一种含有盐酸毛果芸香碱滴眼水性药物组合物及其制备方法与流程

本发明属于药物制备，具体涉及一种含有盐酸毛果芸香碱滴眼水性药物的制备方法。

背景技术：

0、技术背景

1、盐酸毛果芸香碱滴眼液是用于治疗成人近视力模糊。本品所含盐酸毛果芸香碱是一种胆碱能毒蕈碱激动剂，可激活位于虹膜括约肌和睫状肌等平滑肌上的毒蕈碱受体。盐酸毛果芸香碱滴眼液是由allergan,inc.研发，于2021年获美国fda批准上市。

2、盐酸毛果芸香碱在乙酸中极易溶解，溶于水，易溶于甲醇，乙醇(95％)易溶，乙酸酐中微溶，乙醚中几乎不溶，对热、光敏感，需要阴凉处保存。分子式：c11h17cln2o2，分子量：244.72，其结构式如下：

3、

4、眼科滴眼液中常用的抑菌剂根据化学结构可分为季铵盐类、有机汞类、氯丁醇、edta等。其作用机制包括：使病原微生物蛋白质变性、沉淀和凝固；与病原微生物的酶系统结合并干扰其代谢过程；降低表面张力，增加菌体胞浆膜的通透性，导致菌体成分外溢等。

5、目前，季铵盐类的苯扎氯铵(bak)使用最为普遍，对于防腐剂造成的眼表损害，也正是从bak的相关研究中得到证实。动物模型中发现低浓度的bak可造成结膜中杯状细胞的密度降低，抑制对于泪膜稳定有重要作用的黏蛋白的分泌，不仅如此bak还可损伤角膜上皮细胞的微绒毛，引起细胞的脱失，伴随而来的是眼表炎症相关因子的表达上调，结膜下树突状细胞数量增加，hla-dr表达增加，整个眼表泪液微环境遭到严重破坏。

6、目前盐酸毛果芸香碱滴眼液原研公司公布的处方组成为：盐酸毛果芸香碱、硼酸、苯扎氯铵、柠檬酸钠、氯化钠，原研专利(us10,610,518b2)公布的处方用量分别为：1.25％、1.0％、0.0075％、0.015％、0.08％。其处方中明确说明使用了抑菌剂-苯扎氯铵，虽然浓度低，且符合fda公布的每日最大非活性成分摄取用量，但由于其本身特殊的性质，其处方仍然存在一定的隐患。

7、另外从原料药稳定性数据中发现，其有关物质-毛果芸香酸(后续简称：杂质b)易受到各种条件的影响而出现上升趋势。

技术实现思路

1、本发明的目的是为了解决抑菌剂-苯扎氯铵对于眼表造成损害的问题，在现有技术的基础上，通过使用合理的工艺制备参数，提供一种稳定的含盐酸毛果芸香碱滴眼水性药物组合物及其制备方法。本药物组合物可提高盐酸毛果芸香碱在水溶液中的稳定性，减缓有关物质的形成，以达到安全、有效治疗近视力模糊的目的，并且工艺经验证能轻易地实现配制出含量高、杂质少、药液稳定且均匀、质量标准高的盐酸毛果芸香碱滴眼液。

2、本发明的目的可以通过以下措施达到：

3、一种含有盐酸毛果芸香碱滴眼水性药物组合物，该组合物包括缓冲剂、ph调节剂、盐酸毛果芸香碱和渗透压调节剂，组合物成分中不含抑菌剂；所述组合物的配液过程中使用惰性气体进行保护。

4、在一种优选方案中，本发明的缓冲剂为柠檬酸钠(枸橼酸钠)。

5、在一种优选方案中，本发明的渗透压调节剂为氯化钠。

6、在一种优选方案中，组合物的配液过程中，在加入盐酸毛果芸香碱的前后使用惰性气体进行保护；所述惰性保护气体为氮气、氩气、二氧化碳其中一种或多种组合，优选为氮气。

7、在一种优选方案中，在组合物的配液过程中，通入惰性气体对药液进行鼓泡而改善顶空残氧量或药液残氧量。鼓泡的时间取决于多种因素，主要包括制剂的量和惰性气体的流速，鼓包的流速为0.1～4m/s，鼓包的时间为0.5h～6h。

8、在一种优选方案中，组合物的配液过程中，通过控制鼓泡的流速、时间，流速为0.1～4m/s、时间为0.5h～6h，优选为鼓泡的流速为1.0～2m/s、鼓泡的时间为1h～3h。

9、在一种优选方案中，组合物的配液过程中，控制顶空残氧量或药液残氧量小于3％，优选小于1％。

10、在一种优选方案中，在组合物的配液过程中，先将缓冲剂、ph调节剂和渗透压调节剂加入注射用水中溶解，然后使用惰性气体对药液进行鼓泡保护，待药液残氧量小于3％后加入盐酸毛果芸香碱进行溶解，随后继续使用惰性气体进行保护并控制顶空残氧量小于3％，特别是小于1％；本发明的组合物在灌装过程中也使用惰性气体进行保护。

