他克莫司固体分散体及其制备方法和应用与流程

本发明涉及医药制剂领域，具体涉及一种他克莫司固体分散体及其制备方法和应用。

背景技术：

1、他克莫司(tacrolimus，fk506)是一种从链霉菌属发酵产物中分离出来的大环内酯类抗生素，其中文化学名为：(-)-(3s-[3r*[e(1s*,3s*,4s*)],4s*,5r*,8s*,9e,12r*,14r*,15s*,16r*,18s*,19s*,26ar*]]-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26a-六-癸氢-5,19-二羟基-3-[2-(4-羟-3-甲氧环己基)-1-甲基乙烯基]-14,16-二甲氧-4,10,12,18-四甲基-8-(2-丙烯基)-15,19-环氧-3h-吡啶并[2,1-c][1,4]氧杂氮杂环二十三碳烯-1,7,20,21(4h,23h)-四酮一水合物，cas著录号为109581-93-3。他克莫司的分子式为c44h69no12·h2o，分子量为822.03，其化学结构式为：

2、

3、他克莫司是一种白色晶体或结晶性粉末，易溶于乙醇，极易溶于甲醇和氯仿，几乎不溶于水。是日本藤泽公司(fujisawa)于1984年从tsukubaensis链霉菌(一种类似真菌的细菌，由tsukuba在土壤样本中发现)的发酵培养基中分离而得的一种大环内酯类强效免疫抑制剂。他克莫司的免疫抑制作用比环孢素a(csa)强10～100倍，因而大大降低了临床使用剂量，同时不良反应也明显降低。他克莫司是一种强效免疫抑制剂，主要用于预防和治疗患者器官移植后的排斥反应，具有与环孢霉素a相似而更加广泛的免疫抑制作用，但其效力比环孢霉素a高而毒副作用却更低。其作用机制可能与其抑制t淋巴细胞激活有关：他克莫司与t细胞质的fk-506结合蛋白fkbp-12、钙离子、钙调蛋白、钙调神经磷酸酶形成复合物，从而抑制钙调神经磷酸酶的活性。这一过程通过抑制t细胞核因子的去磷酸和核转位而抑制细胞因子如白介素-1和γ-干扰素等的基因转录，最终抑制细胞因子的产生和t淋巴细胞活化，形成免疫抑制。

4、他克莫司可用于各种剂型，包括胶囊、注射剂和软膏剂，可用于肝脏、肾脏或心中移植的患者预防器官排斥。他克莫司的药代动力学特征在个体中变化很大，他克莫司是细胞色素p450(cyp3a)的底物，导致个体代谢差异较大，肝脏首过效应明显，其生物利用度差，并且其生物利用度是个体可变的。这种变化性连同它的治疗指数窄，监测他克莫司的血药浓度对达到最佳疗效同时使毒性的风险最少化是有必要的。他克莫司胶囊最早于1993年在日本上市，商品名为prograf，是一种需要每天服用两次的速释型胶囊；2007年，2011年和2013年他克莫司缓释型胶囊分别在欧洲、中国和美国上市，该剂型每天只需服用一次，使患者用药更加方便，改善患者的药物依从性。

5、中国专利cn112351773a公开了一种他克莫司的缓释剂，上述缓释剂的制备方法包括：在有机溶剂中添加羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、乳糖及交联羧甲基纤维素钠来制备固体分散体，以及将制备的固体分散体、乳糖及硬脂酸镁进行混合。

6、中国专利cn101103981a公开了一种含他克莫司的药物组合物，其含有他克莫司以及可药用的固体基质，可药用的固体基质选自聚乙二醇、泊洛沙姆或其混合物。该发明采用固体熔融法将他克莫司制成固体分散体，然后加入适当的赋形剂，可制成供口服的固体制剂，如片剂、胶囊、颗粒剂等。

7、中国专利cncn107595784b公开了一种他克莫司的缓释药物组合物。其中制备方法为：(1)将他克莫司、乙基纤维素、亲水性高分子材料、硅酸钙、枸橼酸和一部分的水溶性稀释剂用乙醇制备成具有缓释性能的固体分散体，(2)使步骤(1)所得固体分散体与余量的水溶性稀释剂以及润滑剂混合均匀，(3)使步骤(2)所得混合物料制成药物制剂形式。

8、虽然上述技术能提高他克莫司的释放速率，但其固体分散体颗粒或粉末与其他辅料混合时，因固体分散体颗粒或粉末与其他辅料之间的粒径分布有一定的差异，存在混合过程中含量均一性难以保证的风险。

技术实现思路

1、本发明要解决的技术问题：提供一种他克莫司固体分散体的制备方法，提高他克莫司含量的均一性，减小体外释放和体内吸收的变异性。

2、针对现有技术存在的不足，本发明的目的之一是提供一种他克莫司固体分散体制备方法，本发明的目的之二是提供一种含有上述他克莫司固体分散体的缓释药物组合物，该缓释药物组合物具有与原研药剂相似的溶出行为、体内吸收速度和程度，具有更优的均匀度和更低的体内变异性。

