乳液及其制造方法与流程

本发明涉及乳液及其制造方法。更具体而言，本发明涉及包含含有尼莫地平的脂质纳米颗粒的乳液及其制造方法。

背景技术：

1、尼莫地平作为钙通道阻滞剂为人所知。另外，已知尼莫地平还容易渗透到血脑屏障，改善脑血供给。因此，尼莫地平在临床上被广泛用于改善急性脑血管损伤、蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛、由此引起的缺血性神经损伤、高血压、偏头痛等恢复期的血液循环。

2、作为市售的尼莫地平制剂，例如已知尼莫同(拜耳公司)。另外，作为尼莫地平的乳化组合物，例如在专利文献1中公开了一种尼莫地平注射用组合物，其特征在于，包含尼莫地平0.02-0.23质量浓度％、注射用油2-30质量浓度％、乳化剂0.8-3质量浓度％、络合剂0-0.1质量浓度％、稳定剂0-0.3质量浓度％和渗透压调节剂1-3质量浓度％。另外，例如，在专利文献2中公开了一种含有氨基酸的尼莫地平亚微乳注射剂。

3、现有技术文献

4、专利文献

5、专利文献1：日本特表2021-535932号公报

6、专利文献2：中国专利申请公开第105796494号说明书

技术实现思路

1、发明要解决的问题

2、尼莫同除了为了溶解尼莫地平而使用25％的高浓度的乙醇以外，还使用了乙醇以外的有机溶剂(peg400)。另外，尼莫同在使用时需要与其他稀释液混合，但为了抑制尼莫地平的析出，在给药前与生理盐水等稀释液混合，为了使尼莫地平溶解而进行乙醇稀释时，尼莫地平晶体的析出缓慢开始，因此使用由三通旋塞和注射用泵构成的繁杂的点滴输液器，需要使点滴速度非常缓慢，对医疗现场的负担很大。而且，患者在给药尼莫地平注射剂期间(一般为5小时以上)，必须忍受尼莫地平注射剂中使用的乙醇所引起的血管痛，痛苦加重。

3、作为尼莫地平的药物载体，若采用胶束或乳液，则有望能够大幅改善尼莫地平的稳定性以及给药中的患者的依从性。尼莫地平的乳化组合物例如如专利文献1和2中公开的那样已知若干种，但不能说已提供了充分的选项。

4、因此，本发明的目的在于提供含有尼莫地平的新乳液。另外，本发明的目的在于提供该乳液的制造方法。

5、用于解决问题的方案

6、本发明例如涉及以下的各方案。

7、[1]

8、一种乳液，其包含尼莫地平、磷脂、中性脂、下述通式(1)所示的透明质酸衍生物、缓冲剂、生育酚和水。

9、

10、[通式(1)中，r1、r2、r3、r4和r5各自独立地表示羟基或-o-ch2-ch(oh)-ch2-or6所示的基团。r6表示直链状或支链状的烷基或烯基。n表示1以上2500以下的整数。其中，r1、r2、r3、r4和r5全部为羟基的情况除外。]

11、[2]

12、根据[1]所述的乳液，其中，上述磷脂为选自由磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇和鞘磷脂组成的组中的至少1种。

13、[3]

14、根据[1]或[2]所述的乳液，其中，上述中性脂为选自由大豆油、芝麻油、橄榄油、菜籽油、玉米油和中链脂肪酸甘油三酯组成的组中的至少1种。

15、[4]

16、根据[1]～[3]中任一项所述的乳液，其中，上述r6为碳原子数8以上18以下的直链状的烷基。

17、[5]

18、根据[1]～[4]中任一项所述的乳液，其中，上述缓冲剂为选自由柠檬酸及其盐、磷酸及其盐、以及三羟甲基氨基甲烷及其盐组成的组中的至少1种。

19、[6]

20、根据[1]～[5]中任一项所述的乳液，其中，上述缓冲剂的酸解离常数pka在7以上9以下的范围内。

21、[7]

22、根据[1]～[6]中任一项所述的乳液，其ph为5以上9以下。

23、[8]

24、根据[1]～[7]中任一项所述的乳液，其中，上述尼莫地平的含量以乳液总量为基准为0.02质量％以上0.2质量％以下，

25、上述磷脂的含量以乳液总量为基准为1质量％以上3质量％以下，

26、上述中性脂的含量以乳液总量为基准为2质量％以上10质量％以下，

27、上述透明质酸衍生物的含量以乳液总量为基准为0.1质量％以上1质量％以下，

28、上述缓冲剂的含量以乳液总量为基准以无水物换算为0.01质量％以上0.2质量％以下，

29、上述生育酚的含量以乳液总量为基准为0.01质量％以上0.2质量％以下。

30、[9]

