安宫牛黄丸改善缺血性脑卒中损伤的等效成分群及其用途

本发明属于医药领域，涉及中药经典名方中等效成分群的发现和应用，具体涉及安宫牛黄丸改善缺血性脑卒中损伤的等效成分群及其用途。

背景技术：

1、脑卒中分为缺血性脑卒中和出血性脑卒中，临床上最常见的类型为由于脑动脉闭塞或梗死导致的缺血性脑卒中。缺血性脑卒中的发病机制极为复杂，与兴奋性氨基酸毒性作用、钙超载、活性氧损伤、能量代谢障碍、神经炎症、细胞凋亡等多种内外因素相关，各种因素互为因果，共同导致疾病的发生。

2、安宫牛黄丸是由牛黄、水牛角浓缩粉、麝香或人工麝香、珍珠、朱砂、雄黄、黄连、黄芩、栀子、郁金和冰片十一味中药组成的复方制剂，具有清热解毒，镇惊开窍的功效，在临床中多用于治疗各种脑部疾病、高热、炎症等，在治疗颅脑损伤、脑梗死、脑出血、小儿发热、癌性发热、病毒性脑炎、肺炎等具有很好的临床应用价值。尽管安宫牛黄丸具有明确的疗效，但由于其组方的复杂性与多样性，其“药效成分群”即共同发挥药效的是哪些成分，这一关键科学问题一直难以说清楚。

3、“等效成分群”是针对中药有效成分群的研究假说，即中药中虽然含有众多成分，但是针对特定的病证/药效而言，并不是所有成分都起药效，其中天然存在着一组成分组成清楚、含量比例明确、且能与原中药发挥等同药效的化学成分群，它们交互作用于机体的关键节点/靶标/通路，整体协调发挥药效。针对像安宫牛黄丸这类复杂的中药复方制剂，建立以病证选药效，以药效定成分(群)，使“成分-药效-病证”有机串联的思维模式，为建立量效关联的中药质量控制模式提供依据。同时，基于等效替代，可以使用成分明确、质量易控的组合物成分群对中药临床治疗用途进行等效替代。这对于中药现代化和国际化具有重要意义。

4、目前，安宫牛黄丸所含有的成百上千种化学成分中，是否存在一定成分的组合以及哪些成分的组合可以等效替代安宫牛黄丸的改善缺血性脑卒中损伤的作用尚不明确。基于此项研究和发现，特提出本发明创造。

技术实现思路

1、本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供安宫牛黄丸改善缺血性脑卒中损伤的等效成分群及其用途。

2、本发明上述目的通过如下技术方案实现：

3、一种组合物，由如下28种化合物组成：

4、(+)-龙脑、黄芩苷、异龙脑、胆酸、小檗碱、牛磺胆酸、京尼平苷、甘氨胆酸、去氧胆酸、汉黄芩苷、黄连碱、巴马汀、麝香酮、黄芩素、芳姜黄酮、β-石竹烯、汉黄芩素、鹅去氧胆酸、千层纸素a、姜黄素、芦丁、熊果酸、熊去氧胆酸、异槲皮素、去甲氧基姜黄素、双去甲氧基姜黄素、桉叶油醇和牛磺熊去氧胆酸。

5、一种组合物，由如下39种化合物组成：

6、(+)-龙脑、黄芩苷、异龙脑、胆酸、小檗碱、牛磺胆酸、京尼平苷、甘氨胆酸、去氧胆酸、汉黄芩苷、黄连碱、巴马汀、牛磺去氧胆酸、千层纸苷、麝香酮、3-o-阿魏酰奎尼酸、表小檗碱、京尼平龙胆双糖苷、去甲汉黄芩苷、黄芩素、芳姜黄酮、药根碱、β-石竹烯、汉黄芩素、鹅去氧胆酸、千层纸素a、α-姜黄烯、姜黄素、芦丁、绿原酸、熊果酸、熊去氧胆酸、异槲皮素、新绿原酸、去甲氧基姜黄素、石胆酸、双去甲氧基姜黄素、桉叶油醇和牛磺熊去氧胆酸。