11、本发明的组合物在配液过程中，需要控制配液温度≤40℃。

12、本发明的组合物在灌装过程中，也需使用惰性气体进行保护。

13、本发明中的滴眼水性药物组合物可制成多种液体制剂，一种优选的制剂方案为滴眼液。

14、在一种优选方案中，本技术提出了一种含有盐酸毛果芸香碱滴眼水性药物组合物的制备方法，包括以下步骤：

15、(1)向配液容器中加入注射用水，控温搅拌，并开始向配液灌中加入渗透压调节剂、ph调节剂和缓冲剂，搅拌溶解；

16、(2)向上述配液容器中注入惰性气体，通过控制鼓包的流速为0.1～4m/s、鼓包的时间为0.5h～6h，使得顶空残氧量或药液残氧量小于3％后加入原料药盐酸毛果芸香碱，搅拌至原料药溶解并继续注入惰性气体；

17、在一种优选方案中，一种含有盐酸毛果芸香碱滴眼水性药物组合物的制备方法中，通入氮气的控制参数为鼓泡流速：1.0～2m/s，鼓泡时间：1h～3h。

18、(3)将上述步骤(2)中制得的溶液过滤，然后在惰性气体保护下进行灌装，完成生产。

19、在一种优选方案中，控温搅拌过程中，保证水温≤40℃。

20、优选地，原辅料的加入顺序为：依次加入氯化钠、硼酸、柠檬酸钠(枸橼酸钠)、原料药。

21、进一步优选地，如上所述的盐酸毛果芸香碱滴眼液制备，在加入适量的注射用水后，先加入辅料氯化钠、硼酸、柠檬酸钠(枸橼酸钠)。

22、监测配液灌注射用水的残氧量在小于5％后，快速向配液罐中加入盐酸毛果芸香碱。

23、优选地，如上所述的盐酸毛果芸香碱滴眼液制备，在监测配液灌注射用水的残氧量在连续的半小时内均小于3％后，快速向配液罐中加入原料药。

24、原辅料添加结束后，补加剩余的注射用水定容至全量。并继续向配液灌中注入惰性气体n2，监测配液灌药液的残氧量在连续的半小时内均小于3％，配液灌药液的顶空残氧量在连续的半小时内均小于1％后，送检中间体，待中间体检测合格后开启过滤灌装。

25、在一种优选方案中，在步骤3中，所述过滤过程中，药液过滤的滤芯的材质为pes、pvdf、ptfe其中一种，优选为pes。

26、优选地，如上所述的盐酸毛果芸香碱滴眼液制备，药液过滤的滤芯面积为500cm2～2900cm2。

27、进一步优选地，如上所述的盐酸毛果芸香碱滴眼剂制备，药液过滤的滤芯面积为1000cm2～1500cm2。

28、在一种优选方案中，灌装装量控制在0.2～0.5ml，并且灌装过程中需要开启充惰性气体n2操作。

29、优选地，如上所述的盐酸毛果芸香碱滴眼液制备，灌装装量控制在0.2±0.05ml，并且灌装过程中充充惰性气体n2时间为2～3s。

30、本发明针对现有盐酸毛果芸香碱滴眼液中存在的问题，研究开发了一种不含抑菌剂成分的盐酸毛果芸香碱滴眼液，并且通过工艺参数控制，使得成品的产品质量属性符合相关标准要求。另外工艺验证的稳定性检测数据表明，按照本发明开发的配方、工艺制备的样品，杂质b上升的趋势明显慢于原研制剂(参比制剂)。

31、本发明有益效果：

32、1、本发明在现有技术的基础上提供了一种含有盐酸毛果芸香碱滴眼水性药物及其制备方法，该方法在制备过程中不使用任何以苯扎氯铵为代表的抑菌剂或防腐剂，极大程度上避免了该类抑菌剂对眼表黏膜的损害。

33、2、本发明通过使用合理的工艺制备参数，使得所制备的含有盐酸毛果芸香碱滴眼水性药物组合物，在没有抑菌剂的情况下，依然能提高盐酸毛果芸香碱在水溶液中的稳定性，减缓有关物质的形成，特别是能有效减缓并降低生产和存贮过程中杂质b的形成，更有益于产品质量和疗效的提高；依照本发明的方法可以配制出含量高、杂质少、药液稳定且均匀、质量标准高的盐酸毛果芸香碱滴眼液。

34、3、本发明滴眼液的包装采取单剂量包装，如0.2ml/支，每支用完即弃。与现有技术相比，本发明涉及的盐酸毛果芸香碱滴眼液，其制备工艺合理，易于操作，所开发的工艺参数能使其产生的杂质明显降低，稳定性增加，不仅有益于提高产品质量，而且还能提高疗效。