丹参酮IIA在制备用于治疗收缩功能不全性心力衰竭药物中的应用

本发明涉及丹参酮iia在制备用于治疗收缩功能不全性心力衰竭药物中的应用，属于医药。

背景技术：

1、心力衰竭是指由于心脏的收缩功能和(或)舒张功能发生障碍，不能将静脉回心血量充分排出心脏，导致静脉系统血液淤积，动脉系统血液灌注不足，从而引起心脏循环障碍症候群，此种障碍症候群集中表现为肺淤血、腔静脉淤血。心力衰竭并不是一个独立的疾病，而是心脏疾病发展的终末阶段。其中绝大多数的心力衰竭都是以左心衰竭开始的，即首先表现为肺循环淤血。心力衰竭死亡率和再住院率居高不下。一项对国内10714例心力衰竭患者住院期间调查显示，心力衰竭的主要死亡原因为左心收缩功能不全性心力衰竭。几乎所有的心血管疾病最终都会导致心力衰竭的发生，心肌梗死、心肌病、血流动力学负荷过重、炎症等任何原因引起的心肌损伤，均可造成心肌结构和功能的变化，最后导致心室泵血和(或)充盈功能低下。

2、收缩性心力衰竭是因心脏收缩功能障碍致收缩期排空能力减弱而引起的心力衰竭。临床特点为心室腔扩大心室收缩末容积增大、左室射血分数(lvef)降低。改善心力衰竭的治疗手段有三种方式：(1)药物直接刺激心肌收缩而增加lvef。这种方法例如应用正性肌力药多巴酚丁胺和米力农，虽在短期内可产生即刻的血液动力学效益，但长期治疗可增加患病率和死亡率。(2)通过降低左室射血阻抗而增加lvef，即血管扩张剂的应用。虽然可在短期内缓解症状但长期治疗不一定有益。(3)通过影响心脏重塑而增加lvef，即神经内分泌拮抗剂的应用。例如ace抑制剂、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂虽然不一定有即刻的效益，但长期治疗可降低死亡率和心血管事件的危险性。比较上述三种方式可以明确：最有效的心力衰竭治疗方法应是针对其发生发展的机制，而不是仅仅刺激心肌收缩力。因此目前收缩性心力衰竭的治疗在传统的三联疗法(ace抑制剂、利尿剂和地高辛)基础上已将β-阻滞剂列入心力衰竭的标准治疗。

3、心室重构是导致心衰不断进展的病理生理基础，临床上表现为心室腔扩大、室壁肥厚和心室腔几何形状的改变。心室重构的结构基础则是心肌细胞和细胞外基质的变化，反映了心肌大小和功能的生物学好转以及心室结构和组织的修复，伴随左心室舒张末期压力与容积的关系向正常化方向转变，部分心室细胞形态得到改善。这一发现迅速成为心力衰竭研究领域新的焦点。但心室重塑是一个非常复杂的过程，其确切的机制还不甚明了，有多种因素参与作用，包括神经内分泌的激活、细胞因子的活化、细胞内信息传导通路的改变、基因表达的异常和多种基因之间的相互作用等等。其中研究较多的是血管紧张素ⅱ-血管紧张素转换酶系统(aⅱ-ace系统)，特别是心脏组织肾素血管紧张素系统的自分泌、旁分泌作用以及aⅱ-醛固酮系统。同时，心室重塑现有的研究和认识之间也存在一些争议之处。

4、丹参味苦，性微寒，归心、肝经，具有活血祛瘀、通经止痛、清心除烦、凉血消痈的功效。丹参酮iia(tanshinoneⅱa,tsa)是中药丹参中主要的脂溶性成分，现代药理学研究表明，丹参酮iia具有抗炎、抗氧化应激、促进血管新生等作用，以其为主要成分的药物在心血管疾病的临床防治中得到广泛地运用，这些均表明了丹参酮iia具有较好的心血管治疗活性。但目前没有发现关于丹参酮iia在治疗或预防收缩功能不全性心力衰竭方面的报道。

技术实现思路

1、本发明的发明目的是针对现有技术在收缩功能不全性心力衰竭治疗或预防方面存在的问题，提供一种丹参酮iia制备用于治疗或预防收缩功能不全性心力衰竭的lncrna-mirt2激动剂中的应用。

2、rna为核糖核酸的缩写(ribonucleic acid)，存在于生物细胞以及部分病毒、类病毒中的遗传信息载体；lncrna(long noncoding rna)是一类长度大于200nt的长链非编码rna，是非编码基因组的重要组成部分。本发明中lncrna-mirt2的基因号为nr-045747.1。激动剂通过与细胞上的受体结合而产生某些反应，激动剂含有与细胞上特定受体结合并使它们变得活跃的分子，本发明中lncrna-mirt2激动剂可以显著上调炎症等特定条件下lncrna-mirt2的表达。

