Ostarine在抑制NLRP3炎症小体活化中的应用

本发明属于生物医药，特别涉及ostarine在抑制nlrp3炎症小体活化中的应用。

背景技术：

1、炎症是机体应对外来刺激时发生的一种具有保护性的重要免疫反应。炎症小体作为固有免疫系统的重要组成成分，是由一类胞内模式识别受体参与组成的多聚蛋白复合物，介导机体对微生物感染和细胞损伤产生免疫响应，从而维持机体的免疫稳态。根据感受器的不同，炎症小体分为nlrp1炎症小体、nlrp3炎症小体、nlrc4炎症小体、ipaf炎症小体和aim2炎症小体。其中，nlrp3炎症小体的研究最为广泛和深入。nlrp3炎症小体由感受器nlrp3、衔接蛋白asc以及效应蛋白pro-caspasse-1组成。激活后的nlrp3炎症小体能够促进caspase-1自剪切活化，活化的caspase-1一方面介导炎性因子il-1β和il-18的成熟和释放，引发炎症反应；另一方面剪切gasdermin d引发细胞焦亡。

2、nlrp3炎症小体的过度激活与多种疾病密切相关，如cryopyrin相关周期性综合征(caps)、家族性寒冷型自身炎症综合征(fcas)、muckle-wells二氏综合征(mws)、炎症性肠病(ibd)、ⅱ型糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪肝炎、衰老、动脉粥样硬化、痛风、肾脏功能紊乱、阿尔茨海默症(ad)、帕金森综合征、脓毒血症、内毒素血症、腹膜炎、战创伤、心血管应激、心肌肥大，以及多种癌症，如结肠癌、乳腺癌、黑色素瘤、丙型肝炎病毒相关的肝细胞癌和胃肠癌等，因此nlrp3炎症小体的活化需要严格调控。

3、寻找nlrp3炎症小体的特异性抑制剂是治疗相关疾病的一个重要策略。然而现有nlrp3炎症小体相关疾病的临床治疗药物主要是通过间接抑制nlrp3炎症小体组成成分或相关信号事件而起作用，直接靶向nlrp3炎症小体的临床抗炎药物的研发严重滞后。

技术实现思路

1、本发明的首要目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供ostarine在制备nlrp3炎症小体活化抑制剂(或药物)中的应用。

2、本发明的另一目的在于提供ostarine在制备降解nlrp3蛋白的药物和/或靶向nlrp3蛋白的抗炎药物中的应用。

3、本发明的再一目的在于提供ostarine在制备预防和/或治疗nlrp3炎症小体异常活化相关疾病的药物中的应用。

4、本发明的目的通过下述技术方案实现：

5、ostarine在制备nlrp3炎症小体活化抑制剂(或药物)中的应用。

6、所述的ostarine，又名mk-2866，是一种选择性雄激素受体调节剂(sarm)(用于对抗肌肉萎缩和骨质疏松症)，分子式为c19h14f3n3o3，分子量389.33，cas编号为841205-47-8，其化学结构式如式i所示：

7、

8、作为优选方案，所述的ostarine通过促进nlrp3蛋白的降解，从而抑制nlrp3炎症小体的活化以及抑制细胞焦亡。

9、作为更优选方案，所述的ostarine通过促进nlrp3蛋白的降解，从而抑制nlrp3炎症小体活化介导的il-1β的分泌、抑制gasdermin d蛋白剪切引起的细胞焦亡，最终达到抑制nlrp3炎症小体活化的目的。

10、作为优选方案，所述的细胞为巨噬细胞。

11、作为更优选方案，所述的巨噬细胞包括骨髓来源巨噬细胞和/或腹腔来源巨噬细胞。

12、作为优选方案，所述的ostarine的使用浓度为0～40μmol/l(不包括0)。

13、作为更优选方案，所述的ostarine的使用浓度为5～40μmol/l。

14、作为优选方案，所述的降解的时间为0～4小时(不包括0)。

15、作为更优选方案，所述的降解的时间为1～4小时。

16、ostarine在制备降解nlrp3蛋白的药物和/或靶向nlrp3蛋白的抗炎药物中的应用。

17、ostarine在制备预防和/或治疗nlrp3炎症小体异常活化相关疾病的药物中的应用。

18、作为优选方案，所述的nlrp3炎症小体异常活化(激活)包括经典的nlrp3炎症小体活化和非经典的nlrp3炎症小体的活化。

19、作为优选方案，所述的经典的nlrp3炎症小体活化为由nlrp3炎症小体活化激活剂诱导的nlrp3炎症小体活化。

20、作为优选方案，所述的nlrp3炎症小体活化激活剂包括尼日利亚菌素(nigericin)、明矾(alum)、atp(腺嘌呤核苷三磷酸)、尿酸盐结晶、二氧化硅、咪奎莫特和硫酸葡聚糖钠盐中的至少一种。

21、作为优选方案，所述的非经典的nlrp3炎症小体的活化由胞内脂多糖(lps)诱导的nlrp3炎症小体的活化。

22、作为优选方案，所述的nlrp3炎症小体异常活化相关疾病包括遗传性nlrp3依赖的自发炎症疾病、nlrp3炎症小体异常活化引起的代谢疾病、nlrp3炎症小体异常活化导致晶体和蛋白质聚集而引发的疾病、急性组织损伤和慢性炎症中的任意一种或几种。

23、作为更优选方案，所述的nlrp3炎症小体异常活化相关疾病包括nlrp3炎症小体异常活化引起的急性全身性炎症、急性腹膜炎、cryopyrin相关周期性综合征(caps)、家族性寒冷型自身炎症综合征(fcas)、muckle-wells二氏综合征(mws)、炎症性肠病(ibd)、ⅱ型糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪肝炎、衰老、肿瘤、动脉粥样硬化、痛风、肾脏功能紊乱、阿尔茨海默症(ad)、帕金森综合征、脓毒血症、内毒素血症、腹膜炎、战创伤、心血管应激、心肌肥大等中的任意一种或几种。

24、作为优选方案，所述的药物通过促进nlrp3蛋白的降解，从而抑制nlrp3炎症小体的活化和抑制细胞焦亡，以达到预防或治疗目的。

25、作为优选方案，所述的药物中除了含有活性成分ostarine之外，还含有药学上可接受的载体和/或其他不影响活性成分有效性的辅料。

26、作为更优选方案，所述的辅料包括改善口味的甜味剂、防止氧化的抗氧化剂、以及各种制剂所必要的辅料等。

27、作为优选方案，所述的药物的剂型不限，只要是能够使活性成分有效地到达体内的剂型均可，例如为片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉末、糖浆、溶液、悬浮液、注射剂、酊剂、缓蚀剂、口服液、注射剂气雾剂、口含剂、冲剂、丸剂、滴丸、散剂、吸入粉雾剂等常见剂型，或将其制成纳米制剂等缓释剂型。

28、本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：

29、本发明中首次发现作为一种选择性雄激素受体调节剂的ostarine能够抑制nlrp3炎症小体活化，在nlrp3炎症小体的活化过程中，nlrp3蛋白的表达水平是其中的关键限制步骤，且ostarine通过时间依赖、浓度依赖地促进nlrp3蛋白的降解，从而抑制nlrp3炎症小体的活化。可见，ostarine可以作为预防或治疗nlrp3炎症小体异常活化相关疾病的潜在药物，或作为直接靶向nlrp3炎症小体的抗炎药物，用于预防或治疗急性全身性炎症、急性腹膜炎等疾病。