑镁、填充剂、抗酸剂和润滑剂置于药用混合机中，混合均匀，备用；

24、②干法制粒：将上述预混合的颗粒置于干法制粒机中制粒；

25、③压片：根据中间产品的含量进行压片；

26、2)中间隔离层的制备：采用高效包衣机进行制备，将成膜剂、增塑剂、酸碱调节剂和水配成溶液，喷包于步骤1)制备得到的含艾司奥美拉唑镁活性成分的内层片芯上，得到所述已包中间隔离层的含艾司奥美拉唑镁活性成分的片芯；

27、3)外层肠溶保护层的制备：采用高效包衣机进行制备，将肠溶材料、二氧化钛、滑石粉、增塑剂用纯化水配成肠溶包衣液，再喷包于步骤2)得到的已包中间隔离层的含艾司奥美拉唑镁活性成分的片芯上，即得所述艾司奥美拉唑镁肠溶片。

28、在一项优选的实施方案中，步骤1)中干法制粒后过筛，取16目-80目颗粒；压片时按10mg、20mg或40mg规格进行压片。

29、肠溶微丸压片工艺与普通肠溶片相比，避免了突释效应，安全性好，生物利用度较高，一般普通肠溶片在肠道环境中崩解后，药物全部快速释放暴露在肠道中，艾司奥美拉唑镁长时间滞留在肠道中容易发生降解，因此普通肠溶片生物利用度往往低于肠溶微丸片，难以实现与参比制剂等效。

30、本发明片芯处方采用无定形的艾司奥美拉唑镁作为主药、具有缓释效果的赋形剂作为填充剂，通过以上配伍可以实现缓慢释放、快速吸收，提高药物的生物利用度。本发明在制剂配方的基础上，通过对艾司奥美拉唑镁晶体进行预处理，得到无定形的药物，并配合干法制粒、以及片芯的填充剂、抗酸剂的优选，解决无定形药物稳定性差的问题，从而制备得到稳定性和溶出度均优、且与已上市的参比制剂具有生物等效性的艾司奥美拉唑镁的肠溶片。

31、无定形态药物分子堆积具有短程无序性，决定了其处于热力学不稳定的状态，具有较高的表面自由能，根据热力学的基本原理，高能态要向低能态进行转化，因此无定形药物态易于向药物晶体状态进行转晶。为了增加无定形药物在介质中的稳定性以及避免无定形药物在介质中发生转晶，本发明在无定形药物制备过程中加入赋形剂，如聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、羟丙甲基纤维素(hpmc)等聚合物。一方面，通过赋形剂与无定形分子形成非共价作用力，如氢键，阻碍药物分子的重新排列，从而抑制无定形转晶；另一方面，聚合物多高玻璃化转变温度，加入后可提高无定形药物的玻璃化转变温度，同时无定形药物与聚合物混和，也可以提高无定形药物态的化学势能，从而提高无定形药物态转晶的能量壁垒。

32、此外，在制备内层片芯时，本发明采用干法制粒的压片工艺，亦可以增加无定形药物在介质中的稳定性以及避免无定形药物在介质中发生转晶保证主药保持无定形晶型，与微丸上药工艺相比，制备含药片芯的工艺过程避免了湿热的生产环境，产品的稳定性得到了保证，且片芯处方中加入了精心筛选的抗酸剂，从而使产品的稳定性得到进一步提升。

33、在制备隔离层时，药物与包衣液直接接触，在湿热环境中容易出现主药降解的情况，本发明的隔离层包衣液中加入了酸碱调节剂，从而大大降低了主药降解情况的出现，与微丸包隔离层相比，仅片芯最表面的药物与包衣液直接发生接触，而微丸具有更大的比表面积，接触面更大，微丸包衣更容易产生主药降解。本发明的延迟释放的艾司奥美拉唑镁肠溶片在肠道环境中肠溶保护层和中间隔离层逐渐溶解，含药片芯逐渐释放药物，避免了药物突释产生部分降解，且片芯中含有抗酸剂，药物能稳定存在于在肠道中，最终被有效吸收，生物利用度高。

34、本发明采用无定形艾司奥美拉唑镁，配合干法制粒工艺，并对片芯中的填充剂、抗酸剂的种类进行优选，可以有效改善艾司奥美拉唑镁的释放性能和稳定性，制备得到稳定性和溶出度均优、延迟释放不突释、且与已上市的参比制剂具有生物等效性的艾司奥美拉唑镁的肠溶片。

35、相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：

36、1、本发明在制剂配方的基础上，通过对艾司奥美拉唑镁晶体进行预处理，得到无定形的药物，并配合干法制粒、以及片芯的填充剂、抗酸剂的优选，解决无定形药物稳定性差的问题，从而制备得到稳定性和溶出度均优、延迟释放不突释、且与已上市的参比制剂具有生物等效性的艾司奥美拉唑镁的肠溶片。

37、2、本发明采用的制备工艺避免了主药大面积长时间处于湿热环境下而降解，提供的延迟释放的艾司奥美拉唑镁肠溶片在长期放置过程中依然保持良好的溶出度、耐酸力和稳定性，有效期长达三年以上，且生产工艺简单，适合大规模工业化生产，极具市场开发前景。

38、3、本发明采用无定形艾司奥美拉唑镁，配合干法制粒工艺，并对片芯中的填充剂、抗酸剂的种类进行优选，可以实现延迟释放，制备的延迟释放的艾司奥美拉唑镁肠溶片相比参比制剂释放曲线更为平缓，避免了突释效应，安全性好。

39、4、本发明制备的延迟释放的艾司奥美拉唑镁肠溶片，于40±2℃、相对湿度75％±5％的恒温恒湿箱中加速考察6个月及在30±2℃、相对湿度65％±5％的条件下存放三年，延迟释放的艾司奥美拉唑镁肠溶片的外观性状、含量、有关物质、溶出度及耐酸力与0月比较均无明显变化，据此推断按照本发明的延迟释放的艾司奥美拉唑镁肠溶片可使制剂有效期达三年以上。生物等效性试验结果显示，本发明的延迟释放的艾司奥美拉唑镁肠溶片与参比制剂生物等效。

40、5、本发明制备的延迟释放的艾司奥美拉唑镁肠溶片，照《中国药典》2020版溶出度与释放度测定法，以氯化钠的盐酸溶液(取氯化钠1g，加盐酸3.5ml，加水至500ml)500ml为溶出介质，转速100转，经2小时，未发现本肠溶片外观上的明显变化，测得耐酸力达95％以上；照《中国药典》2020版溶出度与释放度测定法，测得溶出度达95％以上。