短链脂肪酸在缓解蛋白酶体抑制剂的消化道毒性中的应用

本发明属于生物医药领域，具体涉及短链脂肪酸在缓解蛋白酶体抑制剂的消化道毒性中的应用。

背景技术：

1、人体肠道中有许多微生物代谢产物，如维生素、激素、短链脂肪酸、氨基酸衍生物和抗氧化剂。这些代谢物可以直接吸收进入宿主循环系统，迁移至不同的器官；可能被宿主酶代谢，产生信号分子。在健康个体中，大多数微生物代谢产物可以发挥协同作用。其中短链脂肪酸(scfas)作为碳原子数量小于6的羧酸(如乙酸、丙酸、丁酸)，在宿主的健康和疾病中发挥着至关重要的作用，被认为是肠道微生物的最重要代谢产物之一。首先，短链脂肪酸是结肠和回肠细胞的关键能量来源。它刺激绒毛的生长(肠道屏障上的微观挤压)并促进粘蛋白的产生，粘蛋白是一种覆盖肠道内壁的保护性凝胶。此外，丁酸盐通过增加紧密连接蛋白的合成和抗菌肽的产生来参与结肠屏障的增强来影响肠上皮屏障和防御功能；其次，短链脂肪酸可调节天然免疫细胞的功能而参与免疫系统例如巨噬细胞、中性粒细胞和树突状细胞；第三，短链脂肪酸可调节t细胞和b细胞的分化和抗原特异适应性免疫。甚至还有研究还发现scfas能够抑制肿瘤细胞的增生和促进细胞凋亡。

2、多发性骨髓瘤(mm)是血液系统第二大恶性肿瘤，过去20年，蛋白酶体抑制剂(pis)、免疫调节药物(imids)等新型药物的广泛应用使mm患者的总生存期(os)从3-5年延长至8-10年，但是mm仍无法治愈，疾病不断复发，需要持续治疗。蛋白酶体抑制剂类药物是目前治疗mm的主流药物。但是，药物导致的消化道不良反应(giae)也十分突出，包括但不限于恶心、呕吐、腹泻和便秘。降低这些药物相关消化道不良反应的发生频率和严重程度，在临床上对mm患者疾病治疗的管理具有很大的意义。

技术实现思路

1、为提高蛋白酶体抑制剂类药物耐受性和临床疗效，缓解蛋白酶体抑制剂类药物的消化道毒性，本发明提供了以下技术方案：

2、第一方面，本发明提供了短链脂肪酸或其盐在制备缓解消化道毒性的药物中的应用。

3、优选地，所述缓解消化道毒性包括提升肠道菌群多样性、提升f/b比值、提升瘤胃球菌科(ruminococcaceae)丰度、提升普拉梭菌属(faecalibacterium prausnitzii)丰度中的一种或多种。

4、优选地，所述缓解消化道毒性具体变现在以下至少一个方面：

5、1)使受蛋白酶体抑制剂影响而降低的肠道菌群多样性回升；

6、2)使受蛋白酶体抑制剂影响而降低的f/b比值回升；

7、3)使受蛋白酶体抑制剂影响而降低的瘤胃球菌科丰度回升；

8、4)使受蛋白酶体抑制剂影响而降低的普拉梭菌属丰度回升。

9、更优选地，所述肠道菌群多样性包括shannon指数和chao1指数。

10、优选地，所述消化道毒性是蛋白酶体抑制剂(pis)引起的消化道毒性。

11、优选地，所述蛋白酶体抑制剂(pis)包括卡非佐米、伊沙佐米、奥普佐米、地兰佐米、硼替佐米、马里佐米或mg132。

12、更优选地，所述蛋白酶体抑制剂(pis)是硼替佐米。

13、具体地，所述f/b比值也即厚壁菌门与拟杆菌门比值，也可写作firmicutes/bacteroidetes比值。其中，厚壁菌门(firmicutes)及拟杆菌门(bacteroidetes)是人类肠道内的优势有益菌，两者的比例f/b可作为评估病理状态的生物标志物。

14、具体地，所述缓解消化道毒性也可称为缓解消化道不良反应、缓解胃肠道反应(不良反应)。具体地，所述消化道不良反应可以包括呕吐、恶心、腹泻、腹胀等。

15、优选地，所述短链脂肪酸包括丁酸、丙酸和乙酸。

16、优选地，所述短链脂肪酸是丁酸。

17、优选地，所述盐包括金属盐或者铵盐。

18、优选地，所述金属盐包括钙盐、镁盐、锂盐、钠盐或钾盐等，所述铵盐包括二甲胺盐或三乙胺盐等。

19、最优选地，所述短链脂肪酸盐是丁酸钠。

20、优选地，所述丁酸或其盐制备为溶液进行施用。

21、优选地，所述丁酸或其盐制备为水溶液口服施用。

22、优选地，所述药物的施用对象是多发性骨髓瘤(mm)患者。

23、优选地，所述多发性骨髓瘤患者包括新诊断多发性骨髓瘤患者(ndmm)和难治复发多发性骨髓瘤患者(rrmm)。

24、最优选地，本发明提供了丁酸或其盐在制备使受硼替佐米影响而降低的肠道菌群多样性、f/b比值、瘤胃球菌科丰度或普拉梭菌属丰度回升的药物中的应用，所述硼替佐米的施用对象是多发性骨髓瘤患者。