7、一种组合物，由如下64种化合物组成：

8、(+)-龙脑、黄芩苷、异龙脑、胆酸、小檗碱、牛磺胆酸、京尼平苷、甘氨胆酸、去氧胆酸、汉黄芩苷、黄连碱、巴马汀、牛磺去氧胆酸、千层纸苷、麝香酮、3-o-阿魏酰奎尼酸、表小檗碱、京尼平龙胆双糖苷、去甲汉黄芩苷、甘氨脱氧胆酸、西红花苷-i、木兰花碱、5-o-阿魏酰奎尼酸、非洲防己碱、黄芩素、7-酮基-3α,12α-二羟基胆烷酸、4-o-阿魏酰奎尼酸、芳姜黄酮、牛磺鹅去氧胆酸、药根碱、β-石竹烯、格兰地新、白杨素-7-o-β-葡糖苷酸、山栀子苷b、甘氨鹅去氧胆酸、汉黄芩素、鹅去氧胆酸、千层纸素a、黄芩黄酮ⅱ、α-姜黄烯、姜黄素、去亚甲基小檗碱、芦丁、绿原酸、合成樟脑、熊果酸、熊去氧胆酸、黄芩黄酮ⅰ、8-氧化小檗碱、异槲皮素、新绿原酸、野黄芩素、去甲氧基姜黄素、萜品油烯、京尼平苷酸、石胆酸、双去甲氧基姜黄素、莰烯、桉叶油醇、α-石竹烯、牛磺熊去氧胆酸、α-蒎烯、柠檬烯和松油烯。

9、上述组合物用作安宫牛黄丸改善缺血性脑卒中损伤的等效成分群的用途。

10、上述组合物用作制备等效替代安宫牛黄丸改善缺血性脑卒中损伤的药物的用途。

11、进一步地，所述药物以上述组合物为活性成分，经药学上可以接受的载体或辅料制成药学上可以接受的剂型。

12、更进一步地，所述载体或辅料为固体、液体或半固体。

13、更进一步地，所述剂型包括片剂、胶囊、丸剂、注射剂。

14、上述组合物用作制备控制安宫牛黄丸质量的组合物的用途，该组合物中含有所述组合物中各化合物的标准品。

15、进一步地，所述安宫牛黄丸质量为基于安宫牛黄丸改善缺血性脑卒中损伤的药效的质量。

16、有益效果：

17、本发明提供了安宫牛黄丸改善缺血性脑卒中损伤的等效成分群，由28种、39种或64种化学成分组成。斑马鱼脑缺血模型、小鼠mcao模型证明该等效成分群对缺血性脑卒中损伤具有明显的改善作用，改善效果与安宫牛黄丸原药相比无显著性差异，表现出优异的等效性。

18、本发明为阐明安宫牛黄丸药效的物质化学基础提供一定的借鉴，促进对安宫牛黄丸的药效物质基础和质量标准提升研究，具体地：(1)可以将这28种、39种或64种成分的组合物制备成等效替代安宫牛黄丸改善缺血性脑卒中损伤的药物组合物；(2)可以将这28种、39种或64种成分的组合物制备成控制安宫牛黄丸质量的标志物组合物，实现以化学成分的稳定性、重复性、可控性监控安宫牛黄丸抗缺血性脑卒活性的稳定性、重复性、可控性。

技术特征：

1.一种组合物，其特征在于，由如下28种化合物组成：

2.一种组合物，其特征在于，由如下39种化合物组成：

3.一种组合物，其特征在于，由如下64种化合物组成：

4.权利要求1、2或3所述的组合物用作安宫牛黄丸改善缺血性脑卒中损伤的等效成分群的用途。

5.权利要求1、2或3所述的组合物用于制备等效替代安宫牛黄丸改善缺血性脑卒中损伤的药物的用途。

6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：以所述组合物为活性成分，经药学上可以接受的载体或辅料制成药学上可以接受的剂型。

7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于：所述载体或辅料为固体、液体或半固体。

8.根据权利要求6所述的用途，其特征在于：所述剂型包括片剂、胶囊、丸剂、注射剂。

9.权利要求1、2或3所述的组合物用于制备控制安宫牛黄丸质量的组合物的用途，该组合物中含有所述组合物中各化合物的标准品。

10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于：所述安宫牛黄丸质量为基于安宫牛黄丸改善缺血性脑卒中损伤的药效的质量。

技术总结
本发明公开了安宫牛黄丸改善缺血性脑卒中损伤的等效成分群及其用途。本发明请求保护由28种、39种或64种化合物组成的组合物，以及该组合物用作安宫牛黄丸改善缺血性脑卒中损伤的等效成分群的用途。斑马鱼脑缺血模型、小鼠大脑中动脉栓塞(MCAO)模型证明该等效成分群对缺血性脑卒中损伤具有明显的改善作用，改善效果与安宫牛黄丸原药相比无显著性差异，表现出优异的等效性。因此，该组合物可以用作安宫牛黄丸改善缺血性脑卒中损伤的等效成分群，进而用于制备等效替代安宫牛黄丸改善缺血性脑卒中损伤的药物，或用于制备控制安宫牛黄丸质量的组合物。

技术研发人员：李萍,杨华,李艺,高雯,亓凤华,陈璐
受保护的技术使用者：中国药科大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/25