31、根据[1]～[8]中任一项所述的乳液，其为注射剂。

32、[10]

33、根据[1]～[9]中任一项所述的乳液，其按照在不稀释的情况下给药的方式使用。

34、[11]

35、一种乳液的制造方法，其包括：

36、a)将尼莫地平在有机溶剂中加热溶解的步骤；

37、b)将磷脂、中性脂、下述通式(1)所示的透明质酸衍生物、缓冲剂和生育酚添加到水系溶剂中，接着进行粗乳化的步骤；以及

38、c)向步骤b)中得到的粗乳化物中滴加步骤a)中得到的溶液并进行分散，将分散了的液体进一步进行高压乳化处理的步骤。

39、

40、[通式(1)中，r1、r2、r3、r4和r5各自独立地表示羟基或-o-ch2-ch(oh)-ch2-or6所示的基团。r6表示直链状或支链状的烷基或烯基。n表示1以上2500以下的整数。其中，r1、r2、r3、r4和r5全部为羟基的情况除外。]

41、[12]

42、一种乳液的制造方法，其包括：

43、a)将尼莫地平在有机溶剂中加热溶解的步骤；

44、b)将磷脂、缓冲剂和通式(1)所示的透明质酸衍生物添加到水系溶剂中进行分散的步骤；

45、c)将步骤a)中得到的溶液与中性脂和生育酚混合的步骤；以及

46、d)向步骤b)中得到的分散液中滴加步骤c)中得到的溶液并进行粗乳化，将粗乳化了的液体进一步进行高压乳化处理的步骤。

47、

48、[通式(1)中，r1、r2、r3、r4和r5各自独立地表示羟基或-o-ch2-ch(oh)-ch2-or6所示的基团。r6表示直链状或支链状的烷基或烯基。n表示1以上2500以下的整数。其中，r1、r2、r3、r4和r5全部为羟基的情况除外。]

49、发明的效果

50、根据本发明，可以提供含有尼莫地平的新乳液。根据本发明，还可以提供该乳液的制造方法。

技术特征：

1.一种乳液，其包含尼莫地平、磷脂、中性脂、下述通式(1)所示的透明质酸衍生物、缓冲剂、生育酚和水，

2.根据权利要求1所述的乳液，其中，所述磷脂为选自由磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇和鞘磷脂组成的组中的至少1种。

3.根据权利要求1所述的乳液，其中，所述中性脂为选自由大豆油、芝麻油、橄榄油、菜籽油、玉米油和中链脂肪酸甘油三酯组成的组中的至少1种。

4.根据权利要求1所述的乳液，其中，所述r6为碳原子数8以上18以下的直链状的烷基。

5.根据权利要求1所述的乳液，其中，所述缓冲剂为选自由柠檬酸及其盐、磷酸及其盐、以及三羟甲基氨基甲烷及其盐组成的组中的至少1种。

6.根据权利要求1所述的乳液，其中，所述缓冲剂的酸解离常数pka在7以上9以下的范围内。

7.根据权利要求1所述的乳液，其ph为5以上9以下。

8.根据权利要求1所述的乳液，其中，所述尼莫地平的含量以乳液总量为基准为0.02质量％以上0.2质量％以下，

9.根据权利要求1所述的乳液，其为注射剂。

10.根据权利要求1所述的乳液，其按照在不稀释的情况下给药的方式使用。

11.一种乳液的制造方法，其包括：

12.一种乳液的制造方法，其包括：

技术总结
本发明涉及乳液及其制造方法。[课题]提供一种含有尼莫地平的新乳液。[解决手段]一种乳液，其包含尼莫地平、磷脂、中性脂、下述通式(1)所示的透明质酸衍生物、缓冲剂、生育酚和水。[通式(1)中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地表示羟基或‑O‑CH2‑CH(OH)‑CH2‑OR6所示的基团。R6表示直链状或支链状的烷基或烯基。n表示1以上2500以下的整数。其中，R1、R2、R3、R4和R5全部为羟基的情况除外。]

技术研发人员：天野阳平
受保护的技术使用者：丘比株式会社
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15