25、另一方面，本发明提供了一种低消化道毒性的药物组合物，所述药物组合物包含第一成分和第二成分，所述第一成分是短链脂肪酸或其盐，第二成分是蛋白酶体抑制剂。

26、优选地，所述短链脂肪酸包括丁酸、丙酸和乙酸。

27、优选地，所述短链脂肪酸是丁酸。

28、优选地，所述盐包括金属盐或者铵盐。

29、优选地，所述金属盐包括钙盐、镁盐、锂盐、钠盐或钾盐等，所述铵盐包括二甲胺盐或三乙胺盐等。

30、优选地，所述第一成分是丁酸或丁酸钠。

31、优选地，所述第二成分是硼替佐米。

32、本发明所提供的组合物除了含有有效剂量的第一成分和第二成分，还可包含药学上可接受的缓冲液、载体或赋形剂。所述缓冲液包括trizma、bicine、tricine、mops、mopso、mobs、tris、hepes、hepbs、mes、磷酸盐、碳酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、硼酸盐、aces、ada、酒石酸盐、amp、ampd、ampso、bes、cabs、卡可酸盐、ches、dipso、epps、乙醇胺、甘氨酸、heppso、咪唑、咪唑乳酸、pipes、ssc、sspe、popso、taps、tabs、tapso或tes。所述载体包括等渗试剂、抗氧化剂、悬浮剂、分散剂、乳化剂、螯合剂、增稠剂或增溶剂。所述赋形剂包括碳水化合物、聚合物、脂质或矿物。

33、术语“药学上可接受的”是指当分子本体或组合物适当地给予动物或人时，它们不会产生不利的、过敏的或其它不良反应。可作为药学上可接受的载体或其组分的一些物质的具体例子是糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；西黄蓍胶粉末；麦芽；明胶；滑石；固体润滑剂，如硬脂酸和硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可油；多元醇，如丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；海藻酸；乳化剂，如润湿剂，如月桂基硫酸钠；着色剂；调味剂；压片剂、稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热原水；等渗盐溶液；和磷酸盐缓冲液等。本发明的组合物可根据需要制成各种剂型，并可由医师根据患者种类、年龄、体重和大致疾病状况、给药方式等因素确定对病人有益的剂量进行施用。

34、优选地，所述第一成分和第二成分的剂型相同或不同。

35、优选地，所述第一成分和第二成分的施用方式相同或不同。

36、优选地，所述剂型可选的包括：片剂、胶囊、丸剂、透皮微针制剂和注射剂(例如皮下注射、静脉注射、肌内注射、腹膜内注射)。

37、优选地，所述施用方式可选的包括口服或肠胃外方式。

38、优选地，所述肠胃外方式包括静脉注射、肌肉注射、腹腔注射或皮下注射。

39、另一方面，本发明还提供给了前述组合物在制备低消化道毒性的药物中的应用。

40、优选地，所述药物是针对多发性骨髓瘤的药物。

41、优选地，所述多发性骨髓瘤患者包括新诊断多发性骨髓瘤患者和难治复发多发性骨髓瘤患者。

42、优选地，所述低消化道毒性体现在相较于单独施用第二成分(蛋白酶体抑制剂)药物组合物在以下任意一个或多个方面的降低程度小：肠道菌群多样、f/b比值、瘤胃球菌科丰度、普拉梭菌属丰度。

43、另一方面，本发明还提供了一种降低蛋白酶体抑制剂相关消化道不良反应的方法，所述方法包括对服用蛋白酶体抑制剂而产生消化道不良反应的患者施用短链脂肪酸或其盐。

44、优选地，所述短链脂肪酸包括丁酸、丙酸和乙酸。

45、优选地，所述短链脂肪酸是丁酸。

46、优选地，所述盐包括金属盐或者铵盐。

47、优选地，所述金属盐包括钙盐、镁盐、锂盐、钠盐或钾盐等，所述铵盐包括二甲胺盐或三乙胺盐等。

48、更优选地，所述方法包括使服用蛋白酶体抑制剂而产生消化道不良反应的多发性骨髓瘤患者口服丁酸钠水溶液。

49、有益效果：

50、动物实验显示pi类药物降低厚壁菌门/拟杆菌门比例、瘤胃球菌科丰度、普拉梭菌属丰度。本发明提出短链脂肪酸或能改善pi类药物的消化道毒性，有较大转化潜能，未来可用于mm患者，提高pi类药物的耐受性和临床疗效。