3、本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

4、第一方面，本发明提供丹参酮iia在制备用于治疗或预防收缩功能不全性心力衰竭的lncrna-mirt2激动剂中的应用。

5、进一步的，所述的收缩功能不全性心力衰竭为左心收缩功能不全性心力衰竭。

6、进一步的，所述的收缩功能不全性心力衰竭为心力缺血引发的收缩功能不全性心力衰竭。

7、进一步的，所述lncrna-mirt2激动剂在制备用于治疗或预防心室重构的药物中的应用。

8、进一步的，所述丹参酮iia的用量为治疗有效量。

9、更进一步的，所述丹参酮iia的治疗有效量为60-150mg。优选的，治疗有效量为100-130mg。

10、第二方面，本发明提供一种药物组合物在制备用于治疗或预防收缩功能不全性心力衰竭的lncrna-mirt2激动剂中的应用，所述药物组合物包含丹参酮iia和药学上可接受的辅料。

11、进一步，所述的药物组合物为口服制剂或注射制剂；所述口服制剂选自片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂或丸剂中的一种；所述注射制剂选自注射液或冻干粉针。

12、进一步的，所述的收缩功能不全性心力衰竭为左心收缩功能不全性心力衰竭或心力缺血引发的收缩功能不全性心力衰竭。

13、进一步的，所述的药物组合物在制备用于治疗或预防心室重构的药物中的应用。

14、进一步的，所述的丹参酮iia在组合物中的的用量为治疗有效量。药物组合物中丹参酮iia的治疗有效量可以是药物的规格或多个单位制剂，实际应用时根据治疗有效量给予多个单位制剂。

15、更进一步的，药物组合物中丹参酮iia的治疗有效量为60-150mg。优选的，治疗有效量为100-130mg。

16、方便的药用形式可以是适于体内施用的剂型，如片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、丸剂或注射剂。本领域技术人员可以根据实际需要按照常规方法将有效量的丹参酮iia与药学上可接受的载体或辅料组合制成上述剂型。上述的药学可接受的载体或辅料包括：填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、缓控释辅料、矫味剂、防腐剂、基质等。“辅料”是指可药用惰性成分，分为稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、造粒剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、助悬剂、乳化剂、甜味剂、矫味剂、掩味剂、着色剂、抗粘剂、保湿剂、螯合剂、塑化剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂等。例如稀释剂可选淀粉、可压性淀粉、糊精、微晶纤维素、乳糖中的一种或几种的组合。技术人员可认识到，某些药学上可接受的赋形剂可提供不止一种功能，并提供可供选择的功能，这取决于制剂中存在多少该赋形剂和制剂中存在哪些其他赋形剂。

17、技术人员掌握本领域的知识和技能，以使他们能选择用于本发明的适当量的合适的药学上可接受的药用辅料。此外，存在大量技术人员可获得的资源，他们描述药学上可接受的赋形剂，并用于选择合适的药学上可接受的药用辅料(即赋形剂)。实例包括remington's pharmaceutical sciences(mack publishing company),the hand book ofpharmaceutical additives(gower publishing limited),and the hand book ofpharmaceutical excipients(the american pharmaceutical association and thepharmaceutical press)。

18、术语定义和说明

19、术语“有效量”或者“治疗有效量”是指足以实现预期应用(包括但不限于如下定义的疾病治疗)的本发明所述化合物的量。治疗有效量可以取决于以下因素而改变：预期应用(体外或者体内)，或者所治疗的受试者和疾病病症如受试者的体重和年龄、疾病病症的严重性和给药方式等，其可以由本领域普通技术人员容易地确定。具体剂量将取决于以下因素而改变：所选择的特定化合物、所依据的给药方案、是否与其它化合物组合给药、给药的时间安排、所给药的组织和所承载的物理递送系统。

20、术语“规格”系指每一支、片或其他每一个单位制剂中含有主药的重量(或效价)或含量(％)或装量。

21、除非另有说明，本文使用的所有技术术语和科学术语具有要求保护主题所属领域的标准含义。倘若对于某术语存在多个定义，则以本文定义为准。

22、除非另有说明，本发明采用分子药理学、生物化学或药理检测的传统方法，各步骤和条件可参照本领域常规的操作步骤和条件。

23、本发明的有益效果在于：

24、(1)丹参酮iia通过上调lncrna-mirt2的表达，促进m1型巨噬细胞向m2型巨噬细胞极化，进而可减缓心肌缺血导致的ef值、fs值的降低，维持心肌收缩力，保证心脏供血；

25、(2)丹参酮iia还可以抑制心肌细胞坏死、减少胶原沉积、减轻心肌纤维化，改善心功能及心室重构现象。

26、(3)丹参酮iia治疗或预防收缩功能不全性心力衰竭作用机制新颖，为治疗或预防收缩功能不全性心力衰竭提供了新方案。