3、本发明的技术方案：

4、本发明提供一种他克莫司固体分散体的制备方法，包括如下步骤：

5、(1)将他克莫司、水不溶性高分子材料溶于有机溶剂得到溶液；

6、(2)向步骤(1)溶液中加入亲水性高分子材料至溶胀，然后加入水溶性稀释剂制成混悬液；

7、(3)在氮气保护下，将步骤(2)混悬液采用喷雾干燥制得固体分散体，所述喷雾干燥时喷雾压力为0.1-0.5mpa；

8、其中，按重量份计，所述他克莫司为1-10份，所述水不溶性高分子材料为1-5份，所述亲水性高分子材料为1-5份，所述有机溶剂为15-100份和所述水溶性稀释剂为10-50份。

9、在本发明的一个实施方式中，在上述制备方法中，所述他克莫司为3-10份，所述水不溶性高分子材料为2.5-10份，所述亲水性高分子材料为2.5-10份，所述有机溶剂为50-150份和所述水溶性稀释剂为20-40份；优选地，所述他克莫司为5-10份，所述水不溶性高分子材料为2.5-5份，所述亲水性高分子材料为2.5-5份，所述有机溶剂为50-100份和所述水溶性稀释剂为20-30份。

10、在本发明的一个实施方式中，在上述制备方法中，所述喷雾干燥时喷雾压力为0.1-0.3mpa。

11、在本发明的一个实施方式中，在上述制备方法中，所述他克莫司是以无水物或者一水合物的形式添加。

12、在本发明的一个实施方式中，在上述制备方法中，所述水不溶性高分子材料包括乙基纤维素、羟乙基纤维素、醋酸纤维素、聚苯乙烯磺酸钠、丙烯酸树脂、硬脂酸、鲸蜡醇和卡波姆中的一种或两种以上，优选为乙基纤维素、醋酸纤维素或硬脂酸中的一种或两种以上，更优选为乙基纤维素。

13、在本发明的一个实施方式中，在上述制备方法中，所述亲水性高分子材料包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、共聚维酮、聚乙二醇和聚乙烯醇中的一种或两种以上，优选为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或聚乙烯醇中的一种或两种以上，更优选为羟丙基甲基纤维素。

14、在本发明的一个实施方式中，在上述制备方法中，所述水溶性稀释剂包括一水乳糖、无水乳糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖、赤鲜醇和木糖醇中的一种或两种以上，优选为一水乳糖。

15、在本发明的一个实施方式中，在上述制备方法中，所述有机溶剂包括乙醇、异丙醇和二氯甲烷中的一种或两种以上，优选为乙醇。

16、本发明还提供一种他克莫司缓释药物组合物，其含有上述制备方法制得的他克莫司固体分散体。

17、在本发明的一个实施方式中，在上述他克莫司缓释药物组合物中，所述固体分散体的粒径d90为90-355μm，优选为250-355μm；优选地，粒径在250-355μm之间的颗粒占颗粒总量3-12％，粒径在180-250μm之间的颗粒占颗粒总量13-26％，粒径在150-180μm之间的颗粒占颗粒总量14-55％，粒径在125-150μm之间的颗粒占颗粒总量6-61％，粒径在75-120μm之间的颗粒占颗粒总量5-12％。

18、在本发明的一个实施方式中，在上述他克莫司缓释药物组合物中，所述他克莫司缓释药物组合物还包括润滑剂和填充剂；所述固体分散体、润滑剂和填充剂的重量比为10-100:1-10:100-700，优选为20-80:3-8:200-600，更优选为30-75:3-6:250-550；

19、优选地，所述润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸富马酸钠、聚乙二醇、滑石粉和二氧化硅中的一种或两种以上，优选为硬脂酸镁；

20、进一步优选地，所述填充剂包括一水乳糖、无水乳糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖、赤鲜醇和木糖醇中的一种或两种以上，优选为一水乳糖。

21、本发明还提供一种他克莫司缓释药剂，其含有空心胶囊以及填充于该空心胶囊中的上述他克莫司缓释药物组合物；

22、优选地，所述空心胶囊为明胶空心胶囊和/或羟丙基甲基纤维素空心胶囊，优选为明胶空心胶囊。

23、在本发明的一个实施方式中，在上述他克莫司缓释药剂中，所述每个空心胶囊填充有含他克莫司0.5～5mg的所述他克莫司缓释药物组合物。

24、本发明还提供一种上述他克莫司缓释药剂的制备方法，包括如下步骤：

25、(1)将他克莫司、水不溶性高分子材料溶于有机溶剂得到溶液；

26、(2)向上述溶液中加入亲水性高分子材料至溶胀，然后加入水溶性稀释剂制成混悬液；

27、(3)将上述混悬液采用喷雾干燥制得固体分散体，进一步可选择性添加润滑剂和/或填充剂一起作为填充空心胶囊用的所述他莫斯缓释药物组合物；

28、(4)将步骤(3)制得他莫斯缓释药物组合物灌装至空心胶囊中制得胶囊。

29、本发明的有益效果：

30、采用本发明方法制得的他克莫司缓释药物组合物，具有与现有市售他克莫司缓释胶囊相似的溶出行为、体内吸收速度和程度；此外，采用氮气保护下喷雾干燥工艺，制得固体分散体粒径均一，提高了他克莫司在组合物中的含量均匀度，表现出更好的释放均一性和更小的体内